CC BY
168
УДК 66.099:667.6
ОСОБЕННОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПОЛИМЕРОВ EUDRAGIT® ДЛЯ СОЗДАНИЯ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ
© 2020 Е. В. Грехнёва1, Т. Н. Кудрявцева2
1 канд. хим. наук, доцент кафедры химии e-mail: grekhnyo vaeva, yandex. ru 2 канд. хим. наук, руководитель НИЛ органического синтеза e-mail: [email protected]
Курский государственный университет
Подобраны наиболее эффективные условия микрокапсулирования лекарственных веществ (ЛВ) на примере акридонуксусной кислоты в сополимеры метилметакрилата и метакриловой кислоты. Показана возможность использования полученных микрокапсул как основы для создания готовых форм лекарственных препаратов.
Ключевые слова: акридонуксусная кислота, микрокапсулирование, сополимеры метилметакрилата и метакриловой кислоты, Eudragit, дисперсность, кинетика выхода ЛВ.
Применение микрокапсулирования в качестве одного из перспективных методов создания препаратов пролонгированного действия неоднократно рассматривалось ранее. Микрокапсулированные формы многих лекарственных веществ (ЛВ) активно используются в современной медицинской практике для создания равномерной терапевтической концентрации ЛВ в крови и тканях организма, для пролонгации действия ЛВ, для маскировки их горького либо тошнотворного вкуса и неприятного запаха, для защиты от негативного действия факторов окружающей среды и т.д.
В связи с этим актуальной задачей является выбор полимерных носителей, регулирующих длительность действия ЛВ и отвечающих современным медицинским и фармацевтическим требованиям.
В нашей работе полимерная оболочка микрокапсулы формировалась с использованием сополимеров метилметакрилата и метакриловой кислоты, выпускаемых немецким концерном «Evonik Röhm GmbH» под торговой маркой Eudragit® [6]. Данные полимеры, являясь наиболее распространенными и востребованными в медицинской практике, способны адресно доставить ЛВ в требуемую область ЖКТ, они не токсичны и не образуют ядовитых продуктов распада. Линейка этих сополимеров в фармацевтической технологии используется уже более 50 лет и характеризуется высокой эффективностью и безопасностью применения [7; 8].
Благодаря своей структуре и физико-химическим свойствам полимеры Eudragit активно используются в фармацевтической промышленности в качестве оболочек твердых форм лекарственных препаратов. Их свето- и влагозащитные свойства, намного превосходящие аналогичные свойства эфиров целлюлозы, обеспечили им значительное преимущество при производстве таблетированных форм ЛВ. Указанные сополимеры способны полностью скрыть неприятный запах или вкус ЛВ, а гладкость и высокие скользящие свойства пленок сополимеров Eudragit гарантируют легкость при проглатывании таблеток большого размера. Eudragit также активно применяется в качестве матрицы для формирования ретардных лекарственных форм. Такие формы гарантируют замедленное высвобождение активного вещества в человеческом организме, продлевая тем самым его терапевтический эффект [1; 5].
Таблица 1
Сравнительная характеристика полимеров Eudragit®, применяемых для формирования оболочек ЛВ пролонгированного действия
Название полимера
Строение сополимеров
Основные свойства получаемых оболочек
Назначение лекарственной формы
Eudragit S100
Трудно растворимы при рН 7,0
Высвобождение ЛВ в толстом кишечнике
Eudragit L100
Легко растворимы при рН более 6,0
Диапазон высвобождения ЛВ от тонкого кишечника до подвздошной кишки
Eudragit L30-D-55
Растворимы при рН более 5,5-6,0
Высвобождение лекарственного вещества в 12-перстной кишке
Eudragit RS, Eudragit RL
НоС
CH3 СН3 СН3
=0
H3C-N—СН3
СН3
=0
.сь
=0
Набухают, диффузия лекарственных веществ при любом рН
Высвобождение лекарственных веществ во всех отделах ЖКТ
О
О
\ \ СН3 С2Н5
Eudragit RL: m=0.2, n=2, o= 1 Eudragit RS: m=0.1, n=2, o= 1
Eudragit E 30-D
Ограниченно проницаемы и гидролизуемые
Пролонгированное высвобождение лекарственных веществ
Грехнёва Е. В., Кудрявцева Т. Н. Особенности использования полимеров Eudragit®
для создания готовых лекарственных форм биологически активных веществ
В данной работе особенности микрокапсулирования в полимеры Eudragit продемонстрированы на примере Eudragit® L100, Eudragit® S100. Эти полимеры, являясь сополимерами метакриловой кислоты и метилметакрилата (табл.), отличаются соотношением карбоксильных и эфирных групп, которое составляет 1:1 для Eudragit® L100 и 1:2 для Eudragit® S100.
По литературным данным, указанные полимеры, являясь водонерастворимыми и биосовместимыми, призваны обеспечить пролонгированное высвобождение ЛВ в определенном участке желудочно-кишечного тракта человеческого организма.
В качестве модели ЛВ для инкапсуляции в данной работе была выбрана акридонуксусная кислота (АУК), которая является индуктором интерферона. Это соединение обладает противовирусным, иммуностимулирующим,
противовоспалительным действием и используется как основа для изготовления таких лекарственных препаратов, как «Циклоферон», «Неовир», «Камедон».
Мы предположили, что применение указанных полимеров в качестве оболочек микрокапсул откроет пути создания ряда готовых лекарственных форм. В нашей работе была предпринята попытка получить на примере АУК ее ГЛФ в виде таблеток или водных дисперсий.
Микрокапсулирование осуществлялось наиболее распространенным для указанных целей методом - методом простой коацервации. Технически он осуществляется путем переосаждения полимера на поверхности капсулируемого вещества. Однако в случае использования Eudragit в качестве оболочки ДВ ситуация осложнялась тем, что при определенном соотношении ацетона (растворителя полимера) и воды (осадителя) дисперсная система теряла устойчивость и быстро коагулировала. Поэтому необходимо было создать условия для стабилизации дисперсии в течение всего процесса микрокапсулирования. Это становится возможным при проведении процесса с постоянным избытком воды в системе.
В связи с этим была выбрана схема микрокапсулирования, состоящая из следующих стадий: приготовление раствора полимера, диспергирование вещества в воде с добавлением ПАВ с помощью магнитной мешалки или ультразвукового диспергатора, поочередное прибавление раствора полимера и воды к дисперсии АУК.
По завершении процесса дисперсию микрокапсул в зависимости от задачи либо отфильтровывали на фильтре Шотта (кл. пор 16) и сушили на воздухе, либо оставляли на магнитной мешалке для удаления легколетучего растворителя - ацетона. В первом случае получали сухой порошок микрокапсул, во втором - тонкую водную дисперсию.
Качественный и количественный состав получаемых продуктов подтверждался методами, описанными нами ранее [2].
Таблица 2
Состав продуктов микрокапсулирования АУК__
Вещество-полимер Соотношение вещество-полимер Количество вещества в капсулах, % масс. Выход, % масс.
АУК-Еийгайг 8-100 1:1 41,8 91,0
АУК-Еийгаяй 8-100 1:2 29,7 86,6
АУК-ЕийгаяИ L-100 1:1 44,5 95,0
АУК-Еийгаяй L-100 1:2 26,0 84,6
Таким образом, выбранный нами метод простой коацервации позволяет получить приемлемые выходы целевого продукта с практически количественным переходом ЛВ в капсулу.
Размер и форму полученных капсул оценивали методом электронной микроскопии при помощи сканирующего электронного микроскопа «QUANTA FEG 650» (рис. 1).
Рис. 1. Микрофотография образца микрокапсул АУК в Eudragit® L100 состава 1:1
Хорошо видно, что полученный продукт отличается полидисперсностью и неоднородностью, что обусловлено выбранным способом получения. При этом средний размер микрокапсул не превышает 1 мкм. В системе присутствуют также хорошо различимые на фотографии нити пустого полимера, который, тем не менее, не оказывает отрицательного влияния на свойства конечного продукта. Анализ микрофотографий подтвердил, что практически все ДВ оказалось заключенным в полимерную капсулу. На снимках отсутствуют кристаллы исходного АУК. Этот вывод подтвержден данными ИК-спектроскопии (метод МНПВО) [3; 4].
Одной из основных характеристик микрокапсулированных продуктов, помимо среднего размера капсул, является скорость выхода действующего вещества из полимерной оболочки. Это определяет профиль высвобождения ЛВ и позволяет выбрать наиболее подходящую лекарственную форму конкретного ЛВ. Для моделирования ГЛФ АУК в виде таблеток нами из сухого порошка микрокапсул были сформированы таблетки с использованием ручного гидравлического пресса ПГР-400, прилагаемое усилие - 1 кН, время воздействия - 30 с. В качестве связующего агента использовали гуаровую камедь, взятую в количестве 20% от массы капсул. Для изучения скорости высвобождения ЛВ из водной дисперсии микрокапсул последнюю помещали в диализный мешок с размером пор 0,5 кДа, который является проницаемым для АУК и в то же время удерживает полимерные оболочки. Кинетику высвобождения АУК из полимерных оболочек изучили с использованием метода градуировочного графика на спектрометре ЦУ 1800 («SЫmadzu») в интервале длин волн 400-200 нм в кварцевой кювете с длиной светопоглощающего слоя 1 см.
Сравнение профиля высвобождения АУК из таблетки и диализного мешка представлено на рисунке 2
Грехнёва Е. В., Кудрявцева Т. Н. Особенности использования полимеров Eudragit®
для создания готовых лекарственных форм биологически активных веществ
Рис. 2. Кинетические кривые (профиль) высвобождения АУК из водной дисперсии микрокапсул и микрокапсул, запрессованных в таблетку
Как и следовало ожидать, высвобождение ЛВ из водной дисперсии микрокапсул происходит примерно в 2 раза быстрее по сравнению с таблетированной формой. Ранее уже было показано, что микрокапсулированные формы ЛВ обладают хорошо выраженным пролонгированным действием, длительность которого зависит от толщины оболочки [Грехнёва 2018]. Представленные результаты наглядно показывают, что пролонгированный эффект можно также регулировать типом ГЛФ, причем в случае применения твердых ГЛФ этого эффекта можно добиться изменением природы и количества связующего агента.
Библиографический список
1. Афонин А. Акриловые полимеры для многофункционального покрытия твердых лекарственных форм // Фармацевтические технологии и упаковка. 2008. №4(9). С.36-38
2. Грехнёва Е.В., Кудрявцева Т.Н., Климова Л.Г. Свойства фурацилина, инкапсулированного в водоростворимые полимеры // Auditorium. Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2017. № 1 (13). URL: http://auditorium.kursksu.ru/pdf/013-004.pdf (дата обращения: 01.04.2020).
3. Грехнёва Е.В., Кудрявцева Т.Н. Разработка новой лекарственной формы фурацилина методом микрокапсулирования // Auditorium. Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2018. № 2 (18). URL: https://api-mag.kursksu.ru/media/pdf/018-003 oKBNOk2.pdf(дата обращения: 31.03.2020).
4. Грехнёва Е.В., Власова В.В. Особенности микрокапсулирования окситетрациклина и цефтриаксона в двойные оболочки // Auditorium. Электронный научный журнал Курского государственного университета. 2017. №2 (14). URL: https://api-mag.kursksu.ru/media/pdf/018-003 oKBNOk2.pdf(дата обращения: 25.03.2020).
5. Кильдеева Н.Р. В.Г. Бабак, Г.А Вихорева. и др. Новый подход к созданию материалов с контролируемым выделением лекарственного вещества // Вестн. МГУ. Сер. 2. Химия. 2000. Т. 41, № 6. С. 423-425.
6. Штильман М.И. Биоматериалы - важное направление биомедицинских технологий // Вестник РГМУ. 2016. №5. С. 8
7. Akhgari, A. Combination of time-dependent and pH-dependent polymethacrylates as a single coating formulation for colonic delivery of indimethacin pellets // Int. J. Pharm. 2006. Vol. 320. P. 137-142.
8. Raghavendra C. Mundargi, Vidhya Rangaswamy, and Tejraj M. Aminabhavi pH-Sensitive oral insulin delivery systems using Eudragit microspheres // Drug Development and Industrial Pharmacy. 2011. 37(8). Р. 977-985.
