CC BY
113
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
УДК 579.083.13
МИКРОЭКОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КОРРЕКЦИИ «ДИСБИОЗНОЙ» МИКРОБИОТЫ ЧЕЛОВЕЧКА
И.В. Соловьева, И.В. Белова, А.Г. Точилина, В.А. Жирнов, Т.П. Иванова,
ФБУН «Нижегородский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. акад. И.Н. Блохиной»
Соловьева Ирина Владленовна - e-mail: [email protected]
Проанализирована база данных результатов бактериологического исследования микрофлоры толстой кишки 3268 «больных» и «здоровых» людей разного возраста. Получены новые знания о
формировании микробиоты человека, выявлены возрастные особенности качественного и количественного состава микрофлоры «здоровых» людей, проживающих на территории
мегаполиса. Впервые разработаны и внедрены в практику новые жидкие сим- и синбиотики на основе бифидо- и лактобактерий. Создан алгоритм комплексной коррекции микробиоты желудочно-кишечного тракта.
Ключевые слова: микроорганизмы, микрофлора кишечника людей, толстая кишка, возрастные группы, пробиотики.
The research results database of microflora of the large intestine of 3268 «sick» and «healthy» people of all ages is analyzed. New knowledge about the formation of human microbiota is obtained, age-specific qualitative and quantitative composition of microflora of «healthy» people living in the metropolis are identified. For the first time new liquid sym- and synbiotics based on bifidobacteria and lactobacilli are developed and introduced into practice. The algorithm of complex correction of the microbiota of the gastrointestinal tract is created.
Key words: microorganisms, human intestine microflora, thick intestine, age groups, probiotics.
Введение
Изучение микробной эндоэкологии человека относится к одному из наиболее актуальных направлений прикладных и фундаментальных исследований в области биологии, экологии и медицины. В микробиоте человека ведущая роль принадлежит микробиоценозу кишечника и, в частности, толстой кишки. Кишечная микрофлора рассматривается как основная детерминанта здоровья и заболевания людей.
Следует отметить, что, несмотря на большое количество работ, посвященных этому вопросу, изучением качественного и количественного состава микрофлоры толстой кишки у «здоровых» людей различных возрастных групп занималось не так много исследователей, а выбранные группы «здоровых» были довольно малочисленны. Изучив достаточное количество литературы по данному вопросу, мы можем с уверенностью констатировать факт, что первые и практически единственные в нашей стране масштабные исследования микрофлоры «здорового» человека проводили Л.Г. Перетц, В.Г. Геймберг с сотрудниками, И.Б. Куваева, Р.В. Эпштейн-Литвак, Г.И. Гончарова и Ф.Л. Вильшанская, Э.П. Козлова, А.А. Ленцнер с сотрудниками, Н.Н. Лизько, О.П. Марко [1-9]. А в большое количество монографий, изданных по этой тематике, включены результаты именно этих исследований и исследований Хеннеля [10]. В других
работах, посвященных данной теме, рассматриваются, в основном, частные вопросы: частота обнаружения того или иного вида микроорганизмов в микробиоте, микрофлора определенных возрастных групп при различной патологии и т.п. В них большинство авторов за показатели «нормы» берут данные 50-70-х годов прошлого века или проводят сравнение с ОСТ 91500.11.0004-2003 «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника», в котором и обобщены результаты этих же исследований [11].
По данным литературы известно, что колонизация кишечника человека определенным набором родов и видов микроорганизмов обуславливает этапность становления микрофлоры желудочно-кишечного тракта в онтогенезе. Внутриутробно развивающийся плод не является стерильным, а получает от матери какое-то количество индигенных микроорганизмов т цЛего. Далее до семидневного возраста микрофлора претерпевает три стадии становления: первая - условно-асептическая, вторая - нарастающей колонизации, третья - трансформации микрофлоры [12].
Благодаря длительной истории изучения микробиоты человека сформировались представления о способах влияния на ее формирование и нормализацию с помощью препаратов - пробиотиков из представителей резидентной микрофлоры. Однако, широкое распространение
дисбиотических нарушений диктует необходимость разработки методов комплексной коррекции микробиоты, направленных не только на восстановление эволюционно обусловленных микробных популяций, но и обеспечивающих воздействие на макроорганизм в целом.
Цель работы: на основании изучения закономерностей формирования сообществ симбиотических микроорганизмов толстой кишки здоровых и больных людей различных возрастных групп разработать алгоритм коррекции «дис-биозной» микробиоты с помощью новых жидких пробиотических бактериальных концентратов в форме БАД к пище, восстанавливающих эволюционно обусловленную микроэкологию.
Материалы и методы
Изучен качественный и количественный состав микрофлоры просвета толстой кишки 3268 «здоровых» и «больных» людей разных возрастных групп, всего проведено 5837 анализов (таблица).
ТАБЛИЦА.
Количество обследованных людей по возрастным группам
Возрастные группы Обозначение групп в графическом материале Количество человек (абс.)
здоровых больных всего
0-23 ч 59 мин. 0ч - 23ч 86 87 173
24 ч -167ч 24 ч - 6 с 194 250 444
7 дн. - 29 дн. 7 с - 29 с 180 178 358
1 мес. - 11 мес. 29 дн. 1 мес. - 11 мес. 2 290 535
1 год - 6 лет 11 мес. 29 дн. 1 г. - 6 л. 209 236 444
7 лет - 17 лет 11 мес. 29 дн. 7 л. - 17 л. 192 203 395
18 лет - 59 лет 11 мес. 29 дн. л 9 л. оо 236 234 470
60 лет и старше 60 л. и > 180 269 449
Итого 1522 1746 3268
В процессе исследования выделено 32 784 культуры, из них идентифицировано до вида 23 497 штаммов микроорганизмов, как представителей облигатной микрофлоры, так и условно-патогенных (УПМ) и патогенных микроорганизмов различных родов.
Группы «здоровых» людей были сформированы по критериям здоровья, определенным для каждой возрастной группы в отдельности [14, 15].
К группам «больных» в возрасте от 7 дней и более были отнесены лица, в анамнезе которых на момент обследования отмечались хронические заболевания в стадии обострения или клинические проявления острой формы, как на фоне применения антибактериальных и/или других лекарственных средств, так и при первичном обращении до назначения этиотропной терапии, а также все не вошедшие в группу «здоровые».
В группы «больных» детей в возрасте 0-23 часа и 24 часа-6 суток были включены доношенные дети без врожденных уродств и выраженной патологии, отнесенные к подгруппе риска по развитию гнойно-воспалительных заболеваний по клиническим показателям состояния здоровья новорожденного по шкале Апгар (менее 8 баллов) и факторам пренатального риска у матери.
Изучение микрофлоры толстой кишки проводилось в соответствии с Методическими указаниями
«Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника», по методу, разработанному Р.В. Эпштейн-Литвак и Ф.Л. Вильшанской и модифицированному в ННИИЭМ [16].
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью непараметрических критериев Mann -Whitney и Kruskal-Wallis [17]. В работе использован многомерный кластерный анализ методом Варда, данные кластеризации проанализированы с помощью метода К-средних. [18]. Статистическая обработка материала была проведена с использованием прикладной программы STATISTICA 8.0 фирмы StatSoft и разработанной нами программы для ЭВМ «Автоматизированная система микробиологического мониторинга микробиоценозов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)» (Свидетельство о государственной регистрации программы № 2011614233 от 30.05.2011). Критический уровень значимости р принимали за 0,05. В случае множественных сравнений производилась корректировка критического уровня значимости с помощью поправки Бонферрони [18].
Результаты и их обсуждение
Для верификации правильности и полноты разбиения исходного массива данных на категории «здоровые» и «больные» был применен многомерный кластерный анализ по методу Варда и методу К-средних, который не только подтвердил, что микрофлора толстой кишки различается у «здоровых» и «больных» людей, но также позволил разбить и упорядочить объекты (люди) микробиологических данных внутри каждого из этих двух крупных кластеров на непе-ресекающиеся подмножества - кластеры, соответствующие выбранным возрастным группам.
РИС. 1.
Фазы формирования микробиоценоза в постнатальном периоде (количество микроорганизмов приведено в усредненных значениях) (по Y. Benno, K. Sawada, T. Mitsuoka, 1984; О. К. Нетребенко, 2005).
В результате анализа данных, полученных нами в ходе проведения исследований, было отмечено, что во вторую стадию «нарастающей колонизации» у «здоровых» младенцев идет активный рост как анаэробных микроорганизмов (лактобацилл, лактококков и бифидобактерий), так и аэробных (кишечной палочки, энтерококка и группы УПМ) в количествах 105-107 КОЕ/г (рис. 2, А, В).
На вторые сутки до 108КОЕ/г увеличивается количество Е. соУ, на третьи сутки количество облигатных анаэробов, а на пятые количество УПМ. К шестым суткам, то есть к моменту выписки из родильного дома, в микрофлоре устанавливается равновесие аэробной и анаэробной части флоры, далее происходит нарастание лакто- и бифидофло-ры и к 2 месяцам жизни ребенка она достигает значений 109-1010 КОЕ/г. На таком уровне количество анаэробов
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
сохраняется и в более старшие возрастные периоды. Снижение количества лакто- и бифидобактерий начинается ближе к 60 годам. Количество нормальной Е. соН со вторых суток не изменяется и остается на уровне 108 КОЕ/г на протяжении практически всей жизни человека. Падение количества УПМ начинается с трехмесячного возраста, к шести годам снижается до уровня 106 КОЕ/г и далее не изменяется.
Что касается группы «больных» детей, в первые 24 часа жизни процесс формирования микрофлоры у них не отличается от такового у «здоровых» (рис. 2, Б,Г).
На вторые сутки до 108 КОЕ/г увеличивается количество бифидобактерий и Е. соИ, численность лактобацилл и лактококков остается на уровне 107 КОЕ/г. Уже к третьим-четвертым суткам пребывания в родильном доме установ-ливается равновесие аэробной и анаэробной части флоры
10
со8
ос
VOD
о
—L f'fl /. - -
BG
зраст
Ь *е * &о &о 'о
возраст
■Bifidobacterium spp E.coli ■УПМ
Lactobacillus spp+L.lactis □ Bifidobacterium spp+
Enterococcus spp
Lactobacillus spp + L.lactis i E.coli + Enterococcus spjyRM
10
58
о „ юб S'
Ш A
04
r .
rY к -Ж--Э -Ж--Э1 *
ВОЗ
раст
*0 *0 'o
возраст
-Bifidobacterium spp
-E.coli
-УПМ
Lactobacillus spp+L.lactis -Enterococcus spp
□ Bifidobacterium spp+ Lactobacillus spp + L.lactis
■ E.coli + Enterococcus spp + УПМ
РИС. 2.
Фазы формирования микробиоценозов группы «здоровых» (А, Б) и «больных» (В, Г) детей
(количество микроорганизмов приведено в усредненных значениях).
на уровне 108КОЕ/г. К седьмым суткам отмечается незначительное снижение численности УПМ до 107 КОЕ/г. Количество кишечной палочки и облигатных анаэробов остается на уровне 108КОЕ/г. Установившееся количественное соотношение микроорганизмов не меняется вплоть до трех месяцев и только на четвертый месяц увеличивается число лактобацилл и лактококков до 109 КОЕ/г. Далее количественное соотношение микроорганизмов остается неизменным до шестилетнего возраста. С шести лет количество лактобацилл и лактококков начинает постепенно снижаться и в возрастной группе 60 лет и более составляет 107 КОЕ/г. Количество бифидобактерий, кишечной палочки, энтерококка и УПМ остается в одних и тех же пределах, начиная с восьмых суток жизни.
При сравнительном анализе формирования микробиоценоза кишечника у детей обращает на себя внимание следующая закономерность: общее количество выделяемых микроорганизмов из просвета кишечника у «здоровых» детей было на уровне 1010 КОЕ/г, в то время как у «больных» этот
показатель был на два порядка ниже - 108 КОЕ/г (рис. 2 А, В). Та же закономерность характерна и для взрослых (18-59 лет). В пожилом и старческом возрасте таких различий не обнаруживается.
Проанализировав данные о частоте встречаемости отдельных представителей микробиоценоза просвета толстой кишки в микрофлоре «здоровых» людей различных возрастных групп следует отметить, что в 93,8% дети рождаются с бактериальной флорой ЖКТ, причем в первые 24 часа жизни преобладающей флорой являются микроаэрофиль-ные микроорганизмы родов Lactobacillus и Lactococcus, а также факультативно-анаэробные бактерии родов Staphylococcus и Escherichia (рис. 3 А).
Условно-патогенные микроорганизмы уже присутствуют в микрофлоре здоровых новорожденных, причем в 8,1% случаев в количествах >105К0Е/г. Далее, во время пребывания в родильном доме и в домашних условиях (до 1 года), происходит нарастание количества как анаэробной, так и аэробной части флоры. Частота выделения, видовое разнообразие
90 80 70 60 £ 50 40 30 20 10 0
возраст
0ч-23ч 24ч-6с 7с-29с 1-11мес 1г-6л 7л-17л 18л-59л 60л и >
□ Bifidoba cterium spp. □ Lactobacillus spp. □ Lactococcus spp.
□ E.coli □ Enterococcus spp. «УПМ в количестве 10~5
Б
40 0
возраст
0ч-23ч 24ч-6с 7с-29с 1-11мес 1г-6л 7л-17л 18л-59л 60л и >
юо юо юо юо 97 100 100
УО л -* «
“70“
83 83
~7Т
86
76
52
51
140“
-5#*-
“50“
4!
50“
56_
ИЗ
42-
.8.1
I
30
2!)
27
2б1
Ё
21
21,4
Е
|30“
Е
Zi)
16
□ Bifidoba cterium spp. □ Lactobacillus spp. □ Lactococcus spp.
□ E.coli □ Enterococcus spp. иУПМ в количестве
РИС. 3.
Частота выделения представителей облигатной кишечной
микрофлоры и УПМ из кишечника «здоровых» (А) и «больных» (Б) людей разных возрастных групп.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
условно-патогенной флоры в значимых количествах (>105КОЕ/г) и обнаружение их в ассоциациях по 3, 4 и более вида нарастает в период сукцессий и достигает своего пика в возрасте от одного месяца до одного года, а далее происходит снижение частоты выделения УПМ (рис. 3, 4).
В отличие от «здоровых» у «больных» детей в возрасте от 1 месяца до 1 года наблюдается резкое снижение частоты выделения представителей анаэробной части флоры (лактобацилл и бифидобактерий). Следует отметить тот факт, что частота выделения УПМ в значимых количествах в группе «больных» детей была ниже, чем в группе «здоровых», особенно это заметно в возрастных группах 7-29 суток и 1-11 мес. (37% и 50%, 29,5 и 91,6% соответственно). В более старших возрастных группах частота обнаружения УПМ у «больных» достоверно выше, чем у здоровых, частота выделения анаэробов снижена (рис. 3).
В ассоциациях УПМ выделялись чаще у «больных» детей, чем у «здоровых» во всех возрастных группах, кроме группы детей 1-11 мес. (рис. 4).
40___________________ ___________________________
35 __________________ ________________________
ЗО7 I Е
□ из 2 "здоровые" □ из 2 "больные"
■ из 3 и более "здоровые" ■ из 3 и более "больные"
РИС. 4.
Частота обнаружения ассоциаций УПМ у «здоровых» и «больных» людей разного возраста.
Полученные результаты можно объяснить с точки зрения процесса формирования местной толерантности к резидентной микрофлоре и существующей теории эндогенного инфицирования, описанных в трудах зарубежных и отечественных ученых. В результате воздействия на резидентную флору неблагоприятных факторов - самого заболевания, химиотерапевтических и антибактериальных средств, применяемых для лечения, изменяются антигенные свойства микроорганизмов за счет образования стресс-индуцибельных белков, то есть белков теплового шока или стресс-белков. Микроорганизмы, приобретшие новые свойства и набор антигенов, воспринимаются организмом человека, как чужеродные. Как следствие, снижается местная толерантность клеток хозяина к представителям резидентной микрофлоры. В эпителиальных клетках резко возрастает продукция хемокинов, запускается воспалительный процесс с повреждением слизистой кишечника, что окончательно снимает местную толерантность клеток хозяина. В связи с этим, возникновение патологического процесса можно объяснить не количеством выделяемых УПМ, а их измененными свойствами и угнетением лакто- и бифидобактерий [19].
Для подавления патологического процесса необходимо нормализовать ткани в очаге воспаления, в том числе и эпителиальный слой слизистой кишечника, и восстановить местную толерантность организма к облигатной микрофлоре. Активизировать эти процессы и восстановить нарушенную микроэкологию и иммунные реакции можно с помощью применения различных пробиотических препаратов.
Высокая значимость и лидирующие позиции в численности сообществ симбиотических микроорганизмов «здоровых» людей всех возрастных групп (р^0,001) лактобацилл и бифидобактерий обусловили создание нами пробиотиков на их основе (синбиотик с выраженной антимикотической активностью «LL-комплекс», мультипробиотики «LB-комплекс», «LB-комплекс S») и выбор последних в качестве средств коррекции «дисбиозной» микрофлоры для различных контингентов «больных».
Разработан алгоритм введения пробиотиков в комплексы лечебных, реабилитационных и оздоровительных мероприятий у разных возрастных групп населения с различными нозологическими формами заболеваний, протекающими на фоне «дисбиозной» микробиоты желудочно-кишечного тракта: патогенетическая терапия основного заболевания, отягощенного дисбиозом; организация «правильного» лечебного питания; назначение пробиотиков на фоне лечения основного заболевания с учетом фармакокинетики и фармакодинамики средств базовой терапии; патогенетически обоснованная коррекция ферментной недостаточности; общие терапевтические воздействия, направленные на поддержание собственных защитных сил организма (витамины, микроэлементы, и т. п.); детоксицирующая терапия, направленная на восстановление гомеостаза (сорбенты). (Патент № 2193398 от 24.03.2000; № 2184558 от 07.08.2000). Алгоритм реализован в лечебном процессе в 27 лечебнопрофилактических учреждениях города у 2873 пациентов с различными нозологическими формами заболеваний. Показана выраженная клиническая эффективность при использовании предложенных программ в комплексе лечебно-реабилитационных мероприятий: улучшилось общее самочувствие пациентов, отмечена положительная динамика восстановления микрофлоры, зафиксировано снижение количества и частоты выделения оппортунистических микроорганизмов, восстановление основного компонента нормальной микрофлоры - бифидо- и лактобактерий, отмечено более быстрое купирование клинических проявлений основных заболеваний по сравнению с контрольными группами, снизилось количество осложнений токсического и токсико-аллергического характера после базовой терапии. Во всех случаях отмечена хорошая переносимость новых жидких пробиотиков, полное отсутствие каких-либо побочных эффектов [20-22].
Выводы
Показано, что в процессе формирования микрофлоры кишечника человека участвуют как аэробные, так и анаэробные микроорганизмы, причем в равных соотношениях с первого часа жизни, процесс нарастания анаэробной компоненты (представители родов Lactobacillus, Lactococcus и Bifidobacterium) идет параллельно с ростом условнопатогенных микроорганизмов, E. coli и бактерий рода Enterococcus, минуя стадию «трансформации», что подтверждено результатами синэкологического и
демэкологического анализа базы данных видового состава симбиотических микроорганизмов просвета толстой кишки, проведенного с использованием разработанной нами программы для ЭВМ «Автоматизированная система микробиологического мониторинга микробиоценозов желудочнокишечного тракта (ЖКТ)», позволяющей проводить сравнение выборок по критериям Краскела-Уоллиса, Колмогорова-Смирнова и Манна-Уитни на уровне достоверности 0,05 (p<0,05). Доказано, что с наибольшей частотой - в 92% случаев - оппортунистические микроорганизмы в значимых количествах (>105 КОЕ/г) выделяются в группе «здоровых» детей в возрасте от 1 месяца до 1 года. Частота обнаружения УПМ в микрофлоре толстой кишки здорового человека начинает снижаться после первого года жизни и составляет 18% в возрастной группе 60 лет и старше. Доказано, что суммарная численность сообществ симбиотических микроорганизмов, выделяемых из просвета толстой кишки здоровых людей во всех возрастных группах, на один-два порядка выше, чем у больных (p<0,05). Разработан ряд новых жидких препаратов - сим- и синбиотиков из пробиотических микроорганизмов родов Lactobacillus и Bifidobacterium, что обусловлено их достоверно высокой значимостью и лидирующими позициями в численности сообществ симбиотических микроорганизмов здоровых людей всех возрастных групп (p^0,001). Доказана эффективность применения алгоритма комплексной коррекции «дисбиозной» микробиоты при различных нозологических формах заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Перетц Л.Г. Значение нормальной микрофлоры для организма человека. М.: Медгиз, 1955. 250 с.
2. Геймберг, В.Г., Михлин С.Я., Петрушина Л.И. Состав нормальной кишечной микрофлоры и влияние на нее некоторых антибактериальных препаратов /В кн.: Вопросы гигиены питания. М. 1964. С. 90-109.
3. Куваева И.Б. Обмен веществ организма и кишечная микрофлора. М.: Медицина, 1976. 248 с.
4. Гончарова Г.И., Вильшанская Ф.Л. Частота обнаружения В. Ы^ит в испражнениях взрослых людей. ЖМЭИ. 1968. № 7. С. 55-59.
5. Эпштейн-Литвак Р.В., Вильшанская Ф.А. Бактериологическая диагностика дисбактериоза кишечника. Метод. рекомендации. М. 1977. 22 с.
6. Козлова Э.П. Микрофлора кишечника новорожденных детей в норме и патологии и восстановление ее бифидумбактерином: Автореф. дисс. канд. М. 1978.
7. Ленцнер А.А., Микельсаар М.Э., Воронина М.Н. О количественном составе микрофлоры кала здоровых взрослых при обычном питании /В кн.: Материалы XVI научн. сессии института питания АМН СССР. М. 1966. Т. 2. С. 153-154.
8. Лизько Н.Н. Изменение состава нормальной кишечной микрофлоры при различных рационах питания и в условиях длительного пребывания человека в герметически замкнутом объеме: Автореф. дисс. канд. М. 1970.
9. Марко О.П. О составе микрофлоры кишечника здоровых людей. Лаб. дело. 1970. № 6. С. 365.
10. Haenel H. Human normal and abnormal gastrointestinal flora. Am. J. Clin. Nutr. 1970. V. 23. № 11. Р. 1433-1439.
11. ОСТ 91500.11.0004-2003. Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника. Утвержден приказом МЗ РФ № 231 от 09.06.2003. Москва, 2003. 173 с.
12. Дисбиоз кишечника. Руководство по диагностике и лечению. 2-е изд., испр. и доп. /под ред. Е.И. Ткаченко, А.Н. Суворова. СПб.: ИнформМед, 2009. 276 с.
13. Benno Y., Sawada K., Mitsuoka T. The intestinal microflora of infants: composition of fecal flora in breast-fed and bottle-fed infants. Microbiol. Immunol. 1984. Vol. 28. № 9. P. 975-986.
14. Вельтищев Ю.Е., Ветров В.П. Объективные показатели нормального развития и стстояния здоровья ребенка (нормативы детского возраста). М. 2002. 96 с.
15. Казин Э.М., Блинова Н. Г., Литвинова Н. А. Основы индивидуального здоровья человека: Введение в общую и прикладную валеологию: Учеб. пособие для высш. учеб. заведений. М.: Гуманит. изд. центр ВЛАДОС, 2000. 192 с.
16. Диагностика и биокоррекция нарушений антиинфекционного гомеостаза в системе «мать-дитя»: книга для практического врача /под ред. проф. Е.И. Ефимова, К.Я. Соколовой. Н. Новгород: НГМА, 2004. 376 с.
17. Банержи А. Медицинская статистика понятным языком: вводный курс, пер. с англ. /под ред. В.П. Леонова. М.: Практическая медицина, 2007. 287 с.
18. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1998. 459 с.
19. Бондаренко В.М., Шапошникова Л.И. Клинический эффект жидких симбиотических биокомплексов, содержащих физиологически активные клетки бифидобактерий и лактобацилл. М. - Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2007. 95 с.
20. Соловьева И.В., Соколова К.Я., Белова И.В., Мочалова А.Г., Иванова Т.П. «LB-комплекс» в системе профилактики и лечения дисбиотических состояний // Материалы Юбилейной конференции, посвященной 75-летию образования Нижегородского НИИЭМ им. акад. И.Н. Блохиной МЗ РФ «Новые технологии в профилактике, эпиднадзоре и лечении инфекционных заболеваний». Н. Новгород, 2004. С. 289-294.
21. Белова И.В., Точилина А.Г., Соловьева И.В. и др. Авторский синбиотик с антимикотической активностью: основные биологические свойства, эффективность применения. Медицинский альманах. 2011. № 4 (17). С. 84-88.
22. Соловьева И.В., Белова И.В., Репина Н.Б. и др. Пробиотики как неотъемлемая часть комплексного лечения детей с туберкулезной инфекцией». Вестник РГМУ. 2011. № 4. С. 53-58.
Ш
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
