CC BY
31© И.И. Евсюкова, 2021 https://doi.org/10.29296/24999490-2021-01-02
МИКРОБИОТА И МЕЛАТОНИН В СИСТЕМЕ «МАТЬ-ПЛАЦЕНТА-ПЛОД»
И.И. Евсюкова
ФГБНУ«НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», Российская Федерация,199034, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3
E-mail: [email protected]
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Инна Ивановна Евсюкова — ведущий научный сотрудник отделения физиологии и патологии новорожденных. ФГБНУ «НИИ акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта», доктор медицинских наук, профессор. Тел.: +7 (911) 97082-77. E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0003-4456-2198. РИНЦ Author ID: 520074.
В обзоре представлены данные литературы, раскрывающие механизм взаимного влияния микробиоты и мелатонина в единой системе «мать—плацента—плод». Показано многообразие выполняемых микробиотой функций, обеспеченных наличием коммуникаций между различными бактериальными экосистемами, их сбалансированным взаимодействием, а также ключевой ролью мелатонина в сохранении гомеостаза организма через контроль состава и жизнедеятельности микробио-ма. Существование циркадного ритма внутри комменсальных бактерий является ответом на эндокринный сигнал — ме-латонин, который регулируется циркадными часами хозяина. Приведены результаты экспериментальных и клинических исследований, свидетельствующие об изменении в процессе беременности состава кишечной, плацентарной и вагинальной микробиоты. Закономерность перестройки состава микробиома определяется значительным возрастанием у здоровой беременной женщины продукции мелатонина, что подтверждает его ключевую роль в сохранении гомеостаза организма через контроль состава и жизнедеятельности микробиома, а также в создании оптимальных условий для благоприятного исхода беременности для матери и плода. При нарушении циркадной продукции мелатонина у беременной наблюдается дисбиоз микробиоты и развитие осложнений в единой системе «мать—плацента—плод». Прогнозирование и профилактика этих нарушений заключается в применении данным пациентам на этапе планирования семьи превентивной терапии с использованием мелатонина.
Ключевые слова: микробиота, мелатонин, циркадная система, беременность, плацента, плод
MICROBIOTA AND MELATONIN IN THE SYSTEM "MOTHER-PLACENTA-FETUS"
I.I. Evsyukova
D.O. Ott Research Institute of Obstetrics, Gynecology ad Reproductology, Russian Federation, 199034, Mendeleevskaya line 3, Saint-Petersburg E-mail: [email protected]
INFORMATION ABOUT THE AUTHOR
Inna Ivanovna Evsyukova — Leading Researcher. The Department of Physiology and Pathology of the Newborn, the Research Institute of Obstetrics, Gynecology, and Reproductology named after D.O. Ott. MD, PhD, DSci (Medicine), Professor. Tel.: +7 (911) 970-82-77. E-mail: [email protected] ORCID: 0000-0003-4456-2198. Author ID: 520074.
The review presents literature data that reveal the mechanism of mutual influence of microbiota and melatonin in the unified system «mother—placenta—fetus». There is shown the variety of functions performed by the microbiota, provided by the presence of communications between different bacterial ecosystems, their balanced interaction, as well as the key role of melatonin in preserving the body's homeostasis through the control of the composition and activity of the microbiome. The existence of a circadian rhythm within commensal bacteria is a response to an endocrine signal — melatonin, which is regulated by the host's circadian clock. The results of experimental and clinical studies indicating changes in the composition of intestinal, placental, and vaginal microbiota during pregnancy are presented. The pattern of restructuring of the composition of the microbiome is determined by a significant increase in melatonin production in healthy pregnant women, which confirms its key role in maintaining homeostasis by controlling the composition and functioning of the microbiome, as well as creating optimal conditions for pregnancy outcome for mother and fetus. When the circadian production of melatonin is disrupted, a pregnant woman experiences microbiota dysbiosis and the development of complications in the unified mother—placenta—fetus system. Predicting and preventing these disorders is the use of preventive therapy with melatonin in these patients at the family planning stage.
Key words: microbiota, melatonin, circadian system, pregnancy, placenta, fetus
Кишечная микробиота представляет собой комплексное сообщество, наличие которого позволяет поддержать динамический метаболический баланс в организме человека. Установлено, что микроби-ом включает боле 5000 штаммов микробов и >1000 видов микрофлоры [1], среди которой доминируют анаэробные бактерии, в основном 2 филотипа: Bacteroidetes и Firmicutes [2, 3]. Баланс кишечной микробиоты определяет здоровье человека, тогда как дисбаланс ее состава (например, при ожирении) ассоциируется со значительным снижением Bacteroides и увеличением Firmicutes [4].
Микробиота принимает участие в метаболизме углеводов, белков, пептидов [5, 6], в регуляции ассимиляции липидов пищи [7], ферментации пищевых волокон [8], продукции короткоцепочеч-ных жирных кислот, витаминов, включая биотин и витамин К [9]. Бактерии контролируют состояние кишечного слизистого барьера, оказывая влияние на клеточную пролиферацию [10, 11] и васкуляри-зацию стенки кишечника [12], способствуют созреванию и поддержанию иммунитета хозяина [13, 14], защищают от патогенных микроорганизмов [15], контролируют метаболизм ксенобиотиков, включая лекарства [16], а также продукцию ней-ротрансмиттера серотонина [17] и экспрессию рецепторов мелатонина [18]. Метаболиты триптофана, модулированные микробами (индол, индоловая кислота, триптамин, скатол) наряду с эндогенными продуктами метаболизма хозяина (кинуренины, се-ротонин, мелатонин) влияют на состав и жизнедеятельность микробов, на их взаимосвязь с иммунной системой кишечника хозяина [19, 20]. Индольные компоненты триптофана, конвертируемого микро-биотой, аккумулируются в милимолярных концентрациях в полости кишки и имеют способность регулировать экспрессию генов в интестинальных клетках кишечника и в других тканях хозяина. Регуляция т1ЯКЛ'8 сигналами микробиоты является ключевым механизмом, контролирующим метаболические процессы хозяина и воспаления белой жировой ткани. Дизрегуляция экспрессии т1ЯКЛ вследствие изменения избыточности микробных метаболитов при дисбиозе способствует развитию ожирения и ассоциированных с ним расстройств [21]. Рассматривая возможную роль кишечной микробиоты в патогенезе заболеваний нервной системы (болезнь Альцгеймера, Паркинсона, рассеянный склероз, аутизм и др.) исследователи особое внимание уделяют механизмам формирования оси «кишечная микробиота-мозг», включающую не только нейроанатомический путь, но также эндокринную, иммунную и метаболическую системы [22-24].
Таким образом, многообразие выполняемых микробиотой функций обеспечивается наличием коммуникаций между различными бактериальными экосистемами, их сбалансированным взаимодействием и соподчинением центральному ключевому
регулятору — мелатонину, синхронизирующему в циркадном ритме работу часовых (clock) генов микробиоты и организма хозяина в различных условиях окружающей среды.
Мелатонин обнаружен в бактериях, одноклеточных эукариотах, растениях, грибах, причем более высокие его уровни наблюдали в ночное время суток [25]. Его синтез выявлен в a-Proteabacteria, в Photosynthetic Сyanobacteria, в бактерии R. rubrum. Недавно показано, что циркадные часы имеются и у нецианобактериальных прокариот. Согласно теории эндосимбиоза, захваченные бактерии в конечном итоге развили тесную связь с их хозяевами эукариотами. Каждая клетка, которая обладает митохондриями или хлоропластом, способна продуцировать мелатонин. В этих местах он необходим для защиты от свободных радикалов, которые с избытком образуются в органеллах. Далее в процессе эволюции мелатонин приобрел и другие функции [26, 27]. Циркадные часы (clock-гены) являются фундаментальным свойством всех организмов эукариот, а Enterobacter aerogenes не только продуцируют мелатонин, но имеют рецепторы к экзогенному мелатонину. Существование циркадного ритма внутри комменсальных бактерий является ответом на эндокринный сигнал — мелатонин, который регулируется циркадными часами хозяина. Поэтому нарушение циркадного ритма у хозяина может негативно влиять на состояние и жизнедеятельность микробиома [28]. Отмечены циркадные изменения состава и функции микробиома. Например, относительный избыток комменсальных генов Lactobacillus снижается во время активной фазы и увеличивается ночью, причем этот феномен не зависит от особенностей конфигурации микро-биоты [29]. Полагают, что другие члены кишечной микробиоты также обладают ритмом циркадной активности и их функции взаимосвязаны сигнальной молекулой — мелатонином [30]. Ритмичное бактериальное прилипание или проникновение в слизистую стенки кишечника рассматривается как участие в регуляции эпигенома и транскриптона в колоноцитах. Кишечный микробиом регулирует циркадный транскриптом в печени через суточные колебания выделяемых микробиотой метаболитов [31]. Ритмические осцилляции кишечного микробиома ассоциированы с подобными осцил-ляциями уровней сывороточных метаболитов, что в свою очередь запускает циркадную экспрессию паттернов генов в печени и влияет на окислительное фосфорилирование и другие пути [32]. Имеются доказательства изменения состава микробиоты фекалий в цикле день-ночь и в течение дня, что определяет ритмическую продукцию ее метаболитов [33]. Флюктуирующие циркадным образом такие метаболиты, как короткоцепочечные жирные кислоты, контролируют часы хозяина в интести-нальных эпителиальных клетках, в печени и, возможно, в других периферических тканях. Прием
пищи запускает циркадные изменения ритмичности в композиции и функции микробиома. Суточные изменения у хозяина температуры, кислотно-основного равновесия, перистальтики кишечника, потребления пищи также влияют на ритмическую активность микробиоты. Взаимосвязь хозяин-ми-кробиом в кишке подтверждается существованием циркадных флюктуаций в составе и функции кишечной микробиоты под влиянием экзогенного мелатонина [32]. Так, Enterobacter aerogenes отвечают на пинеальный и гастроинтестинальный гормон мелатонин увеличением массы и активности с суточным ритмом [34]. Именно циркадные часы хозяина регулируют состав и локализацию кишечного микробиома, что может определять генерируемые микробиотой временные сигналы [35, 36].
Мелатонин продуцируется не только в эпифизе, но и энтерохромаффинными клетками кишечника, кишечной мукозой, натуральными киллерами, эн-дотелиальными клетками. Уровень мелатонина в кишечнике в 400 раз выше, чем в эпифизе и в 100 раз, чем в сыворотке крови, что является свидетельством его важной функции в кишечнике. Он регулирует активность и пролиферацию кишечных мукозных клеток паракринным и аутокринным путем. Мелатонин подавляет выделение в желудке соляной кислоты, увеличивает в стенке кишечника кровоток, влияет на развитие и толщину слизистой, длину ворсин, клеточный митоз и двигательную активность желудочно-кишечного тракта через рецепторы MT1, MT2, MT3 [37]. Путем модуляции T/B клеток, макрофагов, тучных и дендритных клеток мелатонин вовлечен в регуляцию дифференциации Т-клеток, Т- и В-межклеточных взаимоотношений. Он ослабляет продукцию провоспалительных факторов и осуществляет антиоксидантное воздействие. Мелатонин оказывает антимикробное влияние и модулирует антимикробные компоненты такие, как липополисахариды, amyloid-ß пептиды через NF-kB фактор или сигнальные трансдукторы и активаторы транскрипционного пути (STAT1), и тем самым контролирует интестинальную иммунную функцию в иммунопинеальной оси. Модулируя эффект сигналов кишечной бактериальной активности на циркадную систему организма через NF-kB путь он влияет на мукозные эпителиальные осцилляции через экспрессию генов [38]. Реализуясь клетками кишечника в циркадном ритме ме-латонин помогает поддерживать синхронизацию часов, включая потребление пищи и миоэлектриче-ский ритм [39].
Результаты многочисленных экспериментальных исследований подтвердили ключевую роль мелатонина в сохранении гомеостаза организма через контроль состава и жизнедеятельности ми-кробиома. Так, при нарушении сна и снижении уровня эпифизарного мелатонина у мышей возникала дисфункция интестинального барьера. При этом наблюдалось подавление антиоксидантной
активности и антивоспалительных цитокинов, но увеличение провоспалительных, а также поражение слизистой толстого кишечника, уменьшение числа бокаловидных и антигенпозитивных клеток. Разнообразие и масса микробных клеток в толстом кишечнике, особенно пробиотиков, включая Akkermansia, Bacteroides и Faecalibacterium, уменьшались, но значительно увеличивалось число патогенных Aeromonas. Введение мелатонина в дозах 20 и 40 мг/кг уничтожало все изменения, дисбакте-риоз, восстанавливало слизистую кишечника [40]. У мышей, подвергнутых стрессу, мелатонин улучшал морфологию кишечника и увеличивал массу лактобацилл [41]. Он предотвращал вызванное стрессом поражение желудочно-кишечного тракта [42], а также развитие ожирения у мышей через модуляцию кишечной микробиоты, а у мышей с ожирением приводил к снижению массы тела, редуцировал стеатоз печени, воспаление, инсулино-резистентность, повышал содержание Bacteroidetes и Akkermansia, которые ассоциировались со здоровой мукозой. Авторы делают вывод о возможности использования мелатониа в качестве пробиотика [43]. При дисбиозе у мышей, вызванном употреблением высоко жировой диеты, оральное употребление мелатонина ослабляло аккумуляцию липидов и восстанавливало нормальную микрофлору с относительным преимуществом Baceroides и Alistipes, медиирующих продукцию уксусной кислоты и участвующих в метаболизме липидов [44]. При гепа-токишечном воспалении, приеме антибиотиков и дизбиозе введение мелатонина приводило к нормализации флоры, метаболизма жиров и углеводов [45, 46]. Таким образом, циркадная сеть часов, запускаемая и контролируемая мелатонином, является основой для поддержания всех физиологических процессов и ее разрушение ведет к развитию заболеваний.
В процессе беременности в организме возникает гормональная перестройка и меняется состав кишечной микробиоты. В I триместре она не отличается от таковой до беременности, а во II и III триместрах снижается пропорция провоспалитель-ных Proteobacteria, включая виды Enterobacteriaceae и Streptococcus, но увеличивается масса антивоспалительных бактерий Faecalibacterium prausnitzii. Наряду с этим происходит значительный рост Bifidobacterium [47, 48]. Сделан вывод о большом значении этого факта для исхода физиологической беременности, так как при отсутствии избыточного накопления Bifidobacterium исследователи наблюдали преждевременные роды [49]. Кроме того, подобные изменения кишечной микробио-ты модулируют прибавку массы тела беременной, повышают толерантность к глюкозе, снижают ин-сулинорезистентность, стимулируют иммунную систему [50, 51). Показано, что Bifidobacterium взаимодействуют с иммунными клетками хозяина и модулируют врожденные и адаптивные иммунные
процессы [52]. Считают, что возрастание массы Bifidobacterium особенно в III триместре беременности отражает эволюционный процесс подготовки к лактации и рождению ребенка [53], у которого они также доминируют и, продуцируя молочную кислоту, участвуют в метаболизме олигосахаридов и созревании иммунной системы [54—56]. Показано, что Bifidobacteria передается от матери ребенку во время родов, поскольку специфические штаммы Bifidobacterium обнаружены в меконии детей, родившихся вагинальным путем, а не с помощью операции кесарева сечения [57].
В течение беременности изменяется не только состав кишечной микробиоты. Во влагалище количество анаэробных микроорганизмов снижается, а возрастает Lactobacillus spp. [58—60]. Отсутствие подобной динамики является неблагоприятным фактором в прогнозе преждевременных родов [61,62]. Авторы показали, что женщины с нормальным вагинальным микробиомом имели на 75% ниже риск преждевременных родов, чем при отсутствии Lactobacilli. Считают, что преобладание лактобацилл в вагинальном микробиоме беременной играет роль в заселении микробами верхних отделов желудочно-кишечного тракта новорожденного и его защите при преждевременных родах.
Плацентарный микробиом состоит главным образом из непатогенных Firmicutes, Tenericutes, Proteobacteria, Bacteroides, Fusobacteria, причем его состав коррелирует с таковым в ротовой полости женщины [63]. Внутриклеточные бактерии обнаружены в трофобласте, базальной децидуальной оболочке [64—66]. Отмечается низкая распространенность и биомасса микробов независимо от срока беременности [67, 68]. Внутриматочное окружение содержит малое разнообразие и малую массу микробиома, как полагают, для создания толерантности к комменсаль-ным бактериям в матке [69].
Закономерность перестройки состава микробио-ма во время беременности, вероятно, определяется значительным возрастанием у здоровой женщины продукции мелатонина. Установлено, что циркади-анные колебания его уровня особенно увеличиваются после 24 нед, и содержание гормона в сыворотке крови достигает максимальных значений перед родами, что совпадает с динамикой и максимальной представленностью Bifidobacterium и Lactobacilli [70]. Так, при физиологически протекающей беременности содержание мелатонина составляет в I—III триместрах соответственно 29,7±9,9; 39,1+11,2 и 76,5+38,3 pmol/l [71]. Показано, что вместе с возрастанием эпифизарного мелатонина в организме
женщины происходят изменения продукции и экс-трапинеального мелатонина, особенно в плаценте, где уже в 7 нед беременности выявляется экспрессия участвующих в синтезе мелатонина ферментов NAT и HIOMT, достигающая максимума в III триместре [72]. Плацентарный мелатонин, благодаря паракринным, аутокринным и интракринным механизмам, также обеспечивает в окружающей ребенка среде оптимальное содержание Bifidobacterium и Lactobacilli, что определяет нормальное течение беременности и подготовку к рождению здорового ребенка [73].
Ключевую роль мелатонина в изменении микро-биома в процессе беременности подтверждают данные экспериментальных и клинических исследований, согласно которым при отсутствии циркадных колебаний эпифизарного мелатонина и дисбиозе добавление экзогенного мелатонина приводит к увеличению в составе микробиоты именно Bifidobacterium и Lactobacillus и снижению патогенных Bacteroides и Enterobacter [74—76].
Разработан метод лечения вагинального и кишечного дисбиоза с применением мелатонина в комбинации с пробиотиками (Patent Application Publication. N US2020/0113954A1. Fpr.16.2020) [77].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Полученные в последнее десятилетие результаты изучения механизмов взаимного влияния мелатонина и микробиоты в единой системе «мать—плацента— плод» имеют не только теоретическую, но и большую практическую значимость. Известно, что в мире значительно увеличилось число лиц детородного возраста, страдающих ожирением, сахарным диабетом, метаболическим синдромом, имеющих патологию нейроиммуноэндокринной системы и др. Именно у них, как известно, снижена продукция эпифизарно-го мелатонина и отсутствует ее суточный ритм, при этом наблюдается дисбиоз микробиоты и развитие осложнений беременности. Поэтому возможность прогнозирования и профилактики этих нарушений заключается в выделении данных пациентов в группу риска и применении на этапе планирования семьи превентивной терапии с использованием мелатонина
в комбинации с пробиотиками.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
AMTEPATyPA/REFERENCES
1. Ley R.E., Peterson D.A., Gordon J.I. Ecological and evolutionary forces shaping microbial diversity in the human intestine. Cell. 2006; 124 (4): 837-48. https://doi. org/10.1016/j.cell.2006.02.017.
2. Lozupone C.A., Stombaugh J.I., Gordon J.I, Jansson J.K., Knight R. Diversity, stability and resilience of the human gut microbiota. Nature. 2012; 489 (7415): 220-30. https:// doi.org/10.1038/nature11550.
3. Dave M., Higgins P.D., Middha S, Rioux K.P. The human gut microbiome: Current knowledge, challenges, and future directions. Transl Res. 2012; 160 (4): 246-57. https://doi.org/10.10Wj.trsl.2012.05.003.
4. Zhao L. The gut microbiota and obesity: from correlation to causality. Nat Rev Microbiol. 2013; 11 (9): 639-47. https://doi. org/10.1038/nrmicro3089.
5. Zheng X., Xie G., Zhao A., Zhao L., Yao C., Chiu N.H.L, Zhou Z., Bao Y.,Jia W.,Nicholson J.K., Jia W. The footprints of gut microbial-mammalian co-metabolism. J. Proteom Res. 2011; 10 (12): 5512-22. Https://doi. org/10.1021/pr207945.
6. Farthing M.J.G. Bugs and the gut: an stable marriage. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004; 18 (2): 233-9. https://doi. org/10.1016/j.bpg.2003.11.001.
7. Canfora E.E., Jocken J.W., Blaak E.E. Short-chain fatty acids in control of body weight and insulin sensitivity. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11 (10): 577-91. https://doi. org/10.1038/nrendo.2015.128.
8. Sekirov I., Russell S.L., Antunes L.C., Finlay B.B. Gut microbiota in health and disease. Physiol Rev. 2010; 90 (3): 859-904. https://doi.org/10.1152/phys-rev.00045.2009.
9. Stevens C.E., Hume I.D. Contributions of microbes in vertebrate gastrointestinal tract to production and conservation of nutrients. Physiol. Rev. 1998; 78 (2): 393-427. https://doi.org/10.1152/phys-rev. 1998.78.2.393.
10. Dinan T.G, Cryan J.F. The microbiome-gut-brain axis in health and disease. Gastroenterol Clin. North Am. 2017; 46 (1): 77-89. https://doi.org/10.10Wj. gtc.2016.09.007.
11. Ijssennagger N., Belzer C., Hooiveld G.J, Dekker J., van Mil S.W, Muller M., Kleere-bezem M., van der Meer R. Gut microbiota facilitates dietary heme-induced epithelial hyperproliferation by opening the mucus barrier in colon. Proc Natl Acad Sci. USA. 2015; 112 (32): 10038-43. https://doi. org/10.1073/pnas.1507645112.
12. Reinhardt C., Bergentall M., Greiner T.U., Schaffner F, Ostergren-Lunden G., Petersen L.C., Ruf W., Backhed F. Tissue factor and PAR1promote microbiota-induced intestinal vascular remodelling. Nature. 2012; 483 (7391): 627-31. https://doi.org/10.1038/ nature10893.
13. Littman D.R., Pamer E.G. Role of commensal microbiota in normal and pathogenic host immune responses. Cell Host Microbe. 2011; 10 (4): 311-23. https://doi. org/10.1016/j.chom.2011.10.004.
14. Haase S., Haghikia A., Wilck N., Muller N., Linker R.A. Impacts of microbiome metabolites on immune regulation and autoimmunity. Immunology. 2018; 154 (2): 230-8. https://doi.org/10.1111/imm.12933.
15. Bengmark S. Ecological control of the gastrointestinal tract. The role of probiotic flora. Gut. 1998; 42 (1): 2-7. https://doi. org/10.1136/gut.42.1.2.
16. Clayton T.A., Baker D., Lindon J.C., Everett J.R., Nicholson J.K. Pharmacometabonom-ic identification of a significant host-mi-crobiome metabolic interaction affecting human drug metabolism. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106 (34): 14728-33. https:// doi.org/10.1073/pnas.0904489106.
17. Yano J.M., Yu K., Donaldson G.P., Shastri G.G., Ann P., Ma L., Nagler C.R., Ismagilov R.F., Mazmanian S.K., Hsiao E.Y. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis. Cell. 2015; 161 (22): 264-76. https://doi.org/10.10Wj. cell.2015.02.047.
18. Wang B., Zhang L., Zhu S.W., Zhang J.D., Duan L.P. Short chain fatty acids contribute to gut microbiota-induced promotion of colonic melatonin receptor expression. J. Biol. Regul Homeost Agents. 2019; 33 (3): 763-71. PMID 31204469.
19. Agus A., Planchais., Sokol H. Gut Microbiota Regulation of Tryptophan Metabolism in Health and Disease. Cell Host Microbe. 2018; 23 (6): 716-24. https://doi. org/10.1015/j.chom.2018.05.003.
20. Gao J., Xu K., Liu H., Liu G., Bai M., Peng C., Li T., Yin Y. Impact of the Gut Microbiota on Intestinal Immunity Mediated Tryptophan Metabolism. Front Cell Infect Microbiol. 2018; 6.8: 13. https://doi.org/10.3389/ fcimb.2018.00013.
21. Virtue A.T., McCright S.J., Wright J.M., Jimenez M.T., Mowel W.K. et al. The gut microbiota regulates white adipose tissue inflammation and obesity via a familymi-croRNAS. Sci Transl Med. 2019; 11 (496) eaav1892. https://doi.org/10.1126/scitrans-med.aav1892.
22. Wang Y., Kasper L.H. The role of microbi-ome in central nervous system disorders. Brain Behav Immun. 2014; 38: 1-12. https:// doi.org/10.1016/j.bbi.2013.12.015.
23. Spielman L.J., Gibson D.L., Klegeris A. Unhealthy gut, unhealthy brain: The role of the intestinal microbiota in neurode-generative diseases. Neurochem Int. 2018; 120: 149-63. https://doi.org/10.10Wj. neuint.2018.08.005.
24. Wang H.X., Wang Y.P. Gut Microbiota-brain Axis. Chin Med J. 2016; 129 (19): 2373-80. https://doi.org/10.4103/0366-6999.190667
25. Hardeland R. , Poeggeler B. Non-vertebrate Melatonin. J. Pineal Res. 2003; 34 (4): 233-41. https://doi.org/10.1034/j.1600-079x.2003.00040.x.
26. Zhao D.,Yu Y.,Shen Y., Liu Q., Zhao Z., Shar-ma R., Reiter R.J. Melatonin Synthesis and Function: Evolutionary History in Animals and Plants. Frontes Edocrinol. 2019; 10: 249. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00249.
27. Tan D-X., Manchester L.C., Liu X., Rosales-Coral S.A., Acuna-Castroviejo D., Reiter R.J. Mitochondria and chloroplasts as the original sites of melatonin synthesis: a hypothesis related to melatonin's primary function and evolution in eukaryotes. J. Pineal Res. 2013; 54 (2): 127-38. https://doi. org/10.1111/jpi.12026.
28. Paulose J.K., Wright J.M., Patel A.G., Cas-sone V.M. Human Gut Bacteria Are Sensitive to Melatonin and Express Endogenous Circadian Rhythmicity. PLoS ONE. 2016; 11 (1): e0146643. https://doi.org/10.1371/jour-nal.pone.0146643.
29. Zarrinpar A., Chaix A., Yooseph S., Panda S. Diet and feeding pattern affect the diurnal dynamics of the gut microbiome. Cell Metab. 2014; 20 (6): 1006-17. https://doi. org/10.1016/j.cmet.2014.11.008.
30. Parkar S.G., Kalsbeek A., Cheeseman J. Potential Role for the Gut Microbiota in Modulating Host Circadian Rhythms and Metabolic Health. Microorganisms. 2019; 7 (2): 41. https://doi.org/10.3390/microor-ganisms7020041.
31. O'Neil D.S., Stewart C.J., Chu D.M., Goodspeed D.M., Gonzalez-Rodriguez P.J., Shope C.D., Aagaard K.M. Conditional Postnatal Deletion of the Neonatal Murine Hepatic Circadian Gene, Npas2., Alters the Gut Microbiome Following Restricted Feeding. Am. J. Obstet Gynecol. 2017; 217 (2): 218.e1-218.e15. doi:10.1016/j. ajog.2017.03.024.
32. Thaiss C.A., Levy M., Korem T., Dohnalova L., Shapiro H., Jaitin D.A., David E., Winter D.R., Gury-BenAri M., Tatirovsky E. et al. Mi-crobiota diurnal rhythmicity programs host transcriptome oscillations. Cell. 2016; 167 (6): 1495-510.e12. https://doi.org/10.10Wj. cell.2016.11.003.
33. Liang H., FitzGerald G.A. Timing the Microbes: The Circadian Rhythm of the Gut Microbiome. J. Biol. Rhythms. 2017; 32 (6): 505-15. https://doi. org/10.1177/0748730417729066.
34. Paulose J.K.,Cassone V.M. The melatonin - sensitive circadian clock of the enteric bacterium Enterobacter aerogenes. Gut Microbes. 2016; 7 (5): 424-7. https://doi.org /10.1080/19490976.2016.1208892.
35. Anderson S.T., Paschos G.K. The role the microbiome in the regulation of the circa-dian clock and metabolism. Nutritional Epigenomics. 2019; 14: 231-48. https://doi. org/10.1016/B978-0-12816843-1.00015-1.
36. Wu G., Tang W., He Y., Hu J., Gong S., He Z., Wei G., Li L., Jiang Y., Zhou H. Light exposure influences the diurnal oscillation of gut microbiota in mice. Biochem Biophys Res Commun. 2018; 501: 16-23. https://doi. org/10.1016/j.bbrc.2018.04.095.
37. Chen C.Q., Fichna J., Bashashati M., LI Y.Y., Storr M.Distribution, function and physiological role of melatonin in the lower gut. World J. Gastroenterol. 2011; 17 (34): 3888-98. https://doi.org/10.3748/wjg.v17. i34.3888.
38. Ma N., Zhang J., Reiter R.J., Ma X., Melatonin mediates mucosal immune cells, microbial metabolism and rhythm crosstalk: A therapeutic target to reduce intestinal inflammation. Med Res Rev. 2020; 40 (2): 606-32. https://doi.org/10.1002/ med.21628.
39. Vaughn B.V., Rotolo S., Roth H.L. Circadian rhythm and sleep influences on digestive physiology and disorders. ChonoPhysiol-ogy and Therapy. 2014; 4: 67-77. https:// doi.org/10.2147/CPT.S44806
40. Gao T., Wang Z., Dong Y., Cao J., Lin R., Wang H., Yu Z., Chen Y. Role of melatonin in sleep deprivation-induced intestinal barrier dysfunction in mice. J. Pineal Res. 2019;
67 (1): e12574. https://doi.org/10.1111/ jpi.12574..
41. Ren W., Wang P., Yan J., Liu G., Zeng B., Hussain T., Peng C., Yin J., Li T., Wei H.,, Zhu G., Reiter R.J., Tan B., Yin Y. Melatonin alleviates weanling stress in mice: Involvement of intestinal microbiota. J. Pineal Res. 2018; 64 (2): e12448. https://doi.org/10.1111/ jpi.12448.
42. Konturek P.C., Brzozowski T., Konturek S.J. Stress and the gut: pathophysiology, clinical consequences, diagnostic approach and treatment options. J. Physiol Pharmacol. 2011; 62 (6): 591-9. PMID: 22314561.
MofleKyflnpHan Meg^MHa 2021, t. 19, №1
15
43. Xu P., Wang J., Hong F., Wang S., Jin X., Xue T., Jia L.,Zhai Y. Melatonin prevents obesity through modulation of gut microbiota in mice. J. Pinral Res. 2017; 62 (4): e12399. https://doi.org/10.1111/jpi.12399.
44. Yin J., Li Y., Han H., Chen S., Gao J. et al.Melatonin reprogramming of gut micro-biota improves lipid dysmetabolism in high-fat diet-fed mice. J. Pineal Res. 2018; 65 (4): e12524. https://doi.org/10.1111/jpi.12524.
45. Yildirim A., Arabaci T.S., Sahin D., Bagriacik F., Kahraman M.M. et al.The effects of antibiotics and melatonin on hepato-intestinal inflammation and gut microbial dysbiosis induced by a short-term hight-fat diet consumption in rats. Br. J. Nutr. 2019; 122 (8): 841-55. https://doi.org/10.1017/ S0007114519001466.
46. Jing Y., Yang D., Bai F., Zhang C., Qin C. . Li D., Wang L. Yang M., Chen Z., Li J. Melatonin treatment Alleviates Spinal Cord Injury-Induced Gut Dysbiosis in Mice. J. Neurotrauma. 2019; 36 (18): 2646-64. https://doi.org/10.1089/neu.2018.6012.
47. Koren O., Goodrich J.K., Cullender T.C., Spor A., Laitinen K., Bäckhed H.K., Gonzalez A., Werner J.J., Angenent L.T., Knight R., Bäckhed F., Isolauri E., Salminen S., Ley R.E. Host remodeling of the gut microbiome and metabolic changes during pregnancy. Cell. 2012; 150 (3): 470-80. https://doi. org/10.1016/j.cell.2012.07.008.
48. Nuriel-Ohayon M., Neuman H.,tKoren O. Microbial Changes during Pregnancy, Birth, and Infancy. Frontes in Microbiology 2016; 7: 1031. https://doi.org/10.3389/ fmicb.2016.01031.
49. Dahl C., Stanislawski M., Iszatt N., Mandal S., Lozupone C., Clemente J.C., Knight R., Stigum H., Eggesb0 M. Gut microbiome of mothers delivering Bifidobacterium and Streptococcus. PLoS One. 2017; 12: e0184336. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0184336.
50. Kikuchi K., Ben Othman M., Sakamoto K. Sterilized bifidobacteria suppressed fat accumulation and blood glucose level. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2018; 501 (4): 1041-7. https://doi.org/10.10Wj. bbrc.2018.05.105.
51. Kim S.H., Huh C.S., Choi I.D., Jeong J.W., Ku H.K., Ra J.H., Kim T.Y., Kim G.B., Sim J.H., Ahn Y.T. The anti-diabetic activity of Bifidobacterium lactis HY8101 in vitro and in vivo.
J. Appl. Microbiol. 2014; 117 (3): 834-45. https://doi.org/10.1111/jam.12573.
52. Ruiz L., Delgado S. , Ruas-Madiedo P. , Sánchez B., Margolles A. Bifidobacteria and Their Molecular Communication with the Immune System. Front Microbiol. 2017; 8: 2345. https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.02345.
53. Nuriel-Ohayon M., Neuman H., Liv O., Belogolovsky A., Barsheshet Y. et al. Progesteron Increases Bifidobacterial Relative Abundance during Late Pregnancy. Cell Reports. 2019; 27 (3): 730-6. e3. https://doi. org/10.1016/j.celrep.2019.03.075.
54. Bäckhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H. et al. Dynamics and Stabilization of the Human Gut Microbiome during the First Year of Life. Cell Host Microbe. 2015; 17: 690-703. PMID: 25974306
55. Turroni F., Milani C., Duranti S., Ferrario C., Lugli G.A., Mancabelli L., van Sinderen D., Ventura M. Bifidobacteria and the infant gut: an example of co-evolution and natural selection. Cell Mol Life Sci. 2017; 75 (1): 103-18. https://doi.org/10.1007/s00018-017-2672-0.
56. Thomson P., Medina D.A. , Garrido D. Human Milk Oligosaccharides and Infant Gut Bifidobacteria: Molecular Strategies for Their UtilizationFood. Microbiol. 2018; 75: 37-46. https://doi.org/10.10Wi fm.2017.09.001.
57. Makino H., Kushiro A., Ishikawa E., Muylaert D., Kubota H., Sacai T., Oishi K., Martin R., Amor K.B., Oozeer R., Knol J., Tanaka R. Transmission of intestinal Bifidobacterium longum subsp. longum strains from mother to infant, determined by multilocus. sequencing typing and amplified fragment length polymorphism. Appl Environ Micro-biol. 2011; 77 (19): 6788-93. https://doi. org/10.1128/AEM.05346-11.
58. Fox C., Eichelberger K., Maternal microbiome and pregnancy outcome. Fertil Steril. 2015; 104 (6): 1358-63. https://doi. org/10.1016/j.fertnsterl.2015.09.037.
59. Romero R., Hassan S.S., Gajer P., Tarca A.L., Fadrosh D.W. et al. The composition and stability of the vaginal microbiota of normal pregnant women is different from that of non-pregnant women. Microbiome 2014; 2: 4. PMID: 24735933.
60. Kosti I., Lyalina S., Pollard K.S., Butte A.J., Sirota M. Meta-Analysis of Vaginal Microbiome Data Provides New Insights Into Preterm Birth. Front. Microbiol. 2020; 11: 476. https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.00476.
61. Donders G.G., Van Calsteren K., Bellen G., Reybrouck R., Van den Bosch T., Riphagen I., Van Lierde S. Predictive value for preterm birth of abnormal vaginal flora, bacterial vaginosis and aerobic vaginitis during the first trimester of pregnancy. BJOG
Int J. Obstet Gynaecol. 2009; 116 (10): 1315-24. https://doi.org/10.111Vj.1471-0528.2009.02237.x.
62. Petricevic L., Domig K.J., Nierscher F.J., Sandhofer M.J., Fidesser M., Krondorfer I., Husslein P., Kneifel W., Kiss H. Characterisation of the vaginal Lactobacillus micro-biota associated with preterm delivery. Sci Rep. 2014; 4: 5136. https://doi.org/10.1038/ srep05136.
63. Aagaard K., Ma J., Antony K.M., Ganu R., Petrosino J., Versalovic J. The placenta harbors a unique microbiome. Sci Trans Med. 2014; 6 (237): 237ra65. https://doi. org/10.1126/scitranslmed.3008599.
64. Steel J.H., Malatos S., Kennea N., Edwards A.D., Miles L., Dugfan P., Reynolds P.R., Feldman R.G., Sullivan M.H.F. Bacteria and inflammatory cells in fetal membranes do not always cause preterm labor. Pedi-
atr Res. 2005; 57 (3): 404-11. https://doi. org/10.1203/01.PDR.0000153869.96337.90.
65. Stout M.J., Conlon B., Landeau M., Lee I., Bower C., Zhao Q., Roehl K.A., Nelson D.M., Macones G.A., Musorecar I.U. Identification of intracellular bacteria in the basal plate of the human placenta in term and preterm gestations. Am. J. Obstet Gy-
necol. 2013; 208 (3): 226.e1-7. https://doi. org/10.1016/j.ajog.
66. Cao B., Mysorekar I.U. Intracellular bacteria in placental basal plate localize to extravil-loustrophoblasts. Placenta. 2014; 35 (2): 139-42. https://doi.org/10.10Wj.placenta. 2013.12.007.
67. Seferovic M.D., Pace R.M., Carroll M., Bel-fort B., Major A.M., Chu D.M., Racusin D.A., Castro E.C.C., Muldrew K.L., Versalovic J., Aagaard K.M. Visualization of Microbes by 16S in Situ Hybridization in Term and Preterm Placentas without Intra amniotic Infection. Am. J. Obstet Gynecol. 2019; 22 (2): 146.e1-146.e23. https://doi.org/10.10Wj. ajog.2019.04.036.
68. Pelzer E., Gomez-Arango L.F., Barrett H.L., Nitert M.D. Review: Maternal health and placental microbiome. Placenta. 2017; 54: 30-7. https://doi.org/10.10Wj.placen-ta.2015.12.003.
69. Chu D.M., Valentine G.C., Seferovic M.D., Aagaard K.M., The Development of the Human Microbiome. Why Moms Matter. Gastroenterol Clin North Am. 2019; 48 (3): 357-5. https://doi.org/10.10Wj. gtc.2019.04.004.
70. Nakamura N.Y., Tamura H., Kashida S., Takayama H., Yagamata Y., Karube A., Sugino N., Kato H. Changes of serum melatonin level and its relationship to feto-placental unit during pregnancy. J. Pineal Res. 2001; 30 (1): 29-33. PMID 11168904.
71. Kivela A. Serum melatonin during human pregnancy. Acta Endocrinol (Copenga-gen). 1991; 124 (3): 233-7. PMID 2011913.
72. Reiter R.J., Tan D.X., Korkmaz A., Rosales-Corral S.A. Melatonin and stabile circadian rhythms optimize maternal, placental and fetal physiology. Hum. Reprod. Update. 2014; 20 (2): 293-307. https://doi. org/10.1093/humupd/dmt054.
73. Sagrilo-Fagundes L., Soliman A., Vail-lancourt C. Maternal and placental melatonin: actions and implication for successful pregnancies. Minerva Gynecol. 2014; 66 (3): 251-66. PMID24971781
74. Akbarian A., Kazerani H.R., Mohri M., Raji A.R., Jamshidi A., Golan A.Exogenous melatonin improves growth performance intestinal microbiota, and morphology in temporarily feed restricted broilers. Livestock Science. 2014; 167: 400-7. https://doi. org/10.1016/j.livsci.2014.06.019.
75. Rodriguez M., Wootla B., Anderson G. Multiple Sclerosis, Gut Microbiota and Permeability ROLE of Triptophan Catabolites, Depression and the Driving Down of Local Melatonin. Curr Pharmaceutic Design. 2016; 22 (40): 6134-41. https://doi.org/10.21 74/1381612822666160915160520.
76. Racz B., Duskova M., Starka L., Hainer V., Kunesova M. Links Between the Circadian Rhythm, Obesity and the Microbiom. Physiol Res. 2018; 67 (3): 409-20. https://doi. org/10.33549/physiolres.934020.
77. Chiozza G., De Seta F., Olmos S., Sabato A., Migliuolo M. Pharmaceutical and food composition for the treatment of vaginal and intestinal dysbiosis. Patent Application Publication N US2020/0113954A1. Apr. 16.2020.
Поступила 22 июня 2020 г.
Для цитирования: Евсюкова И.И. Микробиота и мелатонин в For citation: Evsyukova I.I. Microbiota and melatonin in the system
системе «мать-плацента-плод». Молекулярная медицина. 2021; 19 «mother-placenta-fetus». Molekulyarnaya meditsina. 2021; 19 (1): 11-16 (1): 11-16. https://doi.org/10.29296/24999490-2021-01-02 (in Russian). https://doi.org/10.29296/24999490-2021-01-02
