CC BY
17
УДК 616.831 DOI 10.25587/SVFU.2021.24.3.002
Т.М. Сивцева, Г.Г. Карганова, В.Л. Осаковский
микробиом кишечника больного вилюйским энцефаломиелитом
и его роль в патогенезе заболевания
Аннотация. Вилюйский энцефаломиелит - это уникальное эндемичное заболевание центральной нервной системы, при котором нейродегенеративные процессы инициируются хроническим асептическим субклиническим воспалением мозга. Исследования последних лет свидетельствуют, что кишечная микробиота может влиять на активацию иммунитета и воспаление при различных неврологических состояниях, включая рассеянный склероз, болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера. В данной статье обсуждаются результаты пилотного исследования микробиоты кишечника условно здоровых представителей этноса саха (якуты), а также микробиоты кишечника больного ВЭ, проведенного в сотрудничестве с Институтом биологии гена РАН и Атлас-Биомед группы - Knomics. В образцах кала больных ВЭ снижен уровень представителей родов Prevotella и Faecalibacterium, неклассифицированных членов семейства Ruminococcaeae и порядка Clostridiaceae. Исследование выявило существенное повышение пропорции бактерий рода Akkermansia, архей Methanobrevibacter и на грани значимости рост неклассифицированных представителей семейств Christensenellaceae и Mogibacteriaceae. Анализ ассоциаций микро-биома с заболеванием с использованием алгоритма Selbal показал тенденцию к связи заболевания ВЭ с Methanobrevibacter, который представлен в кишечнике человека видом M. Smithii, а также с нормализованным соотношением Methanobrevibacter и одним или более неклассифицированных родов семейства Coriobacteriaceae. Выявленные особенности таксономического состава микрофлоры больных ВЭ способствуют развитию хронического субклинического воспалительного процесса, а также патологического липогенеза.
Ключевые слова: вилюйский энцефаломиелит, нейродегенерация, микробиом кишечника, метагеном, Methanobrevibacter.
СИВЦЕВА Татьяна Михайловна - к.б.н., Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова, Научно-исследовательский центр Медицинского института, ведущий научный сотрудник. Тел.: +79142237432. E-mail: tm.sivtseva@s-vfu.ru
SIVTSEVA Tatyana Mikhaylovna - Candidate of Biological Sciences, Leading Researcher, Research Center, Institute of Medicine, M. K. Ammosov North-Eastern Federal University. Tel.: +79142237432. E-mail: tm.sivtseva@s-vfu.ru
КАРГАНОВА Галина Григорьевна - д.б.н., Федеральный научный центр исследований и разработки иммунобиологических препаратов им. М.П. Чумакова РАН (Институт полиомиелита), 108819, Российская Федерация, город Москва, поселение Московский, посёлок Института полиомиелита, домовладение 8, корпус 1, зав. лабораторией арбовирусов. Тел.: +74958419327. E-mail: karganova@bk.ru
KARGANOVA Galina Grigogievna - Doctor of Biological Sciences, Chumakov Federal Scientific Center for Research and Development of Immune-and-Biological Products of Russian Academy of Sciences, 108819, Moscow, Russian Federation, head of arbovirus laboratory. Тел.: +74958419327. E-mail: karganova@bk.ru
ОСАКОВСКИЙ Владимир Леонидович - к.б.н., Северо-Восточный федеральный университет им. М.К. Аммосова, Научно-исследовательский центр Медицинского института, главный научный сотрудник. Тел.: +79248703167. E-mail: iz_labgene@mail.ru
OSAKOVSKY Vladimir Leonidovich - Candidate of Biological Sciences, Chief Researcher, Research Center, Institute of Medicine, M. K. Ammosov North-Eastern Federal University. Tel.: +79248703167. E-mail: iz_labgene@mail.ru
T.M. Sivtseva, G.G. Karganova, V.L. Osakovsky
the intestinal microbiome of vilyui encephalomyelitis patients and its role in the pathogenesis of the disease
Abstract. Vilyui encephalomyelitis (VE) is a unique endemic disease of the central nervous system, in which neurodegenerative processes are initiated by chronic aseptic subclinical inflammation of the brain. Recent research suggests that the gut microbiome play an important role in immune activation and inflammation in a variety of neurological conditions, including multiple sclerosis, Parkinson's disease, and Alzheimer's disease. The article discusses the results of a pilot study of the intestinal microbiome of healthy representatives of the Sakha ethnic group (Yakuts) and VE patients, carried out in collaboration with the Institute of Gene Biology of the Russian Academy of Sciences and the Atlas-Biomed Group - Knomics LLC. In the stool samples of VE patients, the level of generas Prevotella, Faecalibacterium, unclassified members of family Ruminococcaeae, as well as other Clostridiaceae was reduced. A significant increase in the proportion of bacteria Akkermansia, archaea Methanobrevibacter, and, on the verge of significance, of the families Christensenellaceae and Mogibacteriaceae was revealed. An analysis of the associations of the gut microbiome and the disease using the selbal algorithm showed a tendency for the association of VE with Methanobrevibacter, which is represented by M. smithii and with the normalized log-ratio between Methanobrevibacter and one or more unclassified genera from the Coriobacteriaceae family. The revealed features of the taxonomic composition of intestinal microbiome in VE patients contribute to the development of a chronic subclinical inflammatory process, as well as pathological lipogenesis.
Keywords: Vilyui encephalomyelitis, neurodegeneration, gut microbiome, metagenome, Methanobrevibacter.
Введение.
В Якутии среди широкого спектра социально-значимых возраст-зависимых нейродегене-ративных патологий наиболее известны спиноцеребеллярная атаксия 1 типа (SCA1), боковой амиотрофический склероз, болезни Паркинсона и Альцгеймера, а также уникальное эндемичное заболевание вилюйский энцефаломиелит (якутское название - бохоорор (скованный)).
Вилюйский энцефаломиелит (ВЭ) по клинико-патологическим и молекулярно-генетиче-ским характеристикам является патологией, при которой нейродегенеративные процессы инициируются хроническим асептическим субклиническим воспалением мозга. Для типичной клинической и патологической картины ВЭ характерными являются пирамидный синдром, атрофия тканей мозга и отечные явления (спонгиоз) мозга, этиологически сближающие заболевание с группой спонгиозных нейродегенераций [1, 2, 3, 4, 5, 6]. Отличительной чертой патогенеза является иммуносупрессия и нейродегенерация головного мозга [7, 8]. Результаты сегрегационного анализа больных ВЭ в исследованных семьях разных очагов распространения болезни показывают коэффициент наследуемости для родственников первой степени родства, равный 22 - 28 %. Эти данные свидетельствуют о том, что вклад генетического компонента в патогенез заболевания составляет примерно 25 %, а вклад средовых факторов - 75 % [8]. Значительный вклад факторов окружающей среды не исключает влияния геномного фактора заболевания, проявление которого зависит от степени модификационной изменчивости генома.
Основным органом человека, непосредственно взаимодействующим с факторами внешней и внутренней среды организма, является желудочно-кишечный тракт. Это место обитания многочисленной популяции микроорганизмов, при этом специфика микрофлоры связана с особенностями экологической ниши и биоценотических связей с внешней средой. Для формирования полноценного микробиома необходимо поддержание питательной среды и баланса витаминов в кишечнике, что осуществляется за счет симбиотического метаболизма и продукции основных микробных компонентов путем ферментации. Эти симбиотические микробные связи под влиянием длительной диетической привычки и других факторов формируют энтеротип в виде устойчивых кластеров микробов в кишечнике. Основными доминирующими микроорганизмами в
энтеротипах могут быть представители типа Bacteriodetes - роды Бактериоиды (Bacteriodes) и Превотелла (Prevotella) и типа Firmicutes - род Руминококки (Ruminococcus) [9, 10].
Исследования последних лет свидетельствуют, что кишечная микробиота может играть важную роль в активации иммунитета и воспалении при различных неврологических состояниях, в том числе нейродегенеративной патологии, включая рассеянный склероз (РС), болезнь Паркинсона (БП) и болезнь Альцгеймера (БА) [11, 12, 13, 14, 15]. Описаны многочисленные наблюдения по ассоциации метаболического симбиоза Christensenella и Methanobrevibacter с нейродегенеративными патологиями (БП, БА, РС и другие), экспериментально подтвержденные на модельных исследованиях [14, 15].
Подобные исследования при ВЭ впервые были проведены по результатам совместной экспедиции Института здоровья СВФУ (Осаковский В.Л., Владимирцев В.А., Никитина Р.С.) и Института полиомиелита имени М.П. Чумакова РАН (Карганова Г.Г., Ахмадишина Л.) в очаги заболевания в 2015 году. Кузнецова В., Тяхт А.В (Институт биологии гена РАН, ООО «Кномикс») с группой соавторов впервые провели метагеномные исследования микробиоты кишечника условно здоровых представителей этноса саха (якуты), а также микробиоты кишечника нескольких больных ВЭ [16]. В данной статье обсуждаются результаты этого пилотного исследования и роль изменений микробиома кишечника в патогенезе этого редкого нейродегенеративного заболевания головного мозга с неясной этиологией.
Материалы и методы.
В работе были использованы 11 образцов кала здоровых и 6 образцов больных ВЭ. Группа больных с хронической формой ВЭ состояла из 3 мужчин и 3 женщин в возрасте от 48 до 80 лет, в среднем 61 (стандартное отклонение (СО) =11,6) год. Заболевание у них началось в возрасте от 24 до 48 лет, в среднем 32,3 (СО=7,5) лет у 4 больных с менингоэнцефалитической фазы. Продолжительность заболевания от 10 до 53 (СО=15,7) лет. У всех больных были синдром Бабинского, признаки поражения черепных нервов и пирамидной системы, у 3 больных была сильно выраженная деменция, у 5 больных дизартрия, мышечная ригидность, мышечная атрофия, брадикинезия разной степени выраженности. У 4 больных была сделана МРТ и показаны признаки сильно выраженной атрофии коры. Также у 4 больных исследована спинномозговая жидкость (СМЖ) и выявлено наличие олигоклональных IgG.
Контрольную группу без неврологической симптоматики составили 4 мужчины и 7 женщин якутской национальности, не связанные родственными связями с больными, в возрасте от 26 до 60 лет.
Протокол исследования был одобрен локальным комитетом по биомедицинской этике ФГБУ "ЯНЦ КМП" СО РАМН. Участники эксперимента заполняли опросник, включающий информацию о хронических заболеваниях, приеме лекарственных препаратов и т.п. Больные, стоящие на учете с диагнозом хронический ВЭ, проходили очередной осмотр невролога. Образцы кала собирали в стерильные пробирки для сбора фекалий. После хранения при +4°С в течение не более чем 6 часов образцы помещались на -20 °С. Дальнейшая транспортировка производилась с хладоагентами без допущения разморозки. После выделения ДНК в образцах был амплифицирован регион V3-V4 гена 16S рРНК. Секвенирование было проведено на приборе Illumina MiSeq. Число ридов составило не менее 20000 штук на образец. Биоинфор-матический анализ проводился в системе Кномикс-Биота. Подробно дизайн исследования и методы описаны ранее [16].
Результаты исследования и их обсуждение.
Таксономический анализ видов микробного гена 16S рРНК, полученных по всем образцам кала якутов (здоровых и больных) идентифицировал 75 родов и 44 семейства, которые группируются в два основных симбиотических кластера: первый включал представителей грам-положительных анаэробных бактерий порядка Clostridiales, семейства Ruminococcaeae, родов Roseburia, Faecalibacterium и других); и другой кластер - грамотрицательные анаэробные представители порядка Bacteroidales, родов Parabacteroides, Butyricimonas и Bilophila. Интересным является наличие другого оригинального кластера высококоррелированных микробов с низкой численностью, включая галофильные бактерии Nesterenkonia и Halomonas, неклассифицированные члены рода почвенных бактерий Comamonadaceae и другие.
Заболевание ВЭ существенно сдвигает на разном таксономическом уровне состав микро-биоты больных. Несмотря на отсутствие существенных различий по альфа разнообразию бактерий кишечной микробиоты в образцах обоих групп, отличия проявляются относительной представленностью бактерий в составе микробиоты больных. Основное отличие микробиома больных ВЭ проявляется на таксономическом уровне рода и семейства. Результаты индивидуального сравнительного анализа микробиома кишечника больных ВЭ и контрольной группы представлены на рис. 1.
по
0 17 155 ?" : 35
Рисунок 1 - Карта относительной численности основных микробных родов в микробиоме кишечника пациентов с ВЭ и контрольной группы (снимок интерактивной визуализации в онлайн-системе Knomics-Biota) [16]. VE_status: no - контрольная группа (без ВЭ) (n = 11); VE-status: yes - больные ВЭ (n = 6)
Как видно по рисунку, микрофлора кишечника каждого пациента (больного и здорового) имеет свой таксономический спектр. В образцах кала больных ВЭ наблюдается пониженный уровень важных для метаболического здоровья представителей родов Prevotella, Faecalibacterium и неклассифицированных членов семейства Ruminococcaeae порядка кло-стридий. Было показано статистически значимое повышение уровня архей Methanobrevibacter (р=0,012) и на грани значимости рост представителей семейств Christensenellaceae (р=0,095) и Mogibacteriaceae (р=0,074). У некоторых больных ВЭ отмечалось повышение содержания бактерий рода Akkermansia.
Статистический анализ с использованием алгоритма Selbal показал тенденцию к ассоциации заболевания ВЭ с Methanobrevibacter, который представлен в кишечнике человека видом M. smithii, а также с нормализованным соотношением Methanobrevibacter и одним или более неклассифицированных родов семейства Coriobacteriaceae (p=0,054).
В табл. 1 представлены таксономическая принадлежность и метаболическая характеристика основных таксонов, уровень которых изменен у больных ВЭ по сравнению с контрольной группой.
Таблица 1 - Метаболическая характеристика и возможные клинические проявления микробных таксонов, связанных с заболеванием ВЭ
Таксон, содержание которого изменено при ВЭ Значение в метаболизме Ассоциация с заболеваниями
Положительная Отрицательная
Уровень понижен при ВЭ
Род Prevotella Участвуют в переваривании растительной пищи, расщепляя гликаны растений [17] Эзофагит, колорек-тальный рак [18] Атрофический гастрит и рак желудка [19], ВЗК [20], БП [11]
Род Faecalibacterium Производят бутират - основной источник энергии для эпителиальных клеток кишечника [21] ВЗК [21], СД2, ожирение [22], эндогенная депрессия, [23], БП [11, 33]
Неклассифицированные роды семейства Rumino-coccaeae Продуцируют карбоновые и короткоцепочечные жирные кислоты, сложные полисахариды [24] СД2, болезни почек [22, 25], БП [33], РС [34] ВЗК [21], БП [13]
Уровень повышен при ВЭ
Род Akkermansia Участвуют в метаболизме слизистого слоя эпителия кишечника, потребляя гликопротеид муцин [26, 27] РС [15], БП [11] колоректальный рак [28] Ожирение, СД2 [22], язвенный колит [29]
Род Methanobrevibacter Расщепляют сложные сахара, потребляют конечные продукты бактериального брожения, перерабатывают водород в метан [30] Анорексия, изменения ИМТ [31, 32], РС [15]
Неклассифицированные роды семейства Chris-tensenellaceae Продуцируют водород, поддерживают метаболизм Methanobrevibacter [30] БП [14, 33], РС [34], низкий ИМТ [35] ВЗК [36]
Неклассифицированные роды семейства Mogibacteriaceae РС [37], низкий ИМТ [35]
Неклассифицированные роды семейства Coriobacteriaceae Ожирение и риск МС [38] ВЗК [36]
ВЗК - воспалительные заболевания кишечника; РС - рассеянный склероз; БП - болезнь Паркинсона; МС - метаболический синдром; ИМТ - индекс массы тела; СД2 - сахарный диабет 2 типа.
Анализ этих данных показывает, что выявленные изменения микробиома могут влиять на соматическое здоровье пациентов с ВЭ и оказывать влияние на состояние нервной системы. Так, снижение уровней родов Prevotella, Faecalibacterium и представителей семейства Ruminococcaeae может вызвать воспаление в кишечнике, метаболические нарушения (ожирение, сахарный диабет 2 тип, а также отмечается при БП (табл. 1). Повышение содержания таких групп бактерий, как Methanobrevibacter, Christensenellaceae, Mogibacteriaceae и Coriobacteriaceae ассоциируется с изменением массы тела, а также риском нейродегенератив-ных заболеваний (РС и БП).
По данным Гольдфарба Л.Г., в 60 - 80 годах ХХ века среди 240 больных хронической формы ВЭ 46 больных имели избыточную массу тела (20,4 %), связанную с ожирением:
«больные были вялыми и ожиревшими, имели избыточный вес» [8]. В последующие годы в связи с сокращением острых случаев заболевания доля таких больных уменьшился. Уже с начала 1980-х годов доля первично хронических случаев ВЭ увеличилась до 50 % и выше. Эти наблюдения указывают, что острые случаи ВЭ (тяжелая форма заболевания) могут ассоциироваться с воспалительными процессами кишечника, связанными с нарушением баланса первой группы микробов.
Сопоставление результатов метагеномного анализа при ВЭ с исследованиями других нейро-дегенеративных заболеваний, таких как БП и РС, показывает некоторые общие черты, такие как повышение уровня архей Methanobrevibacter, бактерий семейства Christensenellaceae и рода Akkermansia в составе микробиома кишечника [9, 14, 15].
Археи Methanobrevibacter smithii известны тем, что в кишечнике человека они поглощают газообразный водород и вырабатывают метан, а также участвуют в удалении различных бактериальных конечных продуктов ферментации. Исследования указывают на положительную ассоциацию на уровне родов и видов между Christensenella spp. и Methanobrevibacter smithii, при котором Christensenella spp. эффективно поддерживает метаболизм M. smithii за счет конкурентной эффективности метаболического пути продукции водорода H2, чем бактероиды (B.thetaiotaomicron) и другие [30]. Потребление водорода Methanobrevibacter smithii сдвигает метаболический выход ферментации Christensenella minuta в сторону ацетата, а не бутирата. Энтеротип толстой кишки организма с подобным метаболизмом фенотипически проявляется крайними проявлениями нарушений индекса массы тела (от анорексии до ожирения), в зависимости от этнической принадлежности [31, 32, 39]. Эти данные свидетельствуют, что энтеротип кишечника с обогащением Christensenella spp. и Methanobrevibacter smithii в микробиоте пациента связан с патологическим липогенезом. При этом, как показывают исследования, нарушения индекса массы тела зависят от генетики хозяина носителя данной микробиоты [39, 40]. Патологический липогенез, выявляемый у больных ВЭ [8], по-видимому, может быть связан c обогащением Christensenella spp. и Methanobrevibacter smithii в микробиоте кишечника.
Другой род, существенно повышенный у больных ВЭ, - это Akkermansia, представитель типа Verrucomicrobia. Исследования микробиома кишечника больных РС показали обогащение Akkermansia mucini, которое ассоциируется с активацией провоспалительных путей иммунитета [15]. Akkermansia - строгие анаэробы, в отличие от других кишечных бактерий используют муцин как единственный источник энергии, углерода и азота [26]. Гликопротеид муцин является продуктом эпителиальной слоя клеток толстого кишечника, обеспечивающего защиту эпителия [27]. Akkermansia играют важную роль в разложении верхнего рыхлого слоя слизи эпителия, продуцируя олигосахариды и короткие жирные кислоты (ацетат, пропионат). Усиленная продукция ацетата и его поглощение способствуют индукции патогенного липогенеза. Провоспалительные особенности Akkermansia могут быть связаны с разрушением слизи, способствующим повышению проницаемости эпителиального слоя и доступности метаболитов кишечника в циркулирующую кровь. Проникновение метаболитов кишечника в кровь позволяет взаимодействовать не только с рецепторами клеток эпителия кишечника, но и с иммунными клетками крови. Эти рецепторы широко экспрессируются на иммунных и жировых клетках, активация которых индуцирует хронический субклинический воспалительный процесс организма и может являться триггером запуска нейродегенерации [41, 42]. Как показано выше, оба эти процесса характерны для больного ВЭ.
Заключение.
Значительный вклад факторов окружающей среды (75 %) на развитие заболевания ВЭ может быть прямым следствием деятельности микрофлоры кишечного тракта, который непосредственно связан с особенностью экологической ниши и биоценотических связей с факторами окружающей среды. Как показывает анализ микрофлоры кишечника больного ВЭ, таксономический состав ее микрофлоры способствует развитию хронического субклинического воспалительного процесса, а также патогенетического липогенеза.
Работа выполнена в рамках госзадания Министерства науки и высшего образования РФ 2020-2022 гг. (проект FSRG-2020-0016 «Широкогеномные исследования генофонда коренного населения арктического побережья Якутии»).
Литература
1. Петров П. А. Вилюйский энцефалит (энцефаломиелит) / П.А. Петров // Невропатология и психиатрия. 1958. - № 6. - С. 669-674.
2. Шаповал А.Н. Вилюйский энцефалит / А.Н. Шаповал. - Якутск, 1959. - 154 с.
3. Goldfarb L.G., Gaidusek D.C. Viluisk encephalomyelitis in the Yakut people of Siberia / L.G. Goldfarb,
D.C. Gaidusek // Brain. 1992. - v. 115. - Р. 961-978.
4. Intrathecal synthesis of oligoclonal IgG in patients with Viluisk encephalomyelitis: the relation between oligoclonal bands and clinical features / T.M. Sivtseva, V.A. Vladimirtsev, R.S. Nikitina, et.al. // J. Neurol. Sci. -
2018. - v. 384. - P. 84-88
5. Viluisk encephalomyelitis - review of the spectrum of pathological changes / C.A. Mclean, C.L. Masters, et al. // Neuropathol. Appl. Neurobiology. - 1997. - v. 23. - P. 212-217.
6. Авцын Ф.П. Новые данные к эпидемиологии и морфологии вилюйского энцефаломиелита / Ф.П. Авцын, А.А. Жаворонков, В.П. Алексеев // Архив патологии. - 1994. - № 4 (56). - C. 39-44.
7. Осаковский В.Л. Иммунопатология вилюйского энцефалита / В.Л. Осаковский, Т.М. Сивцева // Ней-роиммунология. - 2012. - № 3-4 (10). - С. 22-27.
8. Гольдфарб Л.Г. Вилюйский энцефаломиелит / Гольдфарб Л.Г., Владимирцев В.А., Ренвик Н.М., Платонов Ф.А. - Новосибирск: Издательство СО РАН, 2014. - 256 с.
9. Cheng M. Stereotypes about enterotype: old and new ideas genomics, proteomics, bioinformatics / M. Cheng, K. Ning // Genomics proteomics bioinformatics. - 2019. - 17. - Р. 4-12.
10. Diversity and coteratype in gut bacterial community of adults in Taiwan / C. Liang, HC Tseng, HM Chen // BMC genomics. - 2017. - v. 18 (supl.1). - Р. 932.
11. Gerhardt S. Changes of colonic bacterial composition in Parkinson's diseases and other neurodegenerative diseases / S. Gerhardt, MN. Mohajeri // Nutrients. - 2018. - v. 10 (6). - Р. 708.
12. Impact of microbiota on central nervous system and neurological disease: the gut - brain axis. / Q. Ma,
C. Xing, W. Long, et.al. // J. neuroinflammation. - 2019. - v. 16. - Р. 53.
13. Analysis of Gut Microbiota in Patients with Parkinson's Disease / V.A. Petrov, I.V. Saltykova, I.A. Zhukova, et al. // Bull Exp Biol Med. - 2017. - v. 162 (6). - P. 734-737.
14. Parkinson's disease and Parkinson's disease medications have distinct signatures of the gut microbiome /
E.M. Hill-Burns, JW Debelius, JT Morton, et.al. // Mov Disord. - 2017. - 32(5). - P. 739-749.
15. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis / S. Jangi, R. Gandhi, LM Cox, et al. // Nat Commun. - 2016. - v. 28; 7. - P. 12015.
16. Gut microbiome signature of Viluisk encephalomyelitis in Yakuts includes an increase in microbes linked to lean body mass and eating behavior. / V. Kuznetsova, A. Tyakht, L. Akhmadishina, et al. // Orphanet journal of rare diseases. - 2020. - v. 15. - Р. 327.
17. Dahl W.J. Diet, nutrients and the microbiome / W.J. Dahl, D. Rivero Mendoza, J.M. Lambert // Prog Mol Biol Transl Sci. - 2020. - v. 171. -P. 237-263.
18. Akin H. Diet, microbiota, and colorectal cancer. / H . Akin, N. Tozun // J Clin Gastroenterol. - 2014. -48 Suppl 1. - P. 67-69.
19. Gastric microbiota and carcinogenesis: the role of non-Helicobacter pylori bacteria - A systematic review / E. Dias-Jacome, D. Libanio, M. Borges-Canha, et.al. // Rev Esp Enferm Dig. - 2016. - v. 108(9). - P. 530-540.
20. Mobeen F. Enterotype Variations of the Healthy Human Gut Microbiome in Different Geographical Regions. / F. Mobeen, V. Sharma, P. Tulika // Bioinformation. - 2018. - v. 29; 14(9). - P. 560-573.
21. Faecalibacterium prausnitzii: from microbiology to diagnostics and prognostics / M. Lopez-Siles, S.H. Duncan, L.J. Garcia-Gil, M. Martinez-Medina // ISME J. - 2017. - v. 11(4). - P. 841-852.
22. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology / M. Gurung, Z. Li, H. You, et.al. // EBioMedicine. - 2020. - 51. - 102590.
23. The gut microbiota in anxiety and depression - A systematic review. / C.A. Simpson, C. Diaz-Arteche,
D. Eliby, et.al // Clin Psychol Rev. - 2021.
24. Ruminococcus gnavus, a member of the human gut microbiome associated with Crohn's disease, produces an inflammatory polysaccharide. / M.T. Henke, D.J. Kenny, C.D. Cassilly, et.al. // Proc Natl Acad Sci U S A. -
2019. - v. 116(26) - P. 12672-12677.
25. Microbiome-metabolome reveals the contribution of gut-kidney axis on kidney disease. / Y.Y. Chen, D.Q. Chen, L. Chen, et al. // J Transl Med. - 2019. - v. 17. - P. 5.
26. Akkermansia muciniphila a human intestinal mucin-degrading bacterium./ M. Derren, EE Vaughan, CM Plugge, WM. de Vos // Int. Journal of systematic and evolutionary microbiology. - 2004. - v. 54. - P. 1469-1476.
27. Biosynthesis of Human Colonic Mucin: Muc2 Is the Prominent Secretory Mucin. / K.M. Tytgat, HA Buller, FJ Opdam, // Gastroenterology. - 1994. - v. 107. - P. 1352-1363
28. Stool microbiome and metabolome differences between colorectal cancer patients and healthy adults / T.L. Weir, D.K. Manter, A.M. Sheflin, et.al. // PLoS One. - 2013. - v. 8. - e70803.
29. Akkermansia muciniphila is a promising probiotic / T. Zhang, Q. Li, L. Cheng, et.al. // Microb Biotechnol.
- 2019. - v. 12(6). - P. 1109-1125.
30. Syntrophy via interspecies H2 transfer between Christensenella and Methanobrevibacter underlies their global cooccurrence in the Human Gut / A. Ruaud, S. Esquivel-Elizondo, J. de la Cuesta-Zuluaga, et al. // mBio.
- 2020. - v. 11(1). - e03235-19.
31. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest /P. J. Turnbaugh, RE Ley, MA Mahowald, et.al. // Nature - 2006. - v. 444. - P. 1027-1031.
32. Gut colonization with Methanobrevibacter smithii is associated with childhood weight development /
C.A. Mbakwa, J. Penders, P.H. Savelkoul, et.al. // Obesity (Silver Spring) - 2015. - v. 23. - P. 2508-2516.
33. The Association Between the Gut Microbiota and Parkinson's Disease, a Meta-Analysis / T. Shen, Y. Yue, T. He, et.al. // Front Aging Neurosci. - 2021. - v. 13. - P. 636545.
34. Comparison of the Intestinal Microbiome of Italian Patients with Multiple Sclerosis and Their Household Relatives / P. Galluzzo, F.C. Capri, L. Vecchioni, et.al. // Life (Basel). - 2021. - v. 11(7). - P. 620.
35. Comprehensive analysis of the fecal microbiota of healthy Japanese adults reveals a new bacterial lineage associated with a phenotype characterized by a high frequency of bowel movements and a lean body type / K. Oki, M. Toyama, T. Banno, et.al. // BMC Microbiol. - 2016. - v. 16(1). - P. 284.
36. Differences in Gut Microbiota in Patients With vs Without Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review / R. Pittayanon, J.T. Lau, G.I. Leontiadis, et.al. // Gastroenterology. - 2020. - v. 158(4). - P. 930-946.
37. Volkova A. Predictive Metagenomic Analysis of Autoimmune Disease Identifies Robust Autoimmunity and Disease Specific Microbial Signatures / A Volkova, K.V. Ruggles // Front Microbiol. - 2021. - v. 12. - 621310.
38. Fecal microbiota signatures of insulin resistance, inflammation, and metabolic syndrome in youth with obesity: a pilot study. / F. Del Chierico, M. Manco, S. Gardini, et.al. // Acta Diabetol. - 2021. - 58(8):1009-1022.
39. Genetic determinants of the gut microbiome in UK twins /J.K. Goldrich, E.R. Davenport, M. Beaumont, et al. // Cell host microbe. - 2016. - v. 19. - P. 731-743.
40. Heritable components of the human fecal microbiome are associated with visceral fat. / M. Beaumont, JK Goodrich, MA Jackson, et al. // Genome Biol. - 2016. - v. 17(1). - P. 189.
41. The short chain fatty acid receptor GPR43 regulates inflammatory signals in adipose tissue M2-type macrophages /A. Nakajima, A. Nakatani, S. Hasegawa // PLoS One. - 2017. - v. 12(7). - e0179696.
42. The Microbial Metabolites, Short-Chain Fatty Acids, Regulate Colonic Treg Cell Homeostasis / P.M. Smith, M.R. Howitt, N. Panikov, et.al. // Science. - 2013. - Vol. 341, Issue 6145. - P. 569-573
References
1. Petrov P. A. Viljujskij jencefalit (jencefalomielit) [Viliuisk encephalitis (encephalomyelitis)]. / P.A. Petrov // Nevropatologiya I psikhiatriya [Neuropathology and Psychiatry]. 1958. - No. 6. - P. 669-674.
2. Shapoval A.N. Viljujskij jencefalit [Viliuisk encephalitis] / A.N. Shapoval. - Yakutsk, 1959 . - 154 p.
3. Goldfarb L.G., Gaidusek D.C. Viluisk encephalomyelitis in the Yakut people of Siberia / L.G. Goldfarb,
D.C. Gaidusek // Brain. 1992. - v. 115. - Р. 961-978.
4. Intrathecal synthesis of oligoclonal IgG in patients with Viluisk encephalomyelitis: the relation between oligoclonal bands and clinical features / T.M. Sivtseva, V.A. Vladimirtsev, R.S. Nikitina, et.al. // J. Neurol. Sci. -2018. - v. 384. - P. 84-88.
5. Viluisk encephalomyelitis - review of the spectrum of pathological changes / C.A. Mclean, C.L. Masters, et al. // Neuropathol. Appl. Neurobiology. - 1997. - v. 23. - P. 212-217.
6. Avtsyn F.P. Novye dannye k epidemiologii I morfologii Viljujskogo jencefalita [New data on the epidemiology and morphology of Viluisk encephalomyelitis] / F.P. Avtsyn, A.A. Zhavoronkov, V.P. Alekseev // Arkhiv patologii [Archive of pathology]. - 1994. - No. 4 (56). - C. 39-44.
7. Osakovsky V.L. Immunopatologiya Viljujskogo jencefalita [Immunopathology of Vilyui encephalitis] / V.L. Osakovsky, T.M. Sivtseva // Neuroimmunologiya [Neuroimmunology]. - 2012. - No. 3-4 (10). - P. 22-27.
8. Gol'dfarb L.G. Viljujskij jencefalomielit [Viliuisk encephalomyelitis]. Gol'dfarb L.G., Vladimircev V.A., Renvik N.M., Platonov F.A. Novosibirsk: Izdatel'stvo SO RAN, 2014. - 256 p.
9. Cheng M. Stereotypes about enterotype: old and new ideas genomics, proteomics, bioinformatics / M. Cheng, K. Ning // Genomics proteomics bioinformatics. - 2019. - v. 17. - P. 4-12.
10. Diversity and coteratype in gut bacterial community of adults in Taiwan / C. Liang, HC Tseng, HM Chen // BMC genomics. - 2017. - v. 18 (supl.1). - P. 932.
11. Gerhardt S. Changes of colonic bacterial composition in Parkinson's diseases and other neurodegenerative diseases / S. Gerhardt, MN. Mohajeri // Nutrients. - 2018. - v. 10 (6). - P. 708.
12. Impact of microbiota on central nervous system and neurological disease: the gut - brain axis / Q. Ma, C Xing, W. Long, et.al. // J. neuroinflammation. - 2019. - v. 16. - P. 53.
13. Analysis of Gut Microbiota in Patients with Parkinson's Disease / V.A. Petrov, I.V. Saltykova, I.A. Zhukova, et al. // Bull Exp Biol Med. - 2017. - v. 162(6). - P. 734-737.
14. Parkinson's disease and Parkinson's disease medications have distinct signatures of the gut microbiome / E.M. Hill-Burns, JW Debelius, JT Morton, et.al. // Mov Disord. - 2017. - v. 32(5). - P. 739-749.
15. Alterations of the human gut microbiome in multiple sclerosis / S. Jangi, R. Gandhi, LM Cox, et al. // Nat Commun. - 2016. - v. 28; 7. - P. 12015.
16. Gut microbiome signature of Viluisk encephalomyelitis in Yakuts includes an increase in microbes linked to lean body mass and eating behavior. / V. Kuznetsova, A. Tyakht, L. Akhmadishina, et al. // Orphanet journal of rare diseases. - 2020. - v. 15. - P. 327.
17. Dahl W.J. Diet, nutrients and the microbiome / W.J. Dahl, D. Rivero Mendoza, J.M. Lambert // Prog Mol Biol Transl Sci. - 2020. - v. 171. -P. 237-263.
18. Akin H. Diet, microbiota, and colorectal cancer. / H . Akin, N. Tözün // J Clin Gastroenterol. - 2014. - 48 Suppl 1. - P. 67-69.
19. Gastric microbiota and carcinogenesis: the role of non-Helicobacter pylori bacteria - A systematic review / E. Dias-Jacome, D. Libânio, M. Borges-Canha, et.al. // Rev Esp Enferm Dig. - 2016. - 108(9). - P. 530-540.
20. Mobeen F. Enterotype Variations of the Healthy Human Gut Microbiome in Different Geographical Regions. / F. Mobeen, V. Sharma, P. Tulika // Bioinformation. - 2018. - v. 29; 14(9). - P. 560-573.
21. Faecalibacterium prausnitzii: from microbiology to diagnostics and prognostics / M. Lopez-Siles, S.H. Duncan, L.J. Garcia-Gil, M. Martinez-Medina // ISME J. - 2017. - v. 11(4). - P. 841-852.
22. Role of gut microbiota in type 2 diabetes pathophysiology / M. Gurung, Z. Li, H. You, et.al. // EBioMedicine.
- 2020. - v. 51. - 102590.
23. The gut microbiota in anxiety and depression - A systematic review. / C.A. Simpson, C. Diaz-Arteche, D. Eliby, et.al // Clin Psychol Rev. - 2021.
24. Ruminococcus gnavus, a member of the human gut microbiome associated with Crohn's disease, produces an inflammatory polysaccharide. / M.T. Henke, D.J. Kenny, C.D. Cassilly, et.al. // Proc Natl Acad Sci U S A. -2019. - v. 116(26) - P. 12672-12677.
25. Microbiome-metabolome reveals the contribution of gut-kidney axis on kidney disease. / Y.Y. Chen, D.Q. Chen, L. Chen, et al. // J Transl Med. - 2019. - v. 17. - P. 5.
26. Akkermansia muciniphila a human intestinal mucin-degrading bacterium./ M. Derren, EE Vaughan, CM Plugge, WM. de Vos // Int. Journal of systematic and evolutionary microbiology. - 2004. - v. 54. - P. 1469-1476.
27. Biosynthesis of Human Colonic Mucin: Muc2 Is the Prominent Secretory Mucin. / K.M. Tytgat, HA Büller, FJ Opdam, // Gastroenterology. - 1994. - v. 107. - P. 1352-1363.
28. Stool microbiome and metabolome differences between colorectal cancer patients and healthy adults / T.L. Weir, D.K. Manter, A.M. Sheflin, et.al. // PLoS One. - 2013. - v. 8. - e70803.
29. Akkermansia muciniphila is a promising probiotic / T. Zhang, Q. Li, L. Cheng, et.al. // Microb Biotechnol.
- 2019. - v. 12(6). - P. 1109-1125.
30. Syntrophy via interspecies H2 transfer between Christensenella and Methanobrevibacter underlies their global cooccurrence in the Human Gut / A. Ruaud, S. Esquivel-Elizondo, J. de la Cuesta-Zuluaga, et al. // mBio.
- 2020. - v. 11(1). - e03235-19.
31. An obesity-associated gut microbiome with increased capacity for energy harvest / P.J. Turnbaugh, RE Ley, MA Mahowald, et.al. // Nature. - 2006. - v. 444. - P. 1027-1031.
32. Gut colonization with Methanobrevibacter smithii is associated with childhood weight development / C.A. Mbakwa, J. Penders, P.H. Savelkoul, et.al. // Obesity (Silver Spring) - 2015. - v. 23. - P. 2508-2516.
33. The Association Between the Gut Microbiota and Parkinson's Disease, a Meta-Analysis / T. Shen, Y. Yue, T. He, et.al. // Front Aging Neurosci. - 2021. - v. 13. - 636545.
34. Comparison of the Intestinal Microbiome of Italian Patients with Multiple Sclerosis and Their Household Relatives / P. Galluzzo, F.C. Capri, L. Vecchioni, et.al. // Life (Basel). - 2021. - v. 11(7). - P. 620.
35. Comprehensive analysis of the fecal microbiota of healthy Japanese adults reveals a new bacterial lineage associated with a phenotype characterized by a high frequency of bowel movements and a lean body type / K. Oki, M. Toyama, T. Banno, et.al. // BMC Microbiol. - 2016. - v. 16(1). - P. 284.
36. Differences in Gut Microbiota in Patients With vs Without Inflammatory Bowel Diseases: A Systematic Review / R. Pittayanon, J.T. Lau, G.I. Leontiadis, et.al. // Gastroenterology. - 2020. - v. 158(4). - P. 930-946.
37. Volkova A. Predictive Metagenomic Analysis of Autoimmune Disease Identifies Robust Autoimmunity and Disease Specific Microbial Signatures / A Volkova, K.V. Ruggles // Front Microbiol. - 2021. - v. 12. - 621310.
38. Fecal microbiota signatures of insulin resistance, inflammation, and metabolic syndrome in youth with obesity: a pilot study. / F. Del Chierico, M. Manco, S. Gardini, et.al. // Acta Diabetol. - 2021. - v. 58(8):1009-1022.
39. Genetic determinants of the gut microbiome in UK twins / J.K. Goldrich, E.R. Davenport, M. Beaumont, et al. // Cell host microbe. - 2016. - v. 19. - P. 731-743.
40. Heritable components of the human fecal microbiome are associated with visceral fat. / M. Beaumont, JK Goodrich, MA Jackson, et al. // Genome Biol. - 2016. - v. 17(1). - P. 189.
41. The short chain fatty acid receptor GPR43 regulates inflammatory signals in adipose tissue M2-type macrophages /A. Nakajima, A. Nakatani, S. Hasegawa // PLoS One. - 2017. - v. 12(7). - e0179696.
42. The Microbial Metabolites, Short-Chain Fatty Acids, Regulate Colonic Treg Cell Homeostasis / P.M. Smith, M.R. Howitt, N. Panikov, et.al. // Science. - 2013. - Vol. 341, Issue 6145. - P. 569-573
