CC BY
93
Мигрень: настоящее и будущее
Садоха К.А.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Sadokha K.A.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Migraine: present and future
Резюме. Приводятся данные о распространенности мигрени. Показано, что пациенты с мигренью характеризуются вариабельностью частоты, длительности и интенсивности мигренозных приступов, спектра ведущих клинических проявлений. В работе представлены диагностические критерии мигрени, некоторые патогенетические ее аспекты, данные литературы о роли тригемино-васкулярной нервной системы и кальцитонин ген-родственного нейропептида в инициации приступов мигрени, приводятся показания и противопоказания к применению моноклональных антител к кальцитонин ген-родственному пептиду.
Ключевые слова: мигрень без ауры, мигрень с аурой, хроническая мигрень, приступы, распространенность мигрени, патогенез, пациенты, головная боль, моноклональные антитела к кальцитонин ген-родственному пептиду.
Медицинские новости. — 2020. — №2. — С. 32—38. Summary. The article provides data on the prevalence of migraine. It is shown that patients with migraine are characterized by variability in the frequency, duration and intensity of migraine attacks, and the spectrum of leading clinical manifestations. The paper presents diagnostic criteria for migraine, some of its pathogenetic aspects, literature data on the role of the trigeminal-vascular nervous system and calcitonin-gene of a related neuropeptide in the initiation of migraine attacks, indications and contraindications for the use of monoclonal antibodies to calcitonin-gene of a related peptide.
Keywords: migraine without aura, migraine with aura, chronic migraine, attacks, migraine prevalence, pathogenesis, patients, headache, monoclonal antibodies to calcitonin-gene related peptide. Meditsinskie novosti. - 2020. - N2. - P. 32-38.
Среди всех существующих вариантов болевого синдрома головная боль (ГБ) занимает одну из ведущих позиций: около 90% населения хотя бы один раз в жизни испытывали ГБ, в 25-40% случаев она носит хронический характер, примерно 40% отмечают снижение социальной и трудовой активности, требуют квалифицированного лечения [13]. С жалобами на головную боль пациенты обращаются чаще всего к врачам общей практики, терапевтам первичного амбулаторного звена и неврологам, основная задача которых - установить правильный диагноз и назначить эффективное лечение. Это междисциплинарная проблема. Головная боль (цефалгия) находится в зоне особого внимания врачей разных специальностей [4]. Одна из наиболее частых причин цефалгии -мигрень. Это чрезвычайно распространенная патология. Как минимум, треть человечества страдает от мигрени вот уже не одно тысячелетие. Распространенность ее среди взрослого населения в мире составляет от 6 до 18,3% в зависимости от возрастной группы [6]. По данным последнего глобального обзора бремени от заболеваний, опубликованного в 2016 году, мигренью страдает 958 789 000 человек - около одного миллиарда жителей планеты. Глобальный обзор также показал, что
мигрень занимает шестое место среди специфических причин нетрудоспособности и первое - среди неврологических заболеваний по итогам 2015 года [25]. Согласно данным обзора, мигрень входит в 10 самых распространенных неврологических заболеваний, а в связи с тяжестью иктальных проявлений по показателю YLDs (years of life lost to disability) она занимает 4-е место среди причин нетрудоспособности среди лиц обоих полов и всех возрастов в популяции. Причем по снижению работоспособности мигрень занимает 1-е место в возрастной группе от 15 до 49 лет [6, 20, 25].
Современный этап исследования мигрени характеризуется глубоким изучением биохимических, нейрофизиологических и иммунологических аспектов патогенеза, поиском патогенетически обоснованных способов лечения, профилактики данного распространенного заболевания и его осложнений [1, 2, 5, 6, 14, 19]. Долгое время симптомы мигрени связывали исключительно с изменением тонуса сосудов: ауру - с сужением внутримоз-говых артерий, боль - с расширением артерий твердой мозговой оболочки. В настоящее время очевидно, что важнейшим механизмом, запускающим приступ мигрени, обусловливающим развитие и сохранение боли, является
активация тригемино-васкулярной системы (ТВС), которая рассматривается как ключевая система реализации болевой фазы приступа [27, 34]. Показано, что у пациентов с частыми приступами (более трех в месяц) и длительно болеющих лиц развивается избыточная чувствительность (сенсити-зация) тригемино-васкулярных волокон и других болевых структур. В инициации приступа мигрени важную роль играет активация серотонинергических нейронов ядер шва. Она, возможно, инициирует волну функциональной инактивации нейронов коры, которая лежит в основе ауры. Эта волна распространяющейся корковой депрессии (РКД) движется от задних отделов мозга кпереди, сопровождается вторичным снижением кровотока [22, 23, 27].
Для РКД характерно кратковременное возбуждение нейронов, которое запускает волну деполяризации, распространяющуюся со скоростью 3-5 мм/с в направлении от затылочных к лобным долям мозга с последующим длительным угнетением нейронов. РКД возникает в коре головного мозга как волна подавления электрической активности, которая распространяется по поверхности мозга во всех направлениях. Изменения церебрального кровотока во время ми-гренозного приступа сходны со стадиями РКД, при которых возникает, прежде
всего, реакция возбуждения, сменяющаяся впоследствии реакцией угнетения [8, 22, 23]. РКД вызывает активацию тригемино-васкулярной системы как в эксперименте, так и в клинике. Приступ мигрени сопровождается расширением сосудов твердой мозговой оболочки, в иннервации которых участвуют волокна тройничного нерва (вТн). Вазодилатация и ощущение боли во время приступа мигрени обусловлены выделением из окончаний ВТН болевых нейропептидов-вазодилататоров, важнейшим из которых является пептид, связанный с геном кальцитонина. Кальцитонин ген-родственный пептид (calcitonin gene-related peptide - CGRP) входит в семейство кальцитониновых белков. CGRP отводят ключевую роль в патофизиологии мигрени. Нейропептид CGRP и его рецептор в большом количестве присутствуют в тригеминальной системе, участвуют в процессах регуляции как в центральной, так и в периферической нервной системе [27, 3l, 32, 34]. По данным последних исследований, у пациентов с мигренью имеется повышенная чувствительность ВТН, с одной стороны, и повышенная возбудимость коры головного мозга - с другой. Патофизиологические механизмы мигрени связаны с развитием асептического воспаления, высвобождением оксида азота и простагландина Е2, оказывающих непосредственное влияние на периваскулярные ноцицепторы [8, 18, 22, 23, 27, 34]. Дилатация церебральных и менингеальных артерий при приступе мигрени подтверждается магнитно-резонансной ангиографией с величиной магнитной индукции сканера 3Т [5, 28]. Каскад деполяризации нейронов, обусловленной корковой депрессией, инициирует серию клеточных и молекулярных процессов, которые приводят к транзиторной потере мембранного ионного градиента, массивному подъему уровня внеклеточного калия, внутриклеточного кальция и нейротрансмиттеров. Нарушение стабильного состояния мозга, которое приводит к перфузионным изменениям, может объяснить, почему, прежде всего, мигрень с аурой служит фактором риска инсульта и повреждения глубинных отделов мозга. К последним может относиться, например,
область околоводопроводного серого вещества, которая является важной составляющей системы контроля боли и обеспечения эндогенной аналгезии [18, 22, 23, 35]. Таким образом, существуют убедительные доказательства, что патофизиологические механизмы мигрени не ограничиваются сосудистой системой головного мозга, а носят полисистемный характер. В настоящее время продолжается изучение ее патогенеза. Показано, что при мигрени прослеживаются генетически обусловленные нарушения в нервной, сосудистой и эндокринной системах. Признано, что мигрень является генетически обусловленным нейрососуди-стым заболеванием [1, 3, 7, 8, 14-20, 22, 24]. Многочисленные исследования показали, что пациенты с мигренью
стых заболеваний. Кроме повышения уровня пептида, связанного с геном кальцитонина, уровня сосудистого эн-дотелиального фактора роста (VEGF), активности фактора фон Виллебранда (vWF), антигена активатора тканевого плазминогена, С-реактивного белка и эндотелина-1, описаны изменения сигнального пути оксида азота, установлены повышенная жесткость артерий и нарушенный комплаенс артериальной системы у пациентов с мигренью [19, 27, 34]. Следует обратить внимание на то, что мигрень является потенциальным фактором риска развития цереброваскулярных заболеваний, в частности транзитор-ной ишемической атаки, инсульта, ишемической болезни сердца. Это обусловлено общими патогенетическими механизмами, то есть эндотелиальной и митохондриальной дисфункцией, протромботическими и прокоагулянт-ными состояниями (гиперкоагуляцией, агрегацией тромбоцитов), генетической предиспозицией, использованием нестероидных противовоспалительных средств и другими факторами [4, 9,
11]. В зоне наибольшего церебро- и кардиоваскулярного риска находятся женщины молодого возраста, пациенты, страдающие мигренью с аурой, использующие оральные контрацептивы, курящие. В нескольких мета-анализах при мигрени с аурой было продемонстрировано увеличение риска возникновения ишемического инсульта, а при мигрени без ауры - диссекции внутренней сонной или позвоночной артерий [4]. Предположение о связи инсульта и мигрени было высказано еще в конце XIX века. Подтверждение взаимосвязи стало возможным с появлением томографических методов нейровизуали-зации. Исследование длительно страдающих мигренью пациентов выявило наличие в церебральном веществе зон перенесенных лакунарных инфарктов,
28, 29]. Отдельные современные клиницисты утверждают, что при мигрени могут развиваться и ишемический, и геморрагический инсульты. Наиболее часто мигренозный инсульт наблюдается у женщин до 45 лет. У мужчин патология встречается реже из-за более низкой распространенности мигрени. Мигренозный инсульт по распространенности уступает лишь парадоксальной эмболии при незаращении овального отверстия в межжелудочковой перегородке сердца и аномалиям магистральных сосудов головы, включая артериальные аневризмы. Сочетание инфаркта мозга с мигренью в молодом возрасте составляет до 25% всех наблюдений. Ассоциация между мигренью и цереброваскулярными заболеваниями - предмет оживленной дискуссии много лет. Мигренозный инсульт является катастрофическим видом мигрени [4, 9, 11, 19, 29].
У пациентов с мигренью, по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ), в 4-59% случаев наблюдается поражение вещества головного мозга в виде небольших множественных
К наиболее частым продромальным симптомам относятся раздражительность, физическая и психическая гиперактивность, повышение чувствительности к свету и звукам, непреодолимые пищевые пристрастия, усиление функции кишечника и мочевого пузыря, жажда, ощущение отрешенности, поведенческая заторможенность, чувство усталости, трудности фокусирования зрения, зевота или избыточная сонливость, смазанность речи, нарушение концентрации внимания, общая слабость, анорексия
имеют повышенный риск сосуди- очагов ишемии разной давности [5, 9,
немых очагов, гиперинтенсивных в Т2-взвешенном и FLAIR режимах, которые расположены перивентрикулярно и в глубинных отделах лобной, теменной доли или лимбической области. Это на фоне существующей коморбидной патологии может предрасполагать к последующим изменениям паренхимы головного мозга, микроангиопатии церебральных артерий и развитию це-реброваскулярных нарушений. Однако данный вопрос требует дальнейшего изучения [4, 5, 28].
Мигрень - это хроническое комплексное заболевание с гетерогенной клинической картиной, которое влияет на качество жизни пациентов, социальные и семейные отношения, приводит к серьезным прямым и косвенным экономическим потерям [1, 2]. Известно, что дебют мигрени в 60% случаев приходится на 18-20-летний возраст, наиболее высокая частота приступов отмечается в 28-30 лет. Мигренозные боли нередко нарушают трудоспособность данной категории пациентов в расцвете их творческой активности, что определяет большой экономический ущерб [2, 4]. Мигрень плохо диагностируется и лечится во всех странах мира. Несмотря на тяжесть заболевания, отмечается крайне низкий уровень обращаемости пациентов с мигренью за медицинской помощью. Более 50% больных, испытывающих приступы мигрени, никогда не обращались к врачам по поводу головных болей, а диагноз мигрень имеют только 20% пациентов [20]. Больные, как правило, обращаются к врачам общей медицинской практики (ВОП), интернистам, семейным докторам и крайне редко приходят за консультацией к специалистам. Из всех пациентов с мигренью только 4% консультируются у специалистов по головной боли. Неврологи консультируют от 10 до 15% всех пациентов с мигренью [15, 20]. Крупное популяционное исследование French Nationwide Population-Based Survey (FRAMIG 3), которое включало 15 000 респондентов, показало, что около 60% пациентов с мигренью не знали о существовании у них этого заболевания [30]. В целом 79,7% больных не находились под постоянным наблюдением врачей, а среди тех, кто
наблюдался, 83,4% лечились у ВОП. Среднее время между началом заболевания и первой консультацией составило 3,7±5,8 года. Вынуждены были принимать лекарства при каждом приступе мигрени 78,6% опрошенных. Из них только 38,6% использовали средства, рекомендуемые врачами [20, 30]. Это исследование еще раз продемонстрировало, что уровень обращаемости пациентов с мигренью крайне низкий, соответственно, уровень диагностики заболевания остается также достаточно низким [20].
Важным шагом для уточнения диагноза явилось введение стандартизированных диагностических критериев Международного общества головной боли (International Headache Society - IHS) в 1988 и 2004 годах. Разработанные диагностические критерии позволили оптимизировать клинические исследования и лечебно-диагностическую работу по этой проблеме. В 2013 году был опубликован для широкого обсуждения новый, третий, переработанный вариант Международной классификации головной боли - МКГБ-3, бета-версия. Версия альфа МКГБ адаптирована к МКБ-11 (21, 26). Мигренозная боль является исключительно субъективным феноменом, для которого не существует специфических объективных маркеров. Сущность заболевания заключается в периодичном появлении приступов головной боли со знаменательными клиническими свойствами. Это стерео-типные приступы пульсирующей боли, чаще односторонней локализации, преимущественно в глазнично-лобно-височной области, которая сопровождается в большинстве случаев тошнотой, иногда рвотой, плохой переносимостью яркого света и громких звуков (фото- и фонофобией), сонливостью, вялостью после завершения приступа. Характерны повторяемость приступов и наследственная предрасположенность [1, 7, 12, 14-17, 19, 33].
Клинически приступ мигрени протекает в виде нескольких фаз: про-дром, аура, головная боль с ассоциированными симптомами, разрешение боли и постдром. Симптомы продромального периода возникают перед приступом мигрени в пределах от
нескольких часов до 2 дней [1, 7, 19]. К наиболее частым продромальным симптомам относятся раздражительность, физическая и психическая гиперактивность, повышение чувствительности к свету и звукам, непреодолимые пищевые пристрастия, усиление функции кишечника и мочевого пузыря, жажда, ощущение отрешенности, поведенческая заторможенность, чувство усталости, трудности фокусирования зрения, зевота или избыточная сонливость, смазан-ность речи, нарушение концентрации внимания, общая слабость, анорексия [7]. По завершении продромального периода или по мере его стихания начинается аура или болевая фаза приступа. Характерно постепенное нарастание боли от слабой, умеренной до интенсивной. В большинстве случаев боль носит односторонний характер. При этом сторона боли может меняться даже в течение одной атаки. Боль возникает в области внутреннего глаза, заглазничной или лобно-височной зоне и вначале бывает тупой, затем может становиться пульсирующей (усиливающейся с каждым ударом пульса). Болевой синдром в большинстве случаев по мере развития приступа перерастает в боль значительной интенсивности, которая усиливается при движении, физическом и эмоцио-нальном напряжении, продолжается от 4 до 72 часов [7, 19]. Свою классическую мигренозную головную боль описывает неизвестный древний поэт. Обнаруженные археологами осколки глиняной таблички с его стихами огорчили историков. Расшифрованная клинопись не обнаружила ничего нового. Поэт воспевал не красоты ландшафта, не ратные подвиги, не жизнь царей и богов, а подробно описывал свою головную боль. Половина его головы буквально раскалывалась от боли, бедняга переставал видеть, так что ему было не до окружающих красот. Современные врачи поставили праотцу диагноз: мигрень. Есть и литературный пример, который свидетельствует о значительной интенсивности мигренозной головной боли. Михаил Булгаков, писатель, имеющий медицинское образование, в своем знаменитом романе «Мастер и Маргарита» дал
точное описание «ужасной, непобедимой болезни - гемикрании, при которой болит полголовы». Грозный римлянин, прокуратор Иудеи Понтий Пилат во время приступа мигрени видел спасение только в порции яда. За тысячелетия человечество изобрело и другие способы облегчения мигреноз-ной боли, но симптомы заболевания остались прежними. Пациенты в болевой фазе испытывают разнообразные сопровождающие симптомы в виде повышенной чувствительности к яркому свету (фотофобию), громким звукам (фонофобию), различным запахам (осмофобию). По мере стихания мигренозной атаки у многих пациентов обычно отмечается постдро-мальный период, во время которого беспокоят трудности концентрации внимания, общая слабость, подавленность, потеря энергии, нарушение координации движений, сонливость. Длительность постприступного периода - от нескольких часов до 2 суток. Мигренозные приступы чрезвычайно варьируются по тяжести, временным характеристикам, выраженности сопровождающих симптомов как у разных больных, так и у одного пациента в различных приступах. Женщины страдают в 2-3 раза чаще, чем мужчины [1, 7, 14-17, 19, 33].
Мигрень подразделяется на 2 основные формы: мигрень без ауры (МБА) и мигрень с аурой (МА). МБА наблюдается в 80% всех случаев мигрени. Диагностические критерии МБА: I) по меньшей мере 5 приступов, отвечающих критериям II-IV; II) продолжительность приступов -4-72 часа (без лечения или при его неэффективности); III) головная боль имеет как минимум две из следующих характеристик: 1) односторонняя локализация; 2) пульсирующий характер; 3) интенсивность боли от средней до значительной; 4) головная боль ухудшается от обычной физической активности или требует прекращения обычной физической активности (например, ходьбы, подъема по лестнице); IV) головная боль сопровождается как минимум одним из следующих симптомов: 1) тошнота и/или рвота; 2) фото- или фонофобия; V) не отвечает критериям других диагнозов МКГБ-3 [26]. МА встречается
существенно реже, примерно у 5-10% всех больных с мигренью. Диагностические критерии МА: I) по меньшей мере два приступа, отвечающие критерию II; II) один или несколько из следующих полностью обратимых симптомов ауры: 1) зрительные; 2) сенсорные; 3) речевые; 4) стволовые; 5) ретинальные; III) по крайней мере две из следующих характеристик: 1) как минимум один симптом ауры распространяется постепенно в течение 5 минут и более и/или два и более симптомов возникают последовательно; 2) каждый отдельный симптом ауры продолжается 5-60 минут; 3) как минимум один симптом ауры - односторонний; 4) аура сопровождается или сменяется головной болью в пределах 60 минут; IV) не отвечает критериям других диагнозов МКГБ-3, транзитор-ные ишемические атаки исключены [21, 26]. У части пациентов, которые составляют около 10% всех больных с мигренью, наблюдается сосуществование двух форм мигрени. В этих случаях возникают приступы как с аурой, так и без нее. Возможны трансформация одной формы в другую в течение жизни, а также появление симптомов ауры без последующего развития головной боли, что нередко наблюдается в более зрелом возрасте у больных с МА, часто не распознается и не диагностируется. Аура мигрени представляет собой расстройство, которое проявляется повторяющимися эпизодами обратимых очаговых неврологических симптомов, обычно нарастающих 5-20 минут и продолжающихся не более 60 минут [1, 7, 11, 12, 14-17, 19]. Критерии мигренозной ауры: 1) симптоматика стереотипна и имеет повторяющийся характер; 2) большинство эпизодов ауры сменяются головной болью мигренозного типа; 3) нейровизуализация и другие методы исследования не предполагают иного объяснения происхождения симптомов ауры [26]. В МКГБ-3 частые типы ауры (зрительная, сенсорная и дисфазическая) определяются как типичные формы ауры [7, 19, 21, 26]. Зрительные нарушения - это самый частый симптом ауры, который отмечается у 99% пациентов с МА (по крайней мере в большинстве приступов). Сенсорная аура отмечается
у 30-54% пациентов с МА, дисфа-зическая аура - у 20-32% больных. Таким образом, зрительная аура наблюдается почти во всех приступах, сенсорная и афатическая - только в части атак. Когда наблюдаются несколько симптомов ауры, они развиваются последовательно: зрительная аура обычно сменяется сенсорной или афазической. Наиболее типичные проявления зрительной ауры - иллюзии мерцания и вспышек света, а также фортификационный спектр, при котором зрительные иллюзии зигзагов возникают рядом с точкой фиксации зрения, постепенно распространяясь вправо или влево (в зависимости от стороны полушария, зрительная кора которого генерирует изображение), иногда принимает форму выпуклого очертания с угловатым сверкающим краем с различными вариациями следующей за ним абсолютной или относительной скотомы [7, 19]. Характерна также мерцательная скотома, когда изображение на некоторых участках поля зрения периодически пропадает, создается ощущение мерцания, на периферии слепой области появляются светящиеся объекты (фосфены). Симптомы мерцательной скотомы у различных людей могут проявляться по-разному. Обычно она начинается с небольшого слепого пятна (скотомы) в центре поля зрения, которое постепенно увеличивается и перемещается. Кроме этого, пациент может видеть вспышки молний и мерцания в области слепого пятна. Некоторые отмечают, что в момент приступа мигрени видят воздушные замки и другие занимательные предметы. Обычно такие симптомы продолжаются 20-30 минут, иногда слепое пятно исчезает гораздо быстрее. К редким типам ауры относятся обонятельная, слуховая, абдоминальная, двигательная, аура при мигрени базилярного типа, в виде системного головокружения, а также аура с нарушением нервно-психических функций [1, 7, 8, 11, 14-17, 19, 33].
Терапия мигрени включает два основных направления: купирование приступа и межприступное - профилактическое лечение [1-3, 6, 7, 10, 12, 14-17, 19, 20, 30, 33]. Традиционно лечение приступов разделяют на неспецифическое и специфическое. Неспецифическая терапия
подразумевает применение средств, которые используются для лечения болевых синдромов различной локализации. Рекомендованы для купирования приступа мигрени лекарственные средства с уровнем доказательности А в рандомизированных клинических исследованиях ^В). К препаратам с анальгетической противомигреноз-ной активностью относятся следующие (уровень доказательности А): 1) ацетилсалициловая кислота - 1000 мг внутрь или 1000 мг внутривенно; 2) ибупрофен - 200-800 мг внутрь; 3) напроксен - 500-1000 мг внутрь; 4) диклофенак - 50-100 мг внутрь; 5) парацетамол - 1000 мг внутрь или 1000 мг ректально. При более тяжелых приступах мигрени рекомендованы: 1) ибупрофен (400-800 мг); 2) кето-профен (25-100 мг); 3) напроксен (500 мг); 4) диклофенак (50-100 мг); 5) кеторолак (30-60 мг); комбинации нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с кофеином (50200 мг). Нельзя при этом использовать кодеин и дигидрокодеин, декстропро-
поксифен, барбитураты, центральные миорелаксанты [3, 15-17, 20]. Наши древние коллеги, как и мы сегодня, всегда задавались вопросом: как снять мучительный приступ мигрени. Куском полотна с именами богов облегчали боль, плотно перевязав им голову, так как заболевание считалось небесной карой. На самом деле облегчающий эффект скорее всего был связан с компрессией скальпа, вазоконстрик-цией. Похожий рецепт предлагает Шекспир: чтобы облегчить головную боль у Отелло, Дездемона перевязывала его голову своим носовым платком. Ученые заметили этот эффект, поэтому все противомигренозные специфические средства являются сосудосуживающими препаратами: триптаны - селективные агонисты серотониновых
рецепторов и неселективные агонисты серотониновых рецепторов (препараты эрготамина). Рекомендуются болеутоляющие средства одновременно или через 20 минут после применения противорвотных препаратов (мето-клопрамида - в таблетках или свечах 10-30 мг; левомепромазина - 10-50 мг внутрь или внутримышечно 12,5-25 мг; домперидона - в таблетках 20-30 мг и свечах 30-60 мг), улучшающих моторику желудочно-кишечного тракта, ускоряющих опорожнение желудка, а также всасывание анальгетика [1-3, 6, 7, 10, 12, 14-20].
Учитывая значительную роль серо-тонина в реализации приступа мигрени, широкое клиническое применение во многих странах нашли средства, которые в медицинской литературе получили название «триптаны». Их называют триптанами, поскольку все они - производные серотонина (5-гидрокситрип-тамина, 5-НТ). Это препараты, которые действуют как агонисты 5-НТ1В/1В-рецепторов, купируют приступ даже в развернутой фазе, имеют хорошую
биодоступность. В настоящее время практически все противомигренозные анальгетики вытеснены триптанами. Основные механизмы действия трип-танов при мигрени сводятся к сужению расширенных экстрацеребральных сосудов, ограничению высвобождения нейропептидов и выхода протеинов плазмы крови за пределы сосудов мозговых оболочек, а также к подавлению распространения импульсов по тройничному пути к болевым центрам. Побочными эффектами агонистов серотониновых рецепторов являются чувство покалывания, давления в разных частях тела, гиперемия лица, сонливость, общая слабость. Низкая их эффективность отмечена у лиц старше 50 лет, при возникновении приступа в ночное время, при приеме лекарства
позже 4 часов от начала приступа [1, 3, 14-17, 19, 24]. Рекомендованы следующие специфичные препараты (триптаны) для лечения приступа мигрени: 1) суматриптан - 50-100 мг внутрь, назальный спрей - 20 мг ректальные суппозитории - 25 мг инъекции - 6 мг; 2) элетриптан - 40-80 мг; 3) ризатриптан - 5-10 мг (таблетки, диспергируемые в полости рта); 4) золмитриптан (таблетки, диспергируемые в полости рта, - 2,5 мг назальный спрей - 2,5-5 мг); 5) алмотриптан -12,5 мг; 6) наратриптан - 2,5-5 мг; 7) фроватриптан - 2,5 мг. Накапливается клинический и экспериментальный опыт применения других новейших селективных агонистов серотониновых рецепторов. Каждый триптан нового поколения лучше проникает через гематоэнцефалический барьер, оказывает более избирательное центральное действие, поэтому их эффективные дозы по сравнению с триптаном 1-го поколения (суматриптаном) значительно меньше, что более безопасно для пациентов. Основное различие между триптанами состоит в биодоступности и периоде полувыведения [3, 15-17, 24].
Многие пациенты, которым могут быть применены эффективные превентивные (профилактические) методы терапии, не получают соответствующего лечения или оно назначается лишь при наличии тяжелых проявлений мигрени. Вместе с тем доказано, что успех лечения мигрени во многом предопределяется ранним и активным назначением профилактической терапии [1, 19]. Превентивная терапия мигрени показана пациентам, соответствующим следующим критериям: 1) три атаки и более или 8 дней ГБ в месяц и более;
2) продолжительные тяжелые приступы (два и более дней / статусы, которые вызывают значительную дезадаптацию;
3) противопоказания к препаратам для купирования приступа, плохая их переносимость, низкая эффективность; 3) хроническая мигрень и лекарственный абузус; 4) тяжелые симптомы ауры, гемиплегическая мигрень, высокий риск развития инфаркта мозга; 5) выраженные коморбидные нарушения в межприступном периоде, снижающие качество жизни, - депрессия, тревожное расстройство, бессонница, боль в шейном отделе и др. [16, 17, 24, 33].
Согласно рекомендациям Международной ассоциации головной боли, монокло-нальные антитела (МАТ) к ООРГ показаны пациентам 18 лет и старше с мигренью без ауры, с аурой, с хронической мигренью, соответствующие диагностическим критериям МКГБ-3, при плохой переносимости или неадекватных результатах двух пероральных профилактических средств. Не рекомендовано использование МАТ к ООРГ при беременности, грудном кормлении, алкоголизме, наркомании, тяжелых психических расстройствах, кардио- и цереброваскулярной патологии
Члены экспертной группы Европейской федерации неврологических обществ (EFNS) представили обобщенные данные о препаратах, рекомендуемых для профилактики приступов мигрени, на основании анализа результатов серии плацебо-контролируемых исследований [3, 24]. Препараты второго выбора и другие средства могут быть полезны при отсутствии эффекта или при противопоказаниях для препаратов 1-й линии, а также при ряде коморбидных состояний. Первая линия профилактической противомигренозной терапии (суточные дозы): 1) метопронолол (50-200 мг); 2) пропранолол (40-240 мг); 3) вальпроат (500-1800 мг); 4) топирамат (25-100 мг); 5) флунаризин (5-10 мг). Вторая линия профилактической противомигреноз-ной терапии: 1) амитриптилин (50150 мг); 2) венлафаксин (75-150 мг); 3) напроксен (550 мг х2); 4) бисопролол (5-10 мг). Рекомендованы антагонисты рецепторов ангиотензина II - канде-сартан (16-32 мг) в случае эпизодической мигрени и ботулотоксин А для профилактики хронической мигрени [3, 24, 30]. В настоящее время сделан вывод, что для превентивного лечения мигрени следует назначать лекарственные средства, эффективность которых доказана в РКИ (с уровнями доказательности А и В). К препаратам, рекомендованным для профилактики мигрени (уровень А), относятся следующие (суточные дозы):
1) р-блокаторы - метопролол (50200 мг) и пропранолол (40-240 мг);
2) антиконвульсанты - вальпроевая кислота (500-800 мг) и топирамат (25-100 мг); 3) ботулинический токсин типа А (195 Ед) для профилактики хронической мигрени.
Второй ряд профилактических противомигренозных препаратов (уровень доказательности В): 1) антидепрессанты - амитриптилин (50-100 мг) и венлафаксин (75-150 мг); 2) антагонисты рецепторов ангиотензина II -кандесартан (16 мг); 3) напроксен (500-1000 мг); 4) бисопролол (5-10 мг). Противомигренозные превентивные средства с уровнем доказательности С (использовать в качестве дополнительной терапии): 1) ацетилсалициловая кислота (300 мг); 2) коэнзим Q10 (идебенон) - 300 мг; 3) габапентин (1200-1600 мг); 4) магнезия (360 мг);
5) ромашка девичья (3 х 6,25 мг); 6) рибофлавин (400 мг); 7) лизиноприл (20 мг); 8) верапамил (320-480 мг). Оценка эффективности профилактической терапии осуществляется через 2-3 месяца посредством регулярного наблюдения с использованием дневника, где пациентом фиксируется частота и другие характеристики приступов. Эффективным считают превентивное лечение при снижении числа дней с ГБ в месяц >50% [15-17, 20, 24]. Нелекарственные методы для профилактики мигрени (рекомендованы в комбинации с фармакотерапией А): 1) когнитивно-поведенческая терапия (уровень доказательности А); 2) БОС (биологически обратная связь) - ЭМГ (электромиография) - уровень В; 3) иглорефлексотерапия (уровень В); 4) постизометрическая релаксация + массаж (уровень С); 5) блокада зрительного нерва (уровень В); 6) транскраниальная магнитная стимуляция (уровень В); 7) нейростимуляция зрительного нерва при рефрактерной мигрени - уровень А [16, 17, 20, 24].
Ведущие специалисты в области головной боли в большинстве стран обсуждают вопросы оптимизации организации специализированной помощи при мигрени и внедрения современных подходов ее лечения. Одна из задач - рассмотрение рекомендаций экспертов в отношении потенциальных возможностей внедрения нового направления фармакотерапии мигрени - использования моноклональных антител (МАТ), ингибиторов CGRP [20, 32]. Rosenfeld G.M. и соавт. в 1983 году инициировали исследования, связанные с геном кальцитонина (CGRP), и обнаружили, что ген кальцитонина кодирует CGRP в нервной ткани. Показано повышение уровня CGRP в венозной крови во время спонтанного приступа мигрени. Внутривенные инфу-зии CGRP вызывают приступ головной боли лишь у пациентов с мигренью, но не у здоровых лиц. Воспроизводимый эффект индуцирования мигренозного характера головной боли отмечен у 57-75% больных. Повышение уровня CGRP было выявлено в образцах плазмы, слюны и спинномозговой жидкости [27, 31, 32, 34]. Существуют основные гипотезы участия CGRP при мигрени. Во-первых, уровни CGRP
в крови и слюне повышаются во время приступа мигрени. Во-вторых, уровни CGRP в спинномозговой жидкости и крови пациентов с мигренью также повышаются вне приступов. И третья гипотеза - уровни CGRP могут быть биомаркером хронизации мигрени и прогнозирования ответа на лечение при мигрени. В экспериментальных моделях индуцированной головной боли выявлено повышение уровня CGRP в крови [27, 31, 32]. Pl.N. Durham (2004) выделяет следующие механизмы действия антагонистов CGRP: 1) ингибирование болевой трансмиссии (связывание антагонистов с рецептором CGRP подавляет трансмиссию болевых сигналов из тригеминальных нервов в тригеминальное ядро); 2) антагонисты рецепторов CGRP инги-бируют патологическую дилатацию артерий без нежелательных эффектов на церебральную вазоконстрикцию путем блокады рецепторов CGRP локализованных в гладкомышечных клетках сосудистой стенки; 3) блокада нейрогенного воспаления (связывание антагонистов с рецепторами CGRP локализованных на тучных клетках, ингибирует воспаление, вызванное их дегрануляцией). В настоящее время активно изучаются следующие моно-клональные антитела к CGRP (эренумаб) или его рецепторам (фреманезумаб, галканезумаб, эптинезумаб), а также пероральные антагонисты рецепторов CGRP (атогепант, римегепант). Согласно Европейской Федерации Неврологии (EFN), анти-CGRP-моноклональные антитела можно рекомендовать пациентам с эпизодической и хронической мигренью при неэффективности двух и более видов профилактического лечения, а также в случаях, когда не может быть использован другой вид терапии из-за коморбидных заболеваний, побочных эффектов или низкого комплаенса [24].
Согласно заявлению Международной ассоциации головной боли, МАТ к CGRP показаны пациентам 18 лет и старше с мигренью без ауры, с аурой, с хронической мигренью, соответствующие диагностическим критериям МКГБ-3, при плохой переносимости или неадекватных результатах двух пе-роральных профилактических средств. Не рекомендовано использование МАТ к CGRP при беременности, грудном
кормлении, алкоголизме, наркомании, тяжелых психических расстройствах, кардио- и цереброваскулярной патологии [24, 26].
Таким образом, вопросы разработки стратегии и внедрения в терапевтическую практику нового профилактического лечения мигрени, которое заключается в применении моноклональных антител к CGRP вызывают большой интерес экспертов. В процессе оживленной дискуссии обозначены положительные перспективы терапии такой социально значимой патологии, как мигрень, связанные с применением ингибиторов CGRP. Ряд вопросов, не решенных на данный момент, определяют необходимость дальнейшей разработки стратегии эффективного ведения пациентов с мигренью [16, 17, 20, 24].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Амелин, А.В. Мигрень (патогенез, клиника, лечение) / А.В. Амелин, Ю.Д. Игнатов, А.А. Скоро-мец и др. - М., 2011. - 265 с.
2. Григорова, И.А. Клинико-терапевтические аспекты больных с мигренью / И.А. Григорова, Е.К. Резниченко, Н.С. Куфтерина и др. // Человек и Лекарство - Казахстан. - 2013. - №8 (24). -С.90-92.
3. Европейские принципы ведения пациентов с наиболее распространенными формами головной боли в общей практике: Практическое руководство для врачей / Т.Дж. Стайнер и соавт.; перев. с англ. Ю.Э. Азимовой, В.В. Осиповой; научная редакция В.В. Осиповой, Т.Г. Вознесенской, Г.Р. Табеевой. - М., 2010. - 56 с.
4. Екушева, Е.В. Цереброваскулярные заболевания и головная боль / Е.В. Екушева // Российский медицинский журнал. - 2019. - №9. - С.11-16.
5. Корешкина, М.И. Совершенствование клинико-инструментальных подходов к диагностике и лечению мигрени: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. -СПб., 2014. - 42 с.
6. Корешкина, М.И. Лечение пациентов с мигренью без ауры и головной болью напряжения в условиях реальной клинической практики комбинированными препаратами / М.И. Корешкина // Российский медицинский журнал. - 2019. - №9. -С.25-28.
7. Кукушкин, М.Л. Болевой синдром: патофизиология, клиника, лечение / М.Л. Кукушкин, Г.Р. Та-беева, Е.В. Подчуфарова. Клинические рекомендации / Под ред. академика РАН Н.Н. Яхно. - 2-е изд., испр. и доп. - М., 2014. - 64 с.
8. Мироненко, Т.В. Гемиплегическая мигрень: отдельные вопросы патогенеза, клиники, диагностики / Т.В. Мироненко, М.О. Миро-
ненко, E^. Бурцева и др. // Человек и Лекарство - ^захстан. - 2013. - №8 (24). -С.50-59.
9. Мищенко, T.C. Мигрень как фактор риска развития мозгового инсульта: по материалам Международного инновационного симпозиума «Yalta Neuro Summit 2011: Современные аспекты практической неврологии» / T.C. Мищенко // Человек и Лекарство - ^захстан. - 2013. - №8 (24). -С.60-64.
10. Мищенко, T.C. Современные подходы к фармакотерапии мигрени / T.C. Мищенко, В.Н. Мищенко // Междунар. неврол. журнал. - 2015. - №1 (71). - С.90-98.
11. Морозова, О.Г. Мигрень: вопросы коморбидно-сти и дифференциальной диагностики / О.Г. Морозова // Здоров'я УкраУни. - 2010. - №12. - С.19-20.
12. Морозова, О.Г. Мигрень: современные представления о диагностике и терапии / О.Г. Морозова // Человек и Лекарство - ^захстан. - 2012. -№7 (11). - С.110—118.
13. Наприенко, М.В. Головная боль напряжения. Повторение пройденного / М.В. Наприенко, El. Филатова, Л.В. Смекалкина // Consilium medicum. - 2019. - Vol.21, №2. -С.79-85.
14. Осипова, В.В. Первичные головные боли: диагностика, клиника, терапия. Практическое руководство / В.В. Осипова, Г.Р. Tабеева. - М., 2014. - 336 с.
15. Осипова, В.В. Диагностика и лечение мигрени в амбулаторной практике. Цинические рекомендации для неврологов и врачей общей практики /
B.В. Осипова. - М., 2016. - 36 с.
16. Осипова, В.В. ^аткие рекомендации российских экспертов по диагностике и лечению мигрени / В.В. Осипова, El. Филатова, А.Р. Артеменко и др. // Российский медицинский журнал. - 2017. - T.25, №9. -
C.556-562.
17. Осипова, В.В. Диагностика и лечение мигрени: рекомендации российских экспертов /
B.В. Осипова, El. Филатова, А.Р. Артеменко с соавт. // Журнал неврологии и психиатрии им. ^рсакова. - 2017. - №1 (выпуск 2). -
C.28-42.
18. Сергеев, А.В. Центральная нейрональная гипервозбудимость - предиспозиция к мигрени / А.В. Сергеев, Г.Р. Tабеева, Ю.Э. Азимова // Рос. журн. боли. - 2010, №2. - С.3-8.
19. Tабеева, Г.Р. Мигрень / Г.Р. Tабеева, Н.Н Яхно. - М., 2011. - 624 с.
20. Tабеева, Г.Р. Пути оптимизации ведения пациентов с мигренью в России (резолюция совета экспертов) / Г.Р. Tабеева, А.В. Амелин, Л.Р. Ахма-деева и др. // Журнал неврологии и психиатрии. -2018. - №6. - С.124-128.
21. Шток, В.Н. Некоторые замечания по поводу переработанного варианта Международной классификации головной боли (МЮ"Б-Ш, бета-версия, 2013) // Журн. неврол. и психиатр. - 2014. - №2. -С.87-90.
22. Charles, A. Cortical spreading depression -new insights and persistent questions / A. Charles, K.C. Brennan // Cephalalgia. - 2009. - Vol.29. -P.1115-1124.
23. Choudhuri, R. Cortical spreading depression and gene regulation: relevance to migraine / R. Choudhuri, L. Cui, C. Yong // Ann. Neurol. - 2002. - Vol.51. -P.499-506.
24. Evers, S. EFNS guideline on the drug treatment of migraine-revised report of an EFNS task force / S. Evers, et al. // Eur. J. Neurology. - 2009. - P.968-981.
25. Global, regional and national incidence, prevalence and years lived with disability for 310 diseases and injuries, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015 // Lancet. - 2016. - Vol.388. - P.1545-602.
26. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version) // Cephalalgia. - 2013. - Vol.33, N9. -P.629-808.
27. Jenkins, D. Characterization of the prostanoid receptor types involved in mediating calcitonin generelated peptide release from cultured rat trigeminal neurons / D. Jenkins, W. Feniuk, P. Humphrey // Br. J. Pharmacol. - 2001. - Vol.134. -P.1296-1302.
28. Koreshkina, M.I. Magnetic resonance investigation 3,0 T defects white matter lesions of brain in case of chronic migraine / M.I. Koreshkina, S.W. Atlas, A.D. Khalikov, et al. // Cephalalgia. -2009. - Vol.29. - P.127.
29. Kruit, M.C. Migraine is associated with an increased risk of deep white matter lesions, subclinical posterior circulation infarcts and brain iron accumulation: The population-based MRI CAMERA study / M.C. Kruit, van M.A. Buchen, L.J. Launer, et al. // Cephalalgia. - 2010. -Vol.30. - P.129-136.
30. Lucas, C. Recognition and therapeutic management of migraine in 2004, in France: results of FRAMIG 3, a French Nationwide Population-Based Survey / C. Lucas, G. Geraud, D. Valade, et al. // Headache. - 2006. - Vol.46. -P.715-725.
31. Raddant, A.C. Calcitonin gene-related peptide in migraine: intersection of peripheral inflammation and central modulation / A.C. Raddant, A.F Russo // Expert Rev. Mol. Med. - 2011. - Vol.13. - e.36.
32. Russo, A.F. Calcitonin gene-related peptide (CGRP): a new target for migraine / A.F. Russo // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. - 2015. - Vol.55. -P.533-552.
33. Silberstein, S.D. Multispecialty consensus on diagnosis and treatment of headache / S.D. Silberstein, J. Rosenberg // Neurology. - 2000. -Vol.54. - P.1553.
34. Wei, E.P. Calcitonin gene-related peptide mediates nitroglicerine and sodium nitroprusside vasodilatation in feline cerebral arterioles / E.P. Wei, M.A. Moskowitz, P. Boccalini et al. // Circ. Res. -1992. - Vol.70. - P.1313.
35. Welch, K.M.A. Periaqueductal gray matter dysfunction in migraine cause or the burden off burden off illness? / K.M.A. Welch, V Nagesh, S.K. Aurora, et al. // Headache. - 2001. - Vol.41. - P.629-637.
Поступила 04.11.2019 г.
