CC BY
4
Репродуктивное здоровье девочки
Уварова Е.ВЛ 2
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
2 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
Для корреспонденции
Уварова Елена Витальевна -член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им.акад.В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Мифы и факты о первичной профилактике ВПЧ-ассоциированных заболеваний
(аналитический обзор литературы)
В статье представлены ответы на наиболее распространенные вопросы и сомнения медицинского сообщества России о необходимости и обоснованности вакцинации от вируса папилломы человека (ВПЧ) для профилактики рака женских и мужских половых органов. Автор предлагает читателям познакомиться с авторитетными исследованиями, выполненными как минимум в течение 14 лет скрупулезного анализа результатов мировой реальной клинической практики.
Ключевые слова: вирус папилломы человека; ВПЧ-ассоциированные неоплазии;
первичная профилактика рака; вакцины; мальчики; девочки
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Уварова Е.В. Мифы и факты о первичной профилактике ВПЧ-ассоциированных заболеваний (аналитический обзор литературы) // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2023. Т. 19, № 4. С. 68-78. 001: Шрэ:// www.doi.org/10.33029/1816-2134-2023-19-4-68-78 Статья получена 27.10.2023. Принята в печать 01.12.2023.
Uvarova E.V. 1 2
1 V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology National Medical Research Center, Ministry of Health of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
2 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Myths and facts about the primary prevention of HPV-associated diseases (analytical literature review)
The article presents answers to the most common questions and doubts of the Russian medical community about the necessity and validity of vaccination against human papillomavirus (HPV) for the prevention of cancers of female and male genital organs. The author offers readers to get acquainted with the facts of authoritative studies carried out for at least 14 years of scrupulous analysis of the results of the world's real clinical practice.
Keywords: human papillomavirus; HPV-associated neoplasia; primary cancer prevention; vaccines; boys; girls
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The author declares no conflict of interest.
For citation: Uvarova E.V. Myths and facts about the primary prevention of HPV-associated diseases (analytical literature review) // Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2023; 19 (4): 68-78. DOI: https://www.doi.org/10.33029/1816-2134-2023-19-4-68-78 (in Russian) Received 27.10.2023. Accepted 01.12.2023.
Все живое нашей планеты испокон веков сосуществовало, заражалось и погибало от вирусных инвазий. Вирусами поражаются все типы существующих в природе организмов: микробы, грибы, растения, животные - вплоть до высших приматов и человека [1]. Есть агрессивные вирусы, есть вирусы-сожители и есть вирусы, которые помогают регулировать природные биотопы.
По результатам эпидемиологических и механистических исследований Международного агентства по изучению рака (МАИР) доказано, что поражение вирусами является причиной развития рака почти у 1,4 млн человек ежегодно. К канцерогенам группы 1 для человека отнесены 7 вирусов. При этом вирусы Эпштейна-Барр (ВЭБ, EBV), папилломы человека (ВПЧ, HPV), Т-клеточного лейкоза человека 1-го типа (HTLV-1), герпеса 8-го типа или саркомы Капоши (KSHV) и полиомы клеток Меркеля (MCPyV) были классифицированы как прямые канцерогены; вирусы гепатита В, С (HBV и HCV) и иммунодефицита человека 1-го типа (HIV-1) - как непрямые канцерогены, вызывающие рак либо через хроническое воспаление (HBV и HCV), либо через подав-
ление иммунитета (HIV-1). Некоторые вирусы могут вызывать более одного вида рака, в то время как некоторые виды рака бывают вызваны более чем одним вирусом [2].
Зоной особого интереса для врачей, работающих в сфере репродуктивного здоровья женщин и мужчин, являются ВПЧ, так как именно они занимают лидирующие позиции среди причин всех злокачественных неоплазий [3, 4].
Папилломавирусы - группа широко распространенных ДНК-вирусов из семейства Papillomaviridae, включающих 16 родов (Alpha-, Beta-, Gamma-, Delta-, Epsilon-, Zeta-, Eta-, Theta-, Iota-, Kappa-, Lambda-, Mu-, Nu- Xi- Omikron- и Pi-papillomavirus) и более чем 200 типов, объединенных в филогенетические виды. Каждый тип отличается нуклеотидной последовательностью, однако типы, выделенные в определенный филогенетический вид, имеют близкородственную нуклеотидную последовательность фрагментов Е6, E7 и L1 капсида вируса. Максимальная гетерогенность комбинаций нуклеотидов внутри типа не превышает 2,3% [5, 6].
Как известно, ВПЧ (Human papilloma-virus) преимущественно относится к роду
а-папилломавирусов, способных инфицировать и трансформировать под свои нужды базальный незрелый эпителий кожных покровов и слизистых оболочек. ВПЧ является высококонтагиозным вирусом, внедряющимся в клетку через микротрещины в коже и на слизистых оболочках, поэтому заражение может происходить при тесном контакте с предметами обихода, рукопожатии, передаче с рук на половые органы и перианальную зону, плоду и младенцу от инфицированной матери и даже медицинскому персоналу в процессе лазерной вапоризации кожных наростов воздушно-капельным путем [7]. Однако наибольшая инвазия обеспечивается любыми сексуальными контактами, что позволяет отнести ВПЧ к инфекции, передаваемой половым путем. Практически все люди, ведущие активную половую жизнь, в тот или иной момент инфицируются, притом 80% в течение 2 лет от сексуального дебюта. Пациенты заражаются ВПЧ от других инфицированных, не имеющих видимых признаков заболевания. Для инфицирования бывает достаточно всего лишь одного партнера [8, 9]. Правильное использование презерватива способно снизить риск заражения инфекцией, но не будет гарантировать полноценной защиты, так как ВПЧ может быть передан через незакрытые презервативом участки кожи и слизистой [10, 11].
По способности оказывать трансформирующее воздействие на клетки незрелого эпителия выделяют а-папилломавирусы низкого (виды А1, А3, А8, А10), среднего (виды А5, А6, А11) и высокого (виды А5, А7, А9)канцерогенного риска.
К высокоонкогенным причислены ВПЧ 16, 31, 33, 35, 52, 58 и 67 из группы А9, ВПЧ 18, 39, 45, 59, 68 и 70 из группы А7 и ВПЧ 51 из группы А5. Почти 50% серьезных предраковых поражений шейки матки вызывают два (16 и 18) типа ВПЧ [12].
Преимущественно среднеонкогенными типами обозначены ВПЧ 26, 69 и 82 из А5
группы, ВПЧ 30, 53, 56 и 66 из А6 группы, ВПЧ 85 из А7 группы и ВПЧ 34, 73 из А11 филогенетической группы.
ВПЧ 6, 11, 13, 44, 55 из группы А10, ВПЧ 40, 43 из группы А8, ВПЧ 61,72 из группы А3 и ВПЧ 32, 42 из группы А1 отнесены к низкоонкогенным типам.
Важно отметить, что деление на низко-и высокоонкогенные типы условно, потому что злокачественная опухоль может возникнуть на месте внедрения ВПЧ низкого онкогенного риска и не развиться на месте внедрения высокоонкогенного типа. Так, например, ВПЧ 10 (А2 вид) и 11 (А10 вид) типа могут спровоцировать озлокачествление аногенитальных бородавок, развитие рака промежности и шейки матки при стечении обстоятельств [высокая вирусная нагрузка, сниженный иммунный ответ на белки наружной (1_1) вирусной оболочки, активная экспрессия белков Е6 и Е7 внутренней оболочки кап-сида, сбой клеточного цикла с потерей контроля репликации ДНК клеток и пр.]. Как оказалось, свойствами вызывать злокачественные новообразования обладают вирусы, репродукция которых обеспечена способностью интеграции их генома в ядро незрелых (стволовых) эпителиальных клеток. Репликация ДНК вируса с использованием ядерного материала сопровождается накоплением так называемых ранних белков (Е1-7), выполняющих роль активатора сборки вириона и кодирующих синтез сигнальных белков репарации и апоптоза клеток-мишеней р53, р16!1ЧК4А и рЯЬ.
В то же время сохранение молекулы ДНК в кольцевой форме (эписома) даже у высокоонкогенных типов ВПЧ, не сопряженное с интеграцией генома в хромосомы эпителиоцитов, может пройти без последствий для организма. Размножившийся в цитоплазме клеток-мишеней вирус может полностью элиминироваться из организма вместе со слущивающимся эпителием. Это событие возможно благодаря свойству самосборки папиллома-
вирусов в полноценный вирион только в ядрах поверхностных слоев созревших эпителиальных клеток. Однако у части людей ВПЧ сохраняется в эпителии пара-базальных слоев, где остается надолго, приводя со временем к развитию доброкачественных и злокачественных новообразований. Более того, перенесенная ВПЧ-инфекция, даже если вирус не изменил клеточный метаболизм, не защищает от повторного инфицирования тем же типом вируса.
Причиной этого является медленно развивающийся и слабый антительный ответ организма человека на естественную ВПЧ-инфекцию. ВПЧ благодаря наноми-кронному размеру быстро и без повреждения проникает в цитоплазму эпителио-цитов, избегая контактов с антиген-пре-зентирующими клетками крови. Презентация антигенных белков (L1) капсида становится возможна только при накоплении достаточного количества полноценных копий вириона в момент десква-мации эпителия. Онкопротеины Е6 и Е7 капсида ВПЧ способны подавлять противовирусные и антипролиферативные механизмы в клетке, обеспечивая отсутствие локальной воспалительной реакции. В среднем с момента инфицирования до сероконверсии проходит приблизительно 8-12 мес. У мужчин иммунная реакция на естественное инфицирование ВПЧ менее выражена; сероконверсия у мужчин наблюдается только в малом проценте случаев, и вырабатываемые антитела могут не иметь защитных свойств [13-15].
Согласно статистике центров по контролю и профилактике заболеваний США, «ежегодно выявляется около 39 800 новых случаев рака в тех частях тела, где часто обнаруживается вирус папилломы человека. ВПЧ вызывает около 31 500 из этих видов рака» (CDC. Basic information about HPV and Cancer www.cdc.gov/cancer/ hpv/basic_info/index.htm; дата доступа 30.06.2021). Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила, что в со-
временном мире ВПЧ-ассоциированными являются до 99% случаев рака шейки матки (РШМ), до 90% рака анального канала, до 87% рака вульвы, до 75% рака влагалища [12].
Предотвратить возможные онкогенные события здоровым образом жизни невозможно, лекарство, способное уничтожить ВПЧ, до сих пор не создано. Предлагаемые препараты и схемы лечения направлены либо на повышение собственных механизмов защиты организма от инфекции, либо на устранение последствий ВПЧ-инфекции [16]. Вместе с тем мировому сообществу предоставлена сверхценная возможность сформировать иммунный ответ против наиболее значимых типов ВПЧ с помощью профилактических вакцин.
Вакцины против ВПЧ изготовлены с применением генно-инженерной технологии получения рекомбинантной ДНК выделенного и тщательно очищенного структурного белка капсида L1. Элементы плазмиды ВПЧ, несущей генетическую информацию вируса, в получаемом материале отсутствуют. Далее выделенная рекомбинантная ДНК вводится в ядро клеток (дрожжи, бактерии, клетки насекомых и др.), удобных для синтеза и накопления в этих клетках белка L1. Искусственно синтезированные L1 белки обладают способностью при достижении определенного количества собираться в типоспецифические пустые оболочки, называемые вирусоподобными частицами (virus-like particles - VLP), не отличимые от капсида вируса папилломы человека. VLP не заразны, так как не содержат жизнеспособного материала исходных вирусов. Сходство капсидов VLP и ВПЧ обеспечивает иммунную память, которая включается только при инфицировании человека ВПЧ. Добавление адъ-юванта повышает презентативность VLP для иммунной системы [17].
В рамках клинических испытаний пиковые титры сывороточных антител отмечались через 4 нед после введения последней дозы вакцины; в последующие
12-18 мес эти титры постепенно снижались, а затем стабилизировались. Серологический ответ на вакцинацию на 1-4 логарифма более выражен по сравнению с уровнем выработки антител после естественного инфицирования. При естественной инфекции вирус попадает в организм через слизистые, вызывая лишь ограниченное локальное воспаление, тогда как внутримышечное введение позволяет быстро доставить препарат в дренирующие лимфатические узлы с индукцией провоспалительной реакции, достаточной для продукции нейтрализующих антител с формированием стойкой иммунной памяти. Характеристика прочности связи (авидности) вырабатываемых антител с ВПЧ значительно выше в результате законченного курса прививок как двухвалентной, так и четырехвалентной и девятивалентной вакциной против ВПЧ, чем после перенесенной инфекции. Антитела к ВПЧ 16/18 были меньше, но заметно превышали уровни антител после естественного инфицирования даже у девушек 16-23 лет, получивших только одну дозу. Важно отметить отсутствие заметного и, тем более, неуправляемого повышения авидности после введения бустерной (добавочной) дозы [13].
Титры антител достигают пика после третьей дозы и остаются высокими (более 90%) в отношении суммарно всех вакцинных типов ВПЧ и отдельно для ВПЧ 6, 11 и 16 типов в течение не менее 14 лет после вакцинации квадривалентной вакциной, а после вакцинации девятивалентной вакциной, зарегистрированной в мире позже, -не менее 6 лет. При вычленении информации о серопозитивности к ВПЧ 18 типа оказалось, что через 14 лет она сохранялась у 52,4% привитых. Однако эксперты предполагают, что снижение серопозитив-ности к ВПЧ 18 типа не было связано со снижением защиты от заболеваний, ассоциированных с этим типом вируса [18].
Данная информация крайне важна для правильного предоставления сведений
о сути вакцины при разговоре с пациентами и их законными представителями.
К сожалению, до сих пор в народе бытует навязываемое некоторыми недобросовестными публицистами мнение об иммунной опасности вакцины против ВПЧ. По результатам систематического обзора хорошо организованных популяционных исследований в рамках пострегистрационного надзора безопасности вакцин против ВПЧ не обнаружено никакой связи между ними и риском развития синдрома Гийена-Барре (острого аутоиммунного полирадикулита), паралича Белла (идиопатической невропатии лицевого нерва), комплексного регионарного болевого синдрома (КРБС, CRPS) или синдрома постуральной ортостатической тахикардии (СПОТ, POTS). Было убедительно доказано, что все зарегистрированные FDA (Food and Drug Administration, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) вакцины против ВПЧ не повышают частоту серьезных нежелательных явлений или новых хронических заболеваний, в том числе аутоиммунной природы [13, 19].
Не выявлено связи между вакцинацией против ВПЧ и риском развития первичной яичниковой недостаточности на крупной когорте женщин (996 300) в возрасте от 11 до 34 лет в Дании за период 20072016 гг., не выявило связи между вакцинацией против ВПЧ и риском развития первичной яичниковой недостаточностью. Из их числа 505 829 были вакцинированы (50,8%) и 490 471 (49,2%) не вакцинированы. Диагноз первичной яичниковой недостаточности поставлен 144 женщинам, из них 54 были вакцинированы. Медиана возраста установления диагноза составила 26,94 года, а скорректированное отношение рисков при сравнении вакцинированных и невакцинированных - 0,96 (95% доверительный интервал 0,55-1,68) [20].
Исследователи из США проанализировали когорту 199 078 женщин, из них у 26 был подтвержден диагноз первичной яич-
никовой недостаточности. Лишь 1 женщина из 26 была вакцинирована против ВПЧ [21].
Не выявлено причинно-следственной связи между вакцинацией против ВПЧ и бесплодием [19]. Из базы данных Национальной программы контроля здоровья и питания США (National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES) были оценены сообщения о бесплодии или затруднениях зачатия от 1114 женщин в возрасте 20-33 лет за 2013-2016 гг. В анализ попали женщины, которые либо никогда не беременели (3,7%), либо имели вторичное бесплодие (12,0%). Из их числа преобладающее большинство сообщили о том, что они не вакцинировались против ВПЧ. Более того, предварительные результаты свидетельствуют о том, что вероятность бесплодия ниже именно у вакцинированных женщин. [22].
Еще одним мифом о вакцинах против ВПЧ является ничем не подкрепленное мнение о более раннем начале сексуальных контактов. Опасения по поводу влияния вакцины против ВПЧ на сексуальное поведение, не обоснованы как для мужчин, так и для женщин. В исследовании A.F. Brouwer было показано, что статус вакцинации против ВПЧ не был значимо связан с повышенной вероятностью начала половой жизни [отношение шансов: 0,80 (95% ДИ 0,41-1,58)], снижением возраста начала половой жизни [отношение рисков: 0,81 (95% ДИ 0,65-1,00)], увеличением числа сексуальных партнеров [23]. Именно потому вакцинацию целесообразно проводить до сексуального дебюта [23, 24].
ВОЗ 17 ноября 2020 г. причислила к высокоэффективным и научно обоснованным мерам по элиминации ВПЧ-ассоци-ированных видов рака, в первую очередь РШМ, вакцинацию против ВПЧ девочек в возрасте 9-14 лет, скрининг и лечение предраковых заболеваний, а также улучшение доступа к диагностике и лечению инвазивного рака [28]. ВОЗ в 2022 г. закрепила мнение экспертов о превосходном профиле безопасности и эффективности раз-
решенных к использованию вакцин против ВПЧ [26]. К аналогичному консенсусу пришли эксперты Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO) [29].
При этом глобальной стратегией ускорения элиминации рака шейки матки ВОЗ обозначила обеспечение к 2030 г. вакцинацией 90% девочек к 15 годам жизни, высококачественным скринингом на выявление предраковых и раковых поражений шейки матки 70% женщин в возрасте 35 лет с повтором в возрасте 45 лет и своевременным адекватным лечением 90% женщин с выявленными предраковыми поражениями и инвазивным РШМ. Существующие на сегодняшний день результаты свидетельствуют о возможности предотвращения 60 млн случаев РШМ и 45 млн смертей в ближайшие 100 лет при успешной реализации предлагаемой стратегии [13].
Многие специалисты, в первую очередь онкологи, сомневаются и потому сопротивляются принятию необходимости вакцинации против ВПЧ как у женщин - носителей одного или нескольких онкогенных типов, так и у пациенток, имеющих ВПЧ-ассоцииро-ванное злокачественное заболевание.
Значимым аргументом в пользу вакцинации подобных пациенток против ВПЧ являются результаты применения четырехвалентной вакцины среди 3200 женщин в возрасте 24-45 лет, инфицированных ранее или в настоящее время вакцинными типами ВПЧ. Эффективность защиты в этой когорте пациенток составила 91%. В обоснование авторы публикации напоминают
0 доказанном медленном и слабом антительном ответе на естественную инфици-рованность, возможности защиты от заражения тем же и другими типами ВПЧ из одного филогенетического вида [13, 15].
Более того, вакцинация против ВПЧ после лечения LEEP может рассматриваться для предотвращения рецидива CIN+2 [30]. В исследовании Woo Dae Kang (2013) пациентки получили 1-ю дозу через
1 нед после LEEP, а остальные 2 через 2 и 6 мес. Данные исследования SPERANZA
и метанализ публикаций PubMed, EMBASE, MEDLINE, Scopus, and ClinicalTrials.gov подтвердили существенно меньшую частоту инфицирования ВПЧ 16 и 18 типами (0,9 против 2,0%) и снижение риска рецидива неопластического поражения шейки матки на 63% у женщин с CIN+2 и инва-зивном раке шейки матки, которые были вакцинированы после хирургического лечения [31, 32]. В проекте SPERANZA 1-я доза вводилась сразу после консультации (через 30 дней после конизации), а остальные 2 дозы - через 2 и 6 мес. В исследование K. Lichter и соавт. включили женщин, перенесших хирургическое лечение и получивших по крайней мере одну дозу вакцины в течение 48 мес до или после хирургического лечения.
С 2006 по 2023 г. в 194 странах мира осуществляются программы профилактической вакцинации против ВПЧ, и их практическое воздействие со временем продолжает расти, хотя, возможно, в полной мере эффект реализации этих программ отразится на показателях рака органов половой системы лишь через несколько десятков лет. К 2023 г. 136 стран внедрили вакцинацию против ВПЧ в национальные календари программы иммунизации и 58 стран применили гендерно-нейтральный подход, вакцинируя и девочек, и мальчиков [33]. Снижение распространенности заражения типами ВПЧ, входящими в состав вакцины, и частота возникновения аноге-нитальных бородавок являются первыми показателями эффективности для вакцин против ВПЧ, содержащих вирусоподобные частицы 6, 11 типов. Притом средне-и долгосрочными индикаторами эффективности иммунизации для всех вакцин против ВПЧ считается снижение частоты диспластических поражений тяжелой степени и раковых заболеваний.
Учитывая высокую распространенность ВПЧ-ассоциированных заболеваний у представителей обоих полов и этические аспекты вакцинации только представителей женского пола, ряд ведущих
мировых медицинских организаций, таких как Консультативный комитет по практике иммунизации (Advisory Committee on Immunization Practices, ACIP), Австралийская техническая консультативная группа по иммунизации (Australian Technical Advisory Group on Immunisation, ATAGI), поддерживают гендерно-нейтральный подход к вакцинации против ВПЧ [14]. Систематический обзор и метаанализ, проведенные Л. Бруни и соавт., свидетельствует об инфицировании одним типом ВПЧ каждого третьего, более чем 1 типом - каждого пятого мужчины в мире [34]. Все мужчины, независимо от сексуальной ориентации, встречаются с очевидным и все время увеличивающимся риском ВПЧ-ассоци-ированных заболеваний.
Кросс-секционное исследование, проведенное в Италии на 729 мужчинах в возрасте 19-50 лет с первичным бесплодием, показало, что у 15,5% был выявлен ВПЧ в сперме. Чаще всего выявлялся тип 16 (22,1% случаев), а также 43 (10,6%), 56 (8,8%) и 42 (8,8%). У мужчин с ВПЧ высокого канцерогенного риска отмечалось снижение подвижности сперматозоидов и их активного прогрессивного движения [35-37]. По мнению других авторов, со стороны государства неэтично и социально безответственно проводить такую политику здравоохранения, которая позволяет мужчинам надеяться на популяционный иммунитет, который, возможно, не будет достигнут даже через десятилетие [38, 39].
Вакцинация мальчиков против ВПЧ может быть исключительной стратегией предотвращения распространения ВПЧ-ассоциированных заболеваний. Мужчины бывают носителями вируса и могут передавать его женщинам, поэтому прививка от ВПЧ рекомендуется и мужчинам [40, 41]. Математическое моделирование позволяет рассчитать, что вакцинация 40% мальчиков в 6 европейских странах дает возможность предотвратить 687 случаев рака у 100 тыс. женщин и 445 случаев рака у мужчин, ассоциированных с ВПЧ [42].
Анализ данных 60 млн человек после проведения гендерно-нейтральной вакцинации против ВПЧ уже в течение 5-9 лет поствакцинального наблюдения свидетельствует о прямом значимом эффекте на формирование популяционного иммунитета в странах с высоким уровнем охвата вакцинаций против ВПЧ. Среди этих стран Австралия, Англия, Бельгия, Германия, Дания, Испания, Италия, Канада, Нидерланды, Новая Зеландия, Норвегия, США, Швеция, Шотландия. Отмечено снижение распространенности ВПЧ-инфекции 16, 18 типов у девочек в возрасте 13-19 лет на 83% и у женщин в возрасте 20-24 лет на 66%; уменьшение выявления аногенитальных бородавок среди девочек - на 67%, среди мальчиков - на 48%, среди женщин в возрасте 20-24 лет - на 54% и среди мужчин того же возраста - на 32%. Отмечено снижение числа пациенток с впервые выявленной цервикальной интраэпителиальной нео-плазией (С1Ы2+): среди девочек в возрасте 15-19 лет - на 51% и среди женщин 20-24 лет - на 31% [43].
Особенно убедителен опыт вакцинации против ВПЧ в Австралии. На этом островном континенте программа вакцинации против ВПЧ для девочек и женщин стартовала в апреле 2007 г., с февраля 2013 г. начали вакцинировать мальчиков. С декабря 2018 г. женщины моложе 38 лет и мужчины до 21 года также могли быть вакцинированы бесплатно. В целом отмечалось снижение частоты диагностики аногенитальных бородавок на 58% у женщин и на 45% у гетеросексуальных мужчин. Самое значимое снижение заболеваемости было отмечено у более молодых групп обследованных, которые были вакцинированы в школе. Однако наиболее ценно снижение количества выявленных случаев ди-сплазий высокой степени тяжести (НЭП) на 1000 прошедших пап-тест женщин в возрасте до 20 лет на 66%, в возрасте 20-24 лет на 44% [42].
В Российской Федерации вакцинация от ВПЧ пока не включена в национальный календарь, но разработаны и действуют 43 региональные программы, в 13 регионах проводится гендерно-нейтральная вакцинация подростков. Московская область стала первым регионом РФ, где в 2008 г. принята Областная программа иммунизации против РШМ у девочек в возрасте 12-13 лет. Отмечено стойкое снижение заболеваемости аногениталь-ными кондиломами, которая в 2021 г. достигла значения 1,8 на 100 тыс. девочек по сравнению с 127,2 на 100 тыс. в 2009 г. Данные показатели эффективности вакцинации можно с уверенностью соотнести с использованием четырехвалентной вакцины, поскольку 6 и 11 типы ВПЧ, входящие в состав вакцины, преимущественно ответственны за возникновение аногенитальных кондилом. Количество пациенток с РШМ в возрасте 15-24 года в регионе уменьшилось, а в последние годы статистические показатели достигли нулевых значений. Заболеваемость раком вульвы снизилась с 2,6 до 2,2, заболеваемость раком влагалища - с 0,5 до 0,3 на 100 тыс. женского населения [45, 46].
Описывая преимущества в обеспечении жизни и здоровья вакцинированных против ВПЧ, нельзя не указать противопоказания к проведению вакцинации. Гиперчувствительность к активным компонентам и вспомогательным веществам вакцины является непререкаемым противопоказанием к введению следующей дозы. Гемофилия, тромбоцитопения или любые нарушения свертываемости крови являются относительными противопоказаниями к внутримышечному введению вакцины, если только потенциальные преимущества вакцинации не превышают в значительной мере сопряженные с ней риски. Если выбор сделан в пользу вакцинации, необходимо принять меры по снижению риска образования гематомы в месте внутримышечной инъекции. Введение вакцины против ВПЧ, как и любых
других вакцин, следует отложить при проявлениях острого тяжелого лихорадочного состояния. Вместе с тем наличие легкой инфекции или небольшого подъема температуры тела не является противопоказанием к вакцинации [14].
В конце статьи хочу еще раз акцентировать внимание на необходимости ак-
тивного раннего скрининга на выявление инфицирования ВПЧ и цитологическое исследование мазка шейки матки, влагалища, прямой кишки для своевременной диагностики цервикальной неоплазии (С!Ы2+) и своевременно начатого лечения ВПЧ-ассоциированного злокачественного поражения половых органов.
Сведения об авторе
Уварова Елена Витальевна (Elena V. Uvarova) - член-корреспондент РАН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, профессор кафедры акушерства, гинекологии, перинатологии и репродук-тологии Института профессионального образования ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), президент Межрегиональной общественной организации «Ассоциация детских и подростковых гинекологов», главный внештатный гинеколог детского и юношеского возраста Минздрава России (Москва, Российская Федерация) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3105-5640
Литература
1. Koonin E.V., Senkevich T.G., Dolja V.V. The ancient Virus World and evolution of cells // Biol. Direct. 2006. Vol. 1. P. 29. DOI: https://doi.org/10.1186/1745-6150-1-29
2. Chen C.J., You S.L., CH W.L. et al. Epidemiology of virus infection and human cancer // Recent Results Cancer Res. 2021. Vol. 217. P. 13-45. DOI: https://www.doi.org/10.1007/978-3-030-57362-1_2
3. Shiller J.T., Lowy D.R. An introduction to virus infections and human cancer // Recent Results Cancer Res. 2021. Vol. 217. P. 1-11. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-57362-1_1
4. Dong Z., Yu R., Du Y. et al. Immunodiagnosis and immuno-therapeutics based on human papillomavirus for HPV-induced cancers // Front. Immunol. 2021. Vol. 11. P. 586796. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2020.586796
5. Egawa N., Doorbar J. The low-risk papillomaviruses // Virus Research. 2017. Vol. 231: 119-127. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.virusres.2016.12.017
6. Doorbar J., et al. Human papillomavirus molecular biology and disease association // Rev. Med. Virol. 2016. Vol. 25: 2-23. DOI: https://doi.org/10.1002/rmv.1822
7. Burk R.D., Chen Z., Harari A., Smith B.C., Kocjan B.J., Ma-ver P.J., Poljak M., Burk R.D. et al. Classification and nomenclature system for human Alphapapillomavirus variants: general features, nucleotide landmarks and assignment of HPV6 and HPV11 isolates to variant lineages Virology. 2013. Vol. 445, N 1-2. P. 232-243. DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2013.07.018
8. Liu Z., Rashid T., Nyitray A. Penises not required: a systematic review of the potential for human papillomavirus horizontal transmission that is non-sexual or does not include penile penetration // Sexual Health 1 February. 2016. DOI: https://doi.org/10.1071/ SH15089
9. CDC. Basic information about HPV and Cancer URL: www. cdc.gov/cancer/hpv/basic_info/index.htm (дата обращения 30.07.2021)
10. Winer R.L., Lee S.K., Hughes J.P., Adam D.E., Kiviat N.B., Kouts-ky L.A. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students // American Journal of Epidemiology. 2003. Vol. 157, N 3. P. 218-226. DOI: https://doi. org/10.1093/aje/kwf180
11. CDC Genital HPV Infection - Basic Fact Sheet. URL: https:// www.cdc.gov/std/hpv/stdfact-hpv.htm (дата доступа 09.11.2023)
12. Manhart L.E., Koutsky L.A. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital wards, or cervical neoplasia? A meta-
analysis // Sex Transm Dis. 2002. Vol. 29, N 11. P. 725-35. DOI: https://doi.org/10.1097/00007435-200211000-00018
13. URL: https://www.who.int/ru/health-topics/cervical-cancer (дата доступа 22.02.2022)
14. WHO Human papillomavirus vaccines: WHO position paper (2022 update). 2022. Vol. 97, N 50. P. 645-672. URL: http://www.who.int/ wer (дата доступа 16.02.2022)
15. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Таточенко В.К. и др. Вакцинопрофилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека: позиции доказательной медицины. Обзор клинических рекомендаций // Вопросы современной педиатрии. 2017. Т. 16, № 2. С. 107-117. DOI: https://doi. org/10.15690/vsp.v16i2.1711
16. Аполихин О.И., Баранов А.А., Барчук А.А. и др. Вакцино-профилактика заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека. Методические рекомендации для педиатров, 2021. 72 с. ISBN: 978-5-6042576-9-2.
17. URL: https://www.cdc.gov/std/hpv/treatment.htm (дата доступа 10.08.2023)
18. Schiller J.T., Lowy D.R. Understanding and learning from the success of prophylactic human papillomavirus vaccines // Nature Reviews Microbiology. 2012. Vol. 10, N 10. P. 681-692. DOI: http:// dx.doi.org/10.1038/nrmicro2872
19. Kjaer S.K., Nygard M., Sundstrom K. et al. Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immu-nogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four nordic countries // EClinicalMedicine. 2020. Vol. 20, N 23. P. 100401. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm. 2020.100401.eCollection
20. Global Vaccine Safety. Safety update of HPV vaccines. Extract from report of GACVS meeting of 7-8 June 2017, published in the WHO Weekly Epidemiological Record of 14.07.2017.
21. Hviid A., Thiersson E.M. Association between human papilloma-virus vaccination and primary ovarian insufficiency in a nationwide cohort // JAMA Network Open. 2021. Vol. 4, N 8. P. e2120391. DOI: https://doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.20391
22. Naleway A.L., et al. Primary ovarian insufficiency and adolescent vaccination // Pediatrics. 2018. Vol. 142, N 3. DOI: https://doi. org/10.1542/peds.2018-0943
23. Brouwer A.F., Delinger R.L., Eisenberg M.C. et al. HPV vaccination has not increased sexual activity or accelerated sexual debut in a college-aged cohort of men and women // BMC Public
Health. 2019. Vol. 19, N 821. DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-019-7134
24. Schmuhl N.B., et al. No association between HPV vaccination and infertility in U.S. females 18—33 years old // Vaccine. 2020. Vol. 38, N 24. P. 4038-4043. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vac-cine.2020.03.035
25. Petrosky E.Y. et al. Human papillomavirus vaccination and age at first sexual activity, National Health and Nutricion Examination Survey // Clin Pediatr (Phila). 2017. Vol. 56, N 4. P. 363-370. DOI: https://doi.org/10.1177/0009922816660541
26. Boakye E.A. et al. Association between sexual activity and human papillomavirus (HPV) vaccine initiation and completion among college students // Vaccines. 2022. Vol. 10, N 12. P. 2079. DOI: https:// doi.org/10.3390/vaccines10122079
27. URL: https://www.who.int/news-room/detail/17-11-2020-world-health-assembly-adopts-global-strategy-to-accelerate-cervical-cancer-elimination
28. World Health Organization. Weekly epidemiological record. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, 2022. N. 50. URL: https://www.who.int/publications/i/item/who-wer9750-645-672
29. URL: https://www.figo.org/news/world-cancer-day-2022-figos-commitment-closing-cervical-care-gap
30. Kang W.D., Choi H.S., Kim S.M. Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recurrence in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2-3)? // Gynecol Oncol. 2013. Vol. 130, N 2. P. 264-268. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ygyno.2013.04.050
31. Ghelardi A., Parazzini F., Martella F., Pieralli A., Bay P., Tonetti A., Svelato A., Bertacca G., Lombardi S., Joura E.A. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2 // Gynecol. Oncol. 2018. Vol. 151, N 2. P. 229-234. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ygyno.2018.08.033
32. Lichter K. et. al. Systematic review and meta-analysis, adjuvant human papillomavirus vaccine to reduce recurrent cervical dysplasia in unvaccinated women. A systematic review and meta-analysis // Obstet. Gynecol. 2020. Vol. 135. P. 1070-1083. DOI: https://doi. org/10.1097/AOG.0000000000003833
33. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240014107 (дата доступа 16.11.2023)
34. Bruni L. et al. Global and regional estimates of genital human papillomavirus prevalence among men: a systematic review and meta-analysis // Lancet Glob. Health. 2023. Vol. 11. P. e1345-62. DOI: https://doi.org/10/1016/S2214-109X (23)00305-4
35. Boeri L. et al. High-risk human papillomavirus in semen is associated with poor sperm progressive motility and a high sperm DNA fragmentation index in infertile men // Human Reproduction. 2019. Vol. 34, N 2. P. 209-217. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dey348
36. Foresta C. et al. Clinical and prognostic significance of human papil-lomavirus DNA in the sperm or exfoliated cells of infertile patients and subjects with risk factors // Fertility and Sterility. 2010. Vol. 94, N 5. P. 1723-1727. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.11.012
37. Souho T. et al. Human papillomavirus infection and fertility alteration: a systematic review. PloS One. 2015. Vol. 10, N 5. P. e0126936. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126936
38. Stanley M. Vaccinate boys too // Nature. 2012. Vol. 488, N 7413. P. S10. DOI: https://doi.org/10.1038/488S10a
39. Brisson M., Benard Ё., Drolet M. et al. Population-level impact, herd immunity, and elimination after human papillomavirus vaccination: a systematic review and meta-analysis of predictions from transmission-dynamic models // Lancet Public Health. 2016. Vol. 1, N 1. P. e8-e17. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(16)30001-9
40. Кумыкова З.Х., Уварова Е.В., Нагапетян М.К., Батырова З.К. Вакцинация против вируса папилломы человека: современные данные // Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2021. Т. 17, № 4. С. 6-19. DOI: https://www.doi.org/10.33029/18 16-2134-2021-17-4-6-19
41. Брико Н.И., Лопухов П.Д., Каприн А.Д. и др. ВПЧ-ассо-циированные поражения в Российской Федерации: оценка состояния проблемы // Современная онкология. 2019. Т. 21, № 1. DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2019.190199
42. Berkhof J. et al. Modelling the impact of sex-neutral vaccination https://www.eurogin.com/content/dam/Informa/eurogin/pre-vious/EUROGIN-2017.pdf (дата доступа 09.11.2023)
43. Drolet M. et al. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis // Lancet 2019. Vol. 394. P. 497-509. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30298-3
44. Chow E.P.F. et al. Effect on genital warts in Australian female and heterosexual male individuals after introduction of the national human papillomavirus gender-neutral vaccination programme: an analysis of national sentinel surveillance data from 2004-18 // Lancet Infect Dis. 2021. Vol. 21, N 12. P. 1747-1756. DOI: https:// doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00071-2. Epub 2021 Jul 30.
45. Краснопольский В.И. и др. Результаты вакцинопрофилак-тики ВПЧ-ассоциированных заболеваний и рака шейки матки в Московской области // Российский вестник акушера-гинеколога. 2015. Т. 15, № 3. С. 9-14. DOI: https://doi. org/10.17116/rosakush20151539-14
46. Зароченцева Н.В., Белая Ю.М. Результаты региональной программы вакцинопрофилактики ВПЧ-ассоциированных заболеваний в Московской области // Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2023. № 1. С. 6-13. DOI: https://doi.org/10.46393/27826392_2023_1_6
References
1. Koonin E.V., Senkevich T.G., Dolja V.V. The ancient Virus World and evolution of cells. Biol Direct. 2006; 1: 29. DOI: https://doi. org/10.1186/1745-6150-1-29
2. Chen C.J., You S.L., CH W.L., et al. Epidemiology of virus infection and human cancer. Recent Results Cancer Res. 2021; 217: 13—45. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-57362-1_2
3. Shiller J.T., Lowy D.R. An introduction to virus infections and human cancer. Recent Results Cancer Res. 2021; 217: 1—11. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-030-57362-1_1
4. Dong Z., Yu R., Du Y., et al. Immuno diagnosis and immunot-herapeutics based on human papillomavirus for HPV-induced cancers. Front Immunol. 2021; 11: 586796. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2020.586796
5. Egawa N., Doorbar J. The low-risk papillomaviruses. Virus Research. 2017; 231: 119-27. DOI: https://doi.org/10.1016/]. virusres.2016.12.017
6. Doorbar J., et al. Human papillomavirus molecular biology and disease association. Rev Med Virol. 2016; 25: 2-23. DOI: https://doi. org/10.1002/rmv.1822
7. Burk R.D., Chen Z., Harari A., Smith B.C., Kocjan B.J., Ma-ver P.J., Poljak M., Burk R.D., et al. Classification and nomenclature system for human Alphapapilloma virus variants: general features, nucleotide landmarks and assignment of HPV6 and HPV11 isolates to variant lineages. Virology. 2013; 445 (1-2): 232-43. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.virol.2013.07.018
8. Liu Z., Rashid T., Nyitray A. Penises not required: a systematic review of the potential for human papillomavirus horizontal transmission
that is non-sexual or does not include penile penetration. Sexual Health. 2016. DOI: https://doi.org/10.1071/SH15089
9. CDC. Basic information about HPV and Cancer URL: www.cdc. gov/cancer/hpv/basic_info/index.htm (date of access 30.07.2021)
10. Winer R.L., Lee S.K., Hughes J.P., Adam D.E., Kiviat N.B., Koutsky L.A. Genital human papillomavirus infection: incidence and risk factors in a cohort of female university students. American Journal of Epidemiology. 2003; 157 (3): 218-26. DOI: https://doi. org/10.1093/aje/kwf180
11. CDC Genital HPV Infection - Basic Fact Sheet. URL: https:// www.cdc.gov/std/hpv/stdfact-hpv.htm (date of access 09.11.2023)
12. Manhart L.E., Koutsky L.A. Do condoms prevent genital HPV infection, external genital wards, or cervical neoplasia? A metaanalysis. Sex Transm Dis. 2002; 29 (11): 725-35. DOI: https://doi. org/10.1097/00007435-200211000-00018
13. URL: https://www.who.int/ru/health-topics/cervical-cancer (22.02.2022)
14. WHO Human papillomavirus vaccines: WHO position paper (2022 update). 2022; 97 (50): 645-72. URL: http://www.who.int/wer (date of access 16.12.2022)
15. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Tatochenko V.K., et al. Vaccine prophylaxis of diseases caused by human papillomavirus: positions of evidence-based medicine. Review of clinical recommendations. Voprosy sovremennoi pediatrii [Issues of modern pediatrics]. 2017; 16 (2): 107-17. DOI: https://doi.org/10.15690/vsp. v16i2.1711 (in Russian)
16. Apolikhin O.I., Baranov A.A., Barchuk A.A., et al. Vaccine prophylaxis of diseases caused by human papillomavirus. Methodical rec-
ommendations for pediatricians, 2021. 72 p. ISBN: 978-5-60425769-2. (in Russian)
17. URL: https://www.cdc.gov/std/hpv/treatment.htm (date of access 10.08.2023)
18. Schiller J.T., Lowy D.R. Understanding and learning from the success of prophylactic human papillomavirus vaccines. Nature Reviews Microbiology. 2012; 10 (10): 681-92. DOI: http://dx.doi. org/10.1038/nrmicro2872
19. Kjaer S.K., Nygârd M., Sundstrom K., et al. Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immu-nogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four nordic countries. EClinicalMedicine. 2020; 23: 100401. DOI: https://doi.org/10.1016/j.eclinm.2020.100401.eCol-lection
20. Global Vaccine Safety. Safety update of HPV vaccines. Extract from report of GACVS meeting of 7-8 June 2017, published in the WHO Weekly Epidemiological Record of 14.07.2017.
21. Hviid A., Thiersson E.M. Association between human papilloma-virus vaccination and primary ovarian insufficiency in a nationwide cohort. JAMA Network Open. 2021; 4 (8): e2120391. DOI: https:// doi.org/10.1001/jamanetworkopen.2021.20391
22. Naleway A.L., et al. Primary ovarian insufficiency and adolescent vaccination. Pediatrics. 2018; 142 (3). DOI: https://doi.org/10.1542/ peds.2018-0943
23. Brouwer A.F., Delinger R.L., Eisenberg M.C., et al. HPV vaccination has not increased sexual activity or accelerated sexual debut in a college-aged cohort of men and women. BMC Public Health. 2019; 19 (821). DOI: https://doi.org/10.1186/s12889-019-7134
24. Schmuhl N.B., et al. No association between HPV vaccination and infertility in U.S. females 18-33 years old. Vaccine. 2020; 38 (24): 4038-43. DOI: https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2020.03.035
25. Petrosky E.Y., et al. Human papillomavirus vaccination and age at first sexual activity, National Health and Nutricion Examination Survey. Clin Pediatr (Phila). 2017; 56 (4): 363-70. DOI: https://doi. org/10.1177/0009922816660541
26. Boakye E.A., et al. Association between sexual activity and human papillomavirus (HPV) vaccine initiation and completion among college students. Vaccines. 2022; 10: 2079. DOI: https://doi. org/10.3390/vaccines10122079
27. URL: https://www.who.int/news-room/detail/17-11-2020-world-health-assembly-adopts-global-strategy-to-accelerate-cervical-cancer-elimination
28. World Health Organization. Weekly epidemiological record. Human papillomavirus vaccines: WHO position paper, 2022. 50 p. URL: https://www.who.int/publications/i/item/who-wer9750-645-672
29. URL: https://www.figo.org/news/world-cancer-day-2022-figos-commitment-closing-cervical-care-gap
30. Kang W.D., Choi H.S., Kim S.M. Is vaccination with quadrivalent HPV vaccine after loop electrosurgical excision procedure effective in preventing recurrence in patients with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2-3)? Gynecol Oncol. 2013; 130 (2): 264-8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ygyno.2013.04.050
31. Ghelardi A., Parazzini F., Martella F., Pieralli A., Bay P., Tonetti A., Svelato A., Bertacca G., Lombardi S., Joura E.A. SPERANZA project: HPV vaccination after treatment for CIN2 Gynecol. Oncol. 2018; 151 (2): 229-34. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ygyno.2018.08.033
32. Lichter K., et. al. Systematic review and meta-analysis, adjuvant human papillomavirus vaccine to reduce recurrent cervical dysplasia in unvaccinated women. A Systematic Review and Meta-analysis.
Obstet Gynecol. 2020; 135: 1070-83. DOI: https://doi.org/10.1097/ AOG.0000000000003833
33. URL: https://www.who.int/publications/i/item/9789240014107 (date of access 16.11.2023)
34. Bruni L., et al. Global and regional estimates of genital human papillomavirus prevalence among men: a systematic review and metaanalysis. Lancet Glob Health. 2023; 11: e1345-62. DOI: https://doi. org/10/1016/S2214-109X(23)00305-4
35. Boeri L., et al. High-risk human papillomavirus in semen is associated with poor sperm progressive motility and a high sperm DNA fragmentation index in infertile men. Human Reproduction. 2019; 34 (2): 209-17. DOI: https://doi.org/10.1093/humrep/dey348
36. Foresta C., et al. Clinical and prognostic significance of human pap-illomavirus DNA in the sperm or exfoliated cells of infertile patients and subjects with risk factors. Fertility and Sterility. 2010; 94 (5): 1723-7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2009.11.012
37. Souho T., et al. Human papillomavirus infection and fertility alteration: a systematic review. PloS One. 2015; 10 (5): e0126936. DOI: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0126936
38. Stanley M. Vaccinate boys too. Nature. 2012; 488 (7413): S10. DOI: https://doi.org/10.1038/488S10a
39. Brisson M., Bénard É., Drolet M., et al. Population-level impact, herd immunity, and elimination after human papillomavirus vaccination: a systematic review and meta-analysis of predictions from transmission-dynamic models. Lancet Public Health. 2016; 1 (1): e8-e17. DOI: https://doi.org/10.1016/S2468-2667(16)30001-9
40. Kumykova Z.H., Uvarova E.V., Nagapetyan M.K., Batyrova Z.K. Vaccination against human papilloma virus: modern data. Reproduktivnoe zdorov'e detey i podrostkov [Pediatric and Adolescent Reproductive Health]. 2021; 17 (4): 6-19. DOI: https://www. doi.org/10.33029/1816-2134-2021-17-4-6-19 (in Russian)
41. Briko N.I., Lopukhov P.D., Kaprin A.D., et al. HPV-associated lesions in the Russian Federation: assessment of the state of the problem. Sovremennaya Onkologiya [Modern oncology]. 2019; 21 (1). DOI: https://www.doi.org/10.26442/18151434.2019.190199 (in Russian)
42. Berkhof J., et al. Modelling the impact of sex-neutral vaccination. URL: https://www.eurogin.com/content/dam/Informa/eurogin/ previous/EUROGIN-2017.pdf (date of access 09.11.2023)
43. Drolet M., et al. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet. 2019; 394: 497-509. DOI: https://www.doi.org/10.1016/S0140-6736(19)30298-3
44. Chow E.P.F., et al. Effect on genital warts in Australian female and heterosexual male individuals after introduction of the national human papillomavirus gender-neutral vaccination programme: an analysis of national sentinel surveillance data from 2004-18. Lancet Infect Dis. 2021; 21 (12): 1747-56. DOI: https://www.doi. org/10.1016/S1473-3099(21)00071-2. Epub 2021 Jul 30.
45. Krasnopolsky V.I., et al. Results of vaccine prophylaxis of HPV-associated diseases and cervical cancer in the Moscow region. Rossiyskiy vestnik akushera-gynecologa [Russian bulletin of the obstetrician-gynecologist]. 2015; 15 (3): 9-14. DOI: https://www. doi.org/10.17116/rosakush20151539-14 (in Russian)
46. Zarochentseva N.V., Belaya Y.M. Results of the regional program of HPV-associated diseases vaccine prophylaxis in the Moscow region. Voprosy prakticheskoy kol'poskopii. Genital'nye infektsii [Questions of practical colposcopy. Genital Infections]. 2023; (1): 6-13. DOI: https://www.doi.org/10.46393/27826392_2023_1_6 (in Russian)
