CC BY
0УДК 616.65 Шерзад М. У., Якупова Д.Р.
Шерзад М.У.
студент 6 курса лечебного факультета Башкирский государственный медицинский университет
(г. Уфа, Россия)
Якупова Д.Р.
студент 6 курса лечебного факультета Башкирский государственный медицинский университет
(г. Уфа, Россия)
МЕЖКЛЕТОЧНАЯ КОММУНИКАЦИЯ ЭКЗОСОМАМИ ПРИ РАКЕ ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ. МЕХАНИЗМ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ
Аннотация: рак предстательной железы - это серьезная проблема для медицинского научного сообщества, так как ежегодно регистрируется около 1,4 миллиона новых случаев. Хронические воспалительные процессы в совокупности с микробным дисбиозом, являются факторами запускающими эпителиально-мезенхимальную трансформацию нормальных клеток предстательной железы в атипичные. Ангиогенез индуцируемый ¡Ь-8 и другими клетками микроокружения опухоли создает благоприятную среду для метастазирования, которое реализуется при помощи межклеточной коммуникации, осуществляемой клетками-переносчиками: экзосомами. Воздействие на эти внеклеточные органеллы лекарственными средствами в будущем поможет предупредить развитие и рост опухолей предстательной железы.
Ключевые слова: предстательная железа, экзосомы, хроническое воспаление, микробный дисбиоз, злокачественные новообразования.
Предстательная железа представляет собой орган, имеющий форму грецкого ореха, располагающийся перед прямой кишкой, в шейке мочевого пузыря, через который проходит мужская уретра. Простата выделяет жидкость
1791
входящую в состав спермы, которая имеет щелочную среду и помогает нейтрализовать кислотность женских репродуктивных путей, тем самым защищая сперматозоиды от гибели [4, с. 566].
Распространенными патологиями предстательной железы являются простатит, доброкачественная гиперплазия простаты и рак предстательной железы. Известно, что простата человека состоит из трех зон: периферическая, переходная, центральная. Периферическая зона - это основное место развития большинства опухолей, она является самой большой, так как составляет 70% ткани железы. Ежегодно регистрируется около 1.4 миллиона новых случаев рака и 375 000 смертей в следствие этой патологии, углубленное исследование молекулярных механизмов поможет продвинуться на пути поиска способов лечения рака предстательной железы.
Научное сообщество всё лучше изучает роль микробиома человека в поддержании его здоровья. При состоянии относительно полного здоровья экосистема микробов находится в состоянии симбиоза и конкурирует с патогенными организмами, предотвращая их чрезмерный рост. Наиболее распространенными микроорганизмами в моче у мужчин являются представители: Corynebacterium, Streptococcus и Staphylococcus [1, с. 30].
Так как простата находится совсем рядом с мочевым пузырем и мочевыводящими путями, можно предположить, что воспаление одного участка этой системы, очевидно влияет на другой. Многие исследователи полагают, что воспалительные процессы могут способствовать развитию опухолей в железе, так как внеклеточный матрикс тканей меняется под воздействием хронического воспаления, что инициирует эпителиально-мезенхимальный переход клеток нормальной предстательной железы в атипичные.
В условиях микробного дисбиоза, способствующего размножению патогенных микроорганизмов, аномально стимулируется TLR\IL-1R\NF-kB сигнальный путь, который запускает выброс цитокинов и экспрессию онкобелков. Одним из таких цитокинов является IL-8, его секреция
1792
опухолевыми клетками может усиливать пролиферацию и выживаемость клеток посредством аутокринных сигнальных путей [5, с. 941]. Кроме того, 1Ь-8, вырабатываемый опухолью, активирует эндотелиальные клетки в сосудистой сети опухоли, способствуя ангиогенезу и вызывая хемотаксическую инфильтрацию нейтрофилов в очаг опухоли.
Ангиогенез, частично обусловленный сигнальной осью 1Ь-8/СХСК1/2, включает в себя нижестоящие сигнальные пути, такие как каскады Р13К/АКТ и МАРК [2, с. 946]. Аномальная проницаемость сосудов приводит к плохой перфузии и гипоксии, что, в свою очередь, стимулирует секрецию проангиогенных факторов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (УБОБ-А), и провоспалительных цитокинов, тем самым формируется определенная среда окружения опухоли.
Итак, для того чтобы раковые клетки поддерживали свое бессмертие и продолжали пролиферировать необходимы определенные условия. Благоприятную среду для жизни опухоли составляет её микроокружение. Оно состоит из различных клеток: перициты, фибробласты, макрофаги, дендритные клетки, цитокины и другие. Вся совокупность данных клеток, как и вышеуказанный 1Ь-8, через внеклеточный матрикс взаимодействует с опухолевыми клетками, способствуя их росту и выживанию.
Реализация этого взаимодействия происходит при помощи внеклеточных органелл - экзосом, которые являются наноразмерными везикулами, имеющие толщину от 30 до 150 нм. Эти переносчики состоят из билипидной мембраны, включающей в себя фосфатидилсерин, сфинголипиды и холестерин. Данный состав мембраны обеспечивает защиту от протеаз и РНКаз. Эти структуры образуются после слияния мультивезикулярных телец с плазматической мембраной [6, с. 1914].
Экзосомы опухолевых клеток нарушают клеточную адгезию нормальных клеток при помощи интегрина, а также разрушают фибронектин и коллаген, что приводит к образованию метастазов и усилению инвазии. Нельзя не отметить, что экзосомы могут выводить некоторые чужеродные опухолям
1793
вещества, с этим связана проблема устойчивости рака предстательной железы к доцетакселу. Однако подавление экспрессии гликопротеида-P в органеллах-переносчиках помогла снизить резистентность к данному препарату. Итак, экзосомы участвуют в качестве переносчиков в микроокружении опухоли, это позволяет предположить, что они могут послужить источником биомаркеров и мониторинга реакции на лечение рака предстательной железы. Также исследователи считают, что экзосомы эффективны в качестве лекарственных носителей, например микроРНК-супрессор опухолей miR-143 из нормальных клеток при помощи нано-везикул доставлялся в опухолевые клетки и подавлял пролиферацию опухолевых клеток. В литературе описаны случаи, когда эти внеклеточные органеллы использовались в качестве переносчиков паклитаксела, препарата для лечения метастатического рака предстательной железы [3, с. 631].
Таким образом, можно сказать, что сигнальные пути и каскады опухолевого процесса реализуются при помощи экзосомального транспорта между клетками. Следовательно, разработка способов воздействия на ось IL-8/CXCR1/2 при помощи экзосом представляет собой многообещающую терапевтическую стратегию будущего для модуляции микроокружения опухоли, подавления ангиогенеза и замедления прогрессирования рака предстательной железы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Набока Ю.Л., Чибичян М.Б., Ильяш А.В. Микробная контаминация ткани предстательной железы при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы // Вестник Урологии. - 2013. - №1. - С. 28-37;
2. Попков В.М., Фомкин Р.Н., Блюмберг Б.И. Цитокиновый статус и иммунологические маркеры в ранней диагностике рака простаты // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2015. - №6. - С. 944-948;
3. Azmi A.S., Bao B., Sarkar F.H. Exosomes in cancer development, metastasis, and drug resistance: A comprehensive review. // Cancer Metastasis Rev. - 2013. - №32. - С. 623-642;
1794
4. LC.H., Akin-Olugbade O., Kirschenbaum A. Overview of Prostate Anatomy, Histology, and Pathology. Endocrinol. // Metab. Clin. N. Am. . - 2011. - №40. - C. 565-575;
5. Smith D.K., Hasanali S.L., Wang J., Kallifatidis G., Morera D.S., Jordan A.R., Terris M.K., Klssen Z., Bollag R., Lokeshwar V.B., et al. Promotion of Epithelial Hyperplasia by Interleukin-8-CXCR Axis in Human Prostate. // Prostate. - 2020. - №80. - C. 938-949;
6. Mathivanan S., Ji H., Simpson R.J. Exosomes: Extracellular organelles important in intercellular communication. // J. Proteom. - 2010. - №73. - C. 1907-1920
Sherzad M. U., Yakupova D.R.
Sherzad M.U.
Bashkir State Medical University (Ufa, Russia)
Yakupova D.R.
Bashkir State Medical University (Ufa, Russia)
INTERCELLULAR COMMUNICATION BY EXOSOMES FOR PROSTATE CANCER. MECHANISM METASTASIS AND DRUG RESISTANCE
Abstract: prostate cancer is a serious problem for the medical scientific community, as about 1.4 million new cases are reported annually. Chronic inflammatory processes in combination with microbial dysbiosis are factors triggering the epithelial-mesenchymal transformation of normal prostate cells into atypical ones. Angiogenesis induced by IL-8 and other cells of the tumor microenvironment creates a favorable environment for metastasis, which is realized through intercellular communication carried out by carrier cells: exosomes. Exposure to these extracellular organelles with drugs in the future will help prevent the development and growth of prostate tumors.
Keywords: prostate gland, exosomes, chronic inflammation, microbial dysbiosis, malignant neoplasms.
1795
