CC BY
308
ПО МАТЕРИАЛАМ ЗАРУБЕЖНЫХ ЖУРНАЛОВ
УДК 616.316.1-002
Clinical Guidelines
Joint ESPGHAN/NASPGHAN Guidelines for the Management of Helicobacter pylori in Children and Adolescents (Update 2016)
'Nicola L. Jones, * Sibylle Koletzko. ^Karen Goodman, ' Patrick Hontems, ' Samy Cadranel, ' Thomas Casswall, "Steve Czinn, **Benjamin D. Gold, ^Jeannette Guarner, Yoram Elitsur, ^Matjaz'Homan, " ^Nicolas Kalach, Micha! Kon, mArmando Madrazo, "'Francis Megraud, mAlexandra Papadopoidou, and m Manon Rowland, on behalf of ESPGHAN, NASPGHAN
АДАПТИРОВАННЫЙ ПЕРЕВОД ПОДГОТОВИЛИ ДЛЯ ПУБЛИКАЦИИ:
А.А. КАМАЛОВА, И.М. УРАЗМАНОВА, А.А. ХАФИЗОВА, И.И. ФАТТАХОВА
Казанский государственный медицинский университет МЗ РФ, г. Казань
Международные рекомендации по диагностике и лечению Helicobacter pylori инфекции у детей и подростков (рекомендации ESPGHAN / NASPGHAN, пересмотр 2016 г.)
Контактная информация:
Камалова Аэлита Асхатовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной педиатрии Адрес: 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49, тел.: +7 (843) 237-30-37, e-mail: aelitakamalova@gmail.com
В статье представлен адаптированный перевод обновленных согласительных рекомендаций Европейского и Североамериканского обществ детских гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов (ESPGHAN и NASPGHAN) по диагностике и терапии Helicobacterpylori инфекции у детей и подростков. Необходимость их создания была продиктована изменением эпидемиологии инфекции Н. pylori и низкой эффективностью применяемых в настоящее время схем лечения. Эксперты рекомендуют проводить инвазивную диагностику Н. pylori только в тех случаях, когда предполагается назначение терапии, а также при обнаружении эрозивных и язвенных дефектов слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки. Антибиотики должны назначаться с учетом антибиотикочувствительности выделенного штамма Н. pylori для достижения уровня эра-дикации с помощью терапии первой линии в 90% случаев и более. Рекомендуется принимать антибиотики в течение 14 дней. Детям с устойчивыми штаммами Н. pylori не назначают схемы терапии, включающие кларитромицин. Если спектр антибиотикочувствительности неизвестен, предпочтительны трехкомпонентная (тройная) эрадикационная схема с высокими дозами ингибитора протонной помпы, амоксициллина и метронидазола в течение 14 дней или четырехком-понентная терапия с включением висмутсодержащих препаратов. Эффективность лечения рекомендуется оценивать через 4-8 недель с помощью надежных неинвазивных методов.
Выводы. Основной целью клинического обследования является выявление причины симптомов заболевания верхних отделов желудочно-кишечного тракта, а не определение инфекции Н. pylori. Поэтому стратегия «определил Н. pylori и лечи» не должна применяться в педиатрической практике. Использование ранее рекомендованных схем лечения выявило снижение успешной эрадикации инфекции, что потребовало пересмотра существующей терапии первой линии и более широкого использования культуральных или молекулярных методов диагностики. В заключение эксперты подчеркивают необходимость региональных исследований эффективности предлагаемой эрадикационной терапии первой линии.
Ключевые слова: подростки, антибиотикочувствительность, дыхательный уреазный тест, дети, эрадикация, Helicobacterpylori, тройная терапия.
(Для цитирования: Камалова А.А., Уразманова И.М., Хафизова А.А., Фаттахова И.И. Международные рекомендации по диагностике и лечению Helicobacter ру/or/ инфекции у детей и подростков (рекомендации ESPGHAN / NASPGHAN, пересмотр 2016 г.). Практическая медицина. 2019. Том 17, № 5, С. 219-227) DOI: 10.32000/2072-1757-2019-5-219-227
A.A. KAMALOVA, I.M. URAZMANOVA, A.A. KHAFIZOVA, I.I. FATTAKHOVA
Kazan State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Kazan
Current international recommendations
for the diagnosis and treatment of Helicobacter pylori
infection in children and adolescents (short version
of Joint ESPGHAN / NASPGHAN guidelines
for the management of Helicobacter pylori in children and adolescents, update 2016)
Contact details:
Kamalova AA — MD, Professor of the Department of Hospital Pediatrics
Address: 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012, tel.: +7 (843) 237-30-37, e-mail: aelitakamalova@gmail.com
The article presents an adapted translation of updated joint recommendations of the European and North American societies of European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition for the diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in children and adolescents. The need for their creation was dictated by a change of the epidemiology of H. pylori infection and the low efficiency of the currently used treatment methods. Experts recommend conducting an invasive diagnosis of H. pylori infection only in cases where it is intended to prescribe therapy, as well as in the detection of erosive and ulcerative defects of the gastric mucosa and duodenum. In order to achieve the level of eradication using first-line therapy, in 90% of cases and more, antibiotics should be prescribed taking into account the antibiotic sensitivity of the selected H. pylori strain. It is recommended to take antibiotics for 14 days. Children with resistant H. pylori strains are not prescribed a regimen involving clarithromycin. If the antibiotic sensitivity spectrum is unknown, a three-component eradication regimen with high doses of a proton pump inhibitor, amoxicillin and metronidazole for 14 days or four-component therapy with bismuth-containing drugs is preferred. The effectiveness of treatment is recommended to be evaluated after 4-8 weeks using reliable non-invasive methods.
Conclusions. The main purpose of the clinical examination is to identify the causes of the symptoms of the disease of the upper gastrointestinal tract, and not to determine the infection of H. pylori. Therefore, the «test H. pylori and treat» strategy should not be used in pediatric practice. The use of previously recommended treatment regimens revealed a decrease of the successful infection eradication, which required a review of existing first-line therapy and the wider use of cultural or molecular diagnostic methods. In conclusion, experts emphasize the need for regional studies of the effectiveness of the proposed first-line eradication therapy. Key words: adolescents, antibiotic sensitivity, urease breath test, children, eradication, Helicobacter pylori, triple therapy.
(For citation: Kamalova A.A., Urazmanova I.M., Khafizova A.A., Fattakhova I.I. Current international recommendations for the diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection in children and adolescents (short version of Joint ESPGHAN / NASPGHAN guidelines for the management of Helicobacter pylori in children and adolescents, update 2016). Practical Medicine. 2019. Vol. 17, № 5, P. 219-227)
Инфекция Helicobacter pylori (HP) является растущей проблемой здравоохранения с уровнем распространенности ~ 50%, особенно в развивающихся странах [1, 2]. Инфекция HP — основная причина язвенной болезни (ЯБ) и рака желудка [3-5]. Тем не менее у детей и подростков, по сравнению со взрослыми, не так часто встречаются HP-ассоциированные заболевания. Обновление согласительных рекомендаций Европейского и Североамериканского обществ детских гастроэнтерологов, гепатологов и диетологов (ESPGHAN и NASPGHAN) было связано со снижением эффективности лечения инфекции HP у детей и ростом распространенности устойчивых к антибиотикам штаммов. Хотя инфекция HP всегда связана с микроскопическим воспалением желудка, у большинства детей, инфицированных HP, заболевание протекает бессимптомно. На сегодня нет доказательств того, что инфекция HP является причиной функцио-
нальных расстройств органов пищеварения (ФРОП) с рецидивирующей абдоминальной болью [6]. Поэтому диагностика и эрадикация НР у детей с болью в животе должны проводиться лишь в тех случаях, когда лечение принесет пользу данному конкретному ребенку.
Предпринимаются попытки первичной профилактики инфекции, основанные на результатах 3-й фазы рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективности вакцинации китайских детей [7]. Однако для обеспечения долгосрочной защиты от инфекции необходимо уточнить сроки вакцинации. Кроме того, нужны дополнительные исследования, которые подтвердят эффективность разработанной вакцины в различных географических регионах.
Целью лечения инфекции НР является эрадикация не менее 90% [8]. Терапия первой линии, рекомендованная в предыдущих руководствах, имеет
Таблица 1. Рекомендуемые варианты терапии первой линии при HP-инфекции [11] Table 1. Recommended variants of first-line therapy for HP infection [11]
Антимикробная чувствительность НР Терапия
Известная
Чувствительный к КЛА и МЕТ ИПП-АМО-КЛА 14 дней стандартные дозы1
Устойчивый к КЛА, чувствительный к МЕТ ИПП-АМО-МЕТ 14 дней или с Bi2
Устойчивый к МЕТ, чувствительный к КЛА ИПП-АМО-КЛА 14 дней или с Bi2
Устойчивый к КЛА и МЕТ ИПП-АМО-МЕТ 14 дней Высокая доза АМО (табл. 3) Или с Bi23
Неизвестная Высокие дозы ИПП-АМО-МЕТ 14 дней Или с Bi23
Примечание: 1 — или последовательная терапия в течение 10 дней (см. Рекомендацию 14), 2 — в случае аллергии на пенициллин: если штамм чувствителен к CLA и MET, используйте стандартную дозу тройной терапии с MET вместо AMO; если штамм устойчив к CLA, используйте терапию на основе висмута с тетрациклином вместо AMO, если ребенок старше 8 лет, 3 — или терапия (PPI-AMO-MET-CLA) в течение 14 дней.
Note: 1 — or successive therapy during 10 days (see Recommendation 14), 2 — in case of allergy for penicillin: if the strain is resistant to CLA and MET, use standard dose of triple therapy with MET instead of AMO; if the strain is resistant to CLA, then use bismuth-based therapy with tetracycline instead of AMO, if a child is older than 8 y. o., 3 — or therapy (PPI-AMO-MET-CLA) during 10 days.
высокие показатели неэффективности лечения [9]. В отечественной литературе опубликованы только клинические рекомендации по диагностике и лечению инфекции HP у взрослых [10]. В связи с отсутствием российских педиатрических рекомендаций в настоящее время, для определения показаний к обследованию на Hp и дальнейшей эрадикационной терапии у детей и подростков педиатры и гастроэнтерологи могут прибегнуть к согласительным рекомендациям ESPGHAN и NASPGHAN [11].
Ниже представлены краткое содержание данных рекомендаций и практические аспекты их применения.
1. Главной целью клинического обследования по поводу гастроинтестинальных жалоб должно быть выявление причины жалоб, а не только определение HP.
При отсутствии ЯБ желудка или двенадцатиперстной кишки (ДПК), эрадикация HP, вероятно, не приведет к купированию симптомов. В настоящее время нет доказательств того, что инфекция HP является причиной болезни в отсутствие пептиче-ских язв. При болях в животе, предположительно органической природы, рекомендуется проводить диагностическую эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС).
2. Во время ЭГДС рекомендуется проводить дополнительные биопсии для выполнения быстрого уреазного теста только в том случае, если предполагается проведение лечения при подтверждении инфекции.
2а. Если инфекция HР является «случайной находкой» при ЭГДС, вопрос о проведении лечения может быть рассмотрен после тщательного обсуждения рисков и преимуществ терапии НР с пациентом / родителями.
Если во время ЭГДС определяется нодулярность в антральном отделе желудка без поражения слизи-
стой оболочки (эрозия желудка или ДПК / язва), решение о взятии биоптатов для проведения быстрого уреазного теста или культурального исследования для диагностики НР должно быть принято эндоскопистом, особенно в случаях, когда предполагается назначение терапии при подтверждении инфицирования НР. При назначении эрадикации НР у детей, не имеющих язвы желудка / ДПК, врачи должны объяснить, что инфекция НР, скорее всего, не является причиной симптомов, и поэтому лечение НР, как ожидается, не избавит от этих симптомов. С родителями и детьми старшего возраста следует обсудить потенциальный риск развития осложнений, связанных с инфекцией (язва, рак желудка), и потенциальные риски лечения (например, неэффективность лечения, неблагоприятные последствия использования антибиотиков, таких как диарея или дисбиоз кишечника).
НР-ассоциированный гастрит без язв редко прогрессирует до более серьезных осложнений в детском возрасте [12]. Низкий риск осложнений у детей может быть отчасти объяснен различием иммунного ответа на инфекцию НР. В биоптатах желудка, полученных у детей с НР, определяют менее выраженное воспаление по сравнению со взрослыми. Кроме того, выявляют увеличение количества иммуносу-прессивных Т-регуляторных клеток наряду с повышением уровня противовоспалительного К-10 и уменьшением содержания провоспалительных ци-токинов К-17 [13, 14]. В странах с высокой распространенностью НР наблюдается высокий уровень реинфицирования у детей раннего возраста после успешной эрадикации. Исследование, проведенное в Боливии у населения с высоким уровнем инфици-рованности НР и низкими доходами, показало, что через 1 год после успешной терапии риск повторного заражения составил 20% у детей в возрасте до 10 лет по сравнению с 8% у подростков и детей
Таблица 2. Стандартные дозы препаратов при эрадикации HP [11] Table 2. Standard doses of drugs for HP eradication [11]
Препарат Вес Утро, мг Вечер, мг
15-24 кг 20 20
ИПП1 25-34 кг 30 30
> 35 кг 40 40
15-24 кг 500 500
АМО 25-34 кг 750 750
> 35 кг 1000 1000
15-24 кг 250 250
КЛА 25-34 кг 500 250
> 35 кг 500 500
15-24 кг 250 250
МЕТ 25-34 кг 500 2502
> 35 кг 500 500
Bi3 < 10 лет 262 QID
> 10 лет 524 QID
Примечание: 1 — дозы различных ИПП не эквивалентны, 2 — если используется суспензия Метронида-зол, то суточная доза делится на 2 равные части и дается каждые 12 ч, 3 — препараты висмута в США и Канаде — висмута субсалицилат.
Note: 1 — doses of various дозы proton pump inhibitors are not equivalent, 2 — if metronodasol suspension is used, the daily dose is divided into two equal parts and is given every 12 hours, 3 — bismuth drugs in the USA and Canada are bismuth subsalicylate.
старшего возраста [15]. У детей и подростков, проживающих в странах с низкой распространенностью НР, например в Германии, данные показатели составили лишь 2,3% в год [16].
Риск развития НР-ассоциированного рака или МАЬТ-лимфомы в детском возрасте крайне низок в Европе и Северной Америке. В странах с высоким уровнем риска возникновения рака желудка, таких как Китай или Япония, польза от лечения может превышать риск неблагоприятных последствий лечения [17]. В западных странах имеются эпидемиологические данные о том, что инфицирование НР, особенно у детей раннего возраста, может быть связано со снижением риска развития аллергических заболеваний [18-22]. В настоящее время нет подходящих биомаркеров для определения лиц, у которых разовьются наиболее тяжелые последствия хеликобактериоза в старшем возрасте. Таким образом, решение о лечении НР-ассоциированного гастрита без язв, когда инфекция случайно обнаруживается во время ЭГДС, необходимо тщательно обсудить с пациентом и семьей с учетом потенциального риска и пользы от лечения у конкретного пациента.
2б. Стратегия «обследовать и лечить» при HP-инфекции у детей не рекомендуется.
Целью клинического исследования является выявление причины симптомов заболевания. Поскольку современные публикации указывают на то, что инфекция НР не вызывает симптомов при отсутствии язв желудка / ДПК, проведение неин-вазивной диагностики НР и его эрадикация при положительном результате не требуются.
3. Рекомендуется обследовать детей с язвами желудка и ДПК на HP. При его выявлении должна быть рекомендована и проведена эра-дикация.
Известно, что НР не является единственной причиной язв и эрозий слизистой желудка / ДПК. Тем
не менее эрадикация НР препятствует развитию рецидива язвы. Если во время диагностической ЭГДС выявляют эрозии, язвы или рубцы, то для выявления НР-инфекции должна быть проведена биопсия. У пациентов с яБ после эрадикации может быть продолжена монотерапия ингибитором протонной помпы (ИПП) еще в течение 2-4 недель. Успешная эрадикация НР ассоциирована с излечением ЯБ и очень низким риском рецидива. Поэтому мониторинг эффективности терапии у таких пациентов через 4-6 недель после отмены антибиотиков и не менее 2 недель после отмены ИПП является обязательным. В случае неэффективности эрадикации пациент должен получить последующий курс терапии, как описано в табл. 4.
Прием кислотосупрессивной терапии и антибиотиков уменьшает чувствительность всех би-опсийных тестов на НР (см. рекомендация 8). До проведения ЭГДС необходимо тщательно собрать анамнез о приеме лекарственных препаратов в течение предыдущих 4 недель у ребенка или родителей. Активное кровотечение также снижает чувствительность биопсийных тестов на инфекцию Нр. Если имеется подозрение на ложноотрицательные результаты инвазивных тестов из-за приема лекарственных препаратов или кровотечения, могут применяться неинвазивные методы диагностики НР-ассоциированной язвы.
В предыдущем руководстве была рекомендация, поддерживающая диагностику НР инфекции у детей, имеющих родственников первой линии родства с раком желудка [9]. В действующих рекомендациях данный пункт был исключен, так как на сегодня нет доказательств в поддержку этой рекомендации.
4. Не рекомендуется обследование детей с функциональной абдоминальной болью на HР.
Дети с рецидивирующей болью в животе без других признаков или симптомов, скорее всего, име-
Таблица 3. Высокодозный режим приема АМО [11] Table 3. High dose regimen of AMO intake [11]
Масса, кг Утро, мг Вечер, мг
15-24 кг 750 750
25-34 кг 1000 1000
> 35 кг 1500 1500
ют функциональный характер боли независимо от наличия НР. Детям с ФРОП с абдоминальной болью при отсутствии симптомов тревоги не рекомендуется обследование на НР с помощью инвазивных или неинвазивных методов [23-28]. Симптомы тревоги включают: постоянную боль в правом верхнем или правом нижнем квадранте, дисфагию, одино-фагию, постоянную рвоту, желудочно-кишечное кровотечение, необъяснимую потерю веса, замедление линейного роста, задержку полового созревания, необъяснимую лихорадку, отягощенный наследственный анамнез по воспалительным заболеваниям кишечника, целиакии или ЯБ [29]. Положительные неинвазивные тесты могут привести к появлению тревоги у детей с функциональной болью и/или их родителей и впоследствии к необходимости выполнения ЭГДС. Поэтому обследование на НР инфекцию не должно проводиться у детей с функциональной абдоминальной болью.
5. Не рекомендуется проводить обследование на HP в алгоритме первичной диагностики железодефицитной анемии (ЖДА) у детей.
5а. Детей с рефрактерной ЖДА, у которых все возможные причины исключены, рекомендуется обследовать на HP во время ЭГДС.
Диагноз ЖДА ставится при наличии как анемии, так и дефицита железа. Неинвазивное тестирование на НР не рекомендуется в алгоритме первичной диагностики ЖДА у детей. Если у больных с ЖДА, рефрактерной к терапии препаратами железа, имеются клинические показания к ЭГДС, может быть рассмотрена биопсия для диагностики НР. В случае обнаружения НР прирефрактерной ЖДА назначается эрадикация в сочетании с препаратами железа.
6. Обследование на HP неинвазивными методами рекомендуется провести во время поиска причин хронической иммунной тромбо-цитопенической пурпуры (ИТП).
ИТП у детей — это аутоиммунное заболевание с образованием аутоантител к тромбоцитам, приводящее к разрушению тромбоцитов и тромбоци-топении (количество тромбоцитов < 100 х 109Д) продолжительностью не менее 12 месяцев. С момента выхода предыдущих рекомендаций были проведены два небольших исследования, где зарегистрированы результаты лечения инфекции НР у детей с ИТП [30, 31]. В этих исследованиях наблюдалось увеличение количества тромбоцитов у части пациентов на фоне эрадикационной терапии. Это были нерандомизированные исследования, которые включали небольшое количество пациентов с коротким периодом наблюдения. В третьем небольшом рандомизированном контролируемом исследовании, включившем 22 ребенка с НР инфекцией и ИТП, увеличение количества тромбоцитов было обнаружено у большего числа детей в группе, получившей анти-НР-терапию; однако период наблюдения был также коротким [32]. Тем не менее рекомендация диагностики и лечения НР-инфекции
у больных с ИТП была включена в настоящее руководство на основании этих ограниченных исследований. У детей с хронической ИТП и тромбоци-топенией для диагностики НР должны применяться неинвазивные тесты. Если неинвазивный тест положительный, вопрос о проведении ЭГДС перед эра-дикацией решается индивидуально, в зависимости от количества тромбоцитов.
7. Не рекомендуется обследование на HP для определения причин низкорослости.
8. Обследование на HP рекомендовано проводить не ранее, чем через 2 недели после прекращения приема ИПП и через 4 недели после прекращения приема антибиотиков.
Следует расспросить родителей и опекунов о приеме лекарств в течение 4 недель до тестирования. Эти временные интервалы применимы в случаях первичной диагностики или исключения инфекции НР, а также для мониторинга эффективности лечения. Они касаются как инвазивных, так и неинвазивных тестов (дыхательный тест с меченой мочевиной, определение антигена в кале). Если терапию ИПП невозможно отменить на 2 недели из-за рецидива симптомов, рекомендуется переход на Н2-блокаторы с отменой препарата за 2 дня до тестирования. Эта мера может улучшить чувствительность теста. Терапия ИПП может приводить к ложноотрицательным результатам диагностического теста на НР вследствие подавления репликации НР [33]. Антибиотики могут подавлять рост бактерий и приводить к ложноотрицательным результатам теста при всех применяемых диагностических методах, кроме серологических (которые не рекомендуется использовать в педиатрической практике).
9. Диагноз HР должен быть основан на результатах гистопатологического исследования ^Р-ассоциированный гастрит) и, по крайней мере, еще одного метода на основе биопсии (например, быстрый уреазный тест) или положительной культуры на HР.
Первичная диагностика инфекции НР не должна основываться на неинвазивных тестах (например, дыхательный тест с меченой мочевиной — 13С-иВТ, тест на антиген НР в кале). Однако положительный неинвазивный тест подтверждает диагноз в тех случаях, когда положительный результат гистологического исследования является единственным доступным инвазивным тестом.
9а. Для диагностики HP рекомендуется взять не менее 6 биоптатов слизистой желудка при проведении ЭГДС.
Для морфологической оценки с применением обновленной Сиднейской классификации должны быть взяты: два биоптата из антрального отдела и два биоптата из тела желудка [34], для культивирования (если доступно) — по одному биоптату из антрального отдела и тела, как минимум один биоптат из антрального отдела желудка для любых
Таблица 4. Варианты терапии второй линии («спасательной» терапии) [11] Table 4. Variants of second-line therapy («rescue therapy») [11]
Исходная чувствительность к антибиотикам Предыдущая схема лечения «Спасательная» терапия
Чувствительность к КЛА и МЕТ Тройная терапия с АМО и КЛА Тройная терапия с АМО и МЕТ
Тройная терапия с АМО и МЕТ Тройная терапия с АМО и КЛА
Чувствительность к КЛА и МЕТ Последовательная терапия Рассмотреть повторную ЭГДС и индивидуальное лечение 14 дней или лечить как при двойной резистентности (табл. 1)*
Резистентность к КЛА Тройная терапия с МЕТ Лечить как при двойной резистентности (табл. 1)*
Резистентность к МЕТ Тройная терапия с КЛА Рассмотреть повторную ЭГДС, индивидуальное лечение 14 дней или лечить как при двойной резистентности (табл. 1)*
Первичная антимикробная чувствительность неизвестна Тройная терапия или последовательная терапия Рассмотреть повторную ЭГДС для оценки вторичной антимикробной чувствительности или лечить как при двойной резистентности (табл. 1)*
Примечание: * — у подростков могут рассматриваться тетрациклин и левофлоксацин. Note: * — adolescents may take tetracycline and levofloxacinum.
дополнительных диагностических тестов (быстрый уреазный тест или молекулярные анализы). Следует учесть, что методы, основанные на биопсии (гистология, культура, быстрый уреазный тест), могут давать ложноотрицательные результаты при кровотечениях из верхних отделов пищеварительного тракта. В этих случаях более точны молекулярно-диагностические методы [35, 36]. Настоятельно рекомендуется транспортировать биоптаты в специальных транспортных средах, а не в физиологическом растворе.
10. Тесты, основанные на определении антител (IgA, П^) к ИР в сыворотке, цельной крови, моче и слюне, не рекомендуются для использования в клинической практике.
11. Рекомендуется определять чувствительность выделенного штамма НР к антибиотикам и назначать эрадикацию соответственно.
Во многих странах первичная резистентность к кларитромицину возросла до уровня, превышающего рекомендованный порог (15%) [37]. Кроме того, показатели устойчивости к антибиотикам НР могут различаться в разных регионах одной и той же страны [38]. Таким образом, национальные / региональные данные об устойчивости к антибиотикам могут быть использованы для определения схем лечения инфекции НР [37]. Устойчивость к метронидазолу также увеличилась в некоторых популяциях и регионах [39, 40]. Кроме того, у одного и того же человека могут выявляться несколько штаммов с различными профилями устойчивости к антибиотикам [41].
12. Рекомендуется оценивать эффективность терапии первой линии в национальных / региональных центрах.
Неэффективность эрадикации НР в повседневной практике часто связана с неправильным выбором
схемы лечения, плохой приверженностью к терапии и резистентностью к противомикробным препаратам. Чтобы избежать дальнейших исследований и индукции вторичной резистентности у штаммов HP, первичный показатель успешности эрадикации должен составлять более 90% [37]. Этой цели не достигают в большинстве опубликованных исследований у детей [42-47]. Таким образом, для оценки локальных показателей предписанных схем лечения и минимизации риска неудачи лечения необходим сравнительный анализ эффективности предлагаемых эрадикационных схем.
13. Рекомендуется объяснять пациенту / семье важность соблюдения всех условий при лечении инфекции HP для успешной эрадика-ции.
14. В качестве терапии первой линии для лечения инфекции Hp рекомендуются схемы, указанные в табл. 1.
Если штамм чувствителен к кларитромицину (CLA) и к метронидазолу (МЕТ), тройная терапия (ИПП, амоксициллин (АМО), CLA) в течение 14 дней является предпочтительным выбором. По сравнению с последовательной терапией, этот режим не будет вызывать устойчивость к метронидазолу. В случае неэффективности тройной терапии (ИПП, АМО и CLA) можно назначить схему с ИПП, AMO и MET без дальнейшего определения чувствительности. Последовательная терапия в течение 10 дней (ИПП с АМО на 5 дней затем ИПП с CLA и MET в течение 5 дней в дозах, указанных в табл. 3) также эффективна у пациентов, инфицированных чувствительными штаммами. Последовательную терапию не следует применять, если штамм устойчив к МЕТ или CLA, или если тестирование на антибио-тикочувствительность недоступно. По современным данным, у взрослых не рекомендуют использовать
последовательную терапию в качестве терапии первой или второй линии [48, 49].
Дозы ИПП и антибиотиков у детей должны рассчитываться на кг массы тела, как показано в табл. 2. Высокая степень подавления кислотности повышает вероятность эффективности терапии на основе АМО и CLA. Детям младшего возраста для кислотосупрессии требуется более высокая доза ИПП на кг массы тела по сравнению с подростками и взрослыми. Эзомепразол и рабепразол менее подвержены разрушению у быстрых метаболизаторов с генетическим полиморфизмом CYP2C19 и, следовательно, могут быть предпочтительными, если они доступны. Быстрые метаболизаторы чаще встречаются в кавказской популяции (56-81%) по сравнению с азиатами. Доза ИПП, приведенная в табл. 2, относится к эзомепразолу и омепразолу и должна быть адаптирована, если используются другие ИПП. ИПП предпочтительно давать не менее чем за 15 мин до еды.
Для детей младше 8 лет используется следующая четырехкомпонентная схема терапии — препарат висмута, ИПП, AMO и MET. У детей старше 8 лет четырехкомпонентная схема включает препарат висмута, ИПП, MET и тетрациклин.
Таким образом, рекомендуемые методы лечения должны основываться на знании антибиотикочув-ствительности (рис. 1).
Роль включения пробиотиков в схемы лечения для уменьшения побочных эффектов, улучшения комплаенса и, таким образом, повышения эффективности эрадикации HP остается спорной [50-55]. В проведенных исследованиях использовались различные пробиотические штаммы и концентрации, что затрудняет получение значимых выводов. Таким образом, необходимо проводить дополнительные педиатрические исследования с использованием конкретных пробиотических штаммов, чтобы сделать более надежные выводы о пользе включения пробиотиков в схемы эрадикации HP.
Нет никаких доказательств того, что тестирование на HP и лечение членов семьи больного с НР снижает риск повторного заражения. Следует отметить, что недавние испытания вакцин свидетельствуют о том, что в районах с высоким уровнем эндемической инфекции уровень инфицирования у детей старше 6 лет является низким [56].
15. Рекомендуется оценивать результаты эффективности антихеликобактерной терапии как минимум через 4 недели после окончания лечения с использованием одного из следующих неинвазивных тестов: уреазный дыхательный тест (13C-UBT) или 2-ступенчатый моноклональный тест на антиген HP в кале.
Купирование симптомов не является показателем успешного лечения. Таким образом, все дети, проходящие лечение по поводу HP, должны быть оценены на предмет успешной эрадикации с помощью надежного теста. При успешной эрадикации снижается риск рецидива ЯБ желудка и дПк. Для подтверждения эрадикации у педиатрических пациентов с неосложненной пептической язвой редко требуются эндоскопические и биопсийные тесты.
13C-UBT может давать ложноположительные результаты у детей младше 6 лет из-за меньшего объема распределения и различной скорости синтеза CO2 [57-59]. Ложноположительные результаты могут также быть связаны с техническими трудностями при выполнении 13C-UBT у маленьких детей, потому что они часто не хотят проглатывать суб-
страт, и микробы ротовой полости, выделяющие уреазу, могут затем расщепить субстрат. Это имеет небольшое значение в клинической практике, так как эрадикационная терапия редко показана детям младше 6 лет. Использование 14C-UBT у детей не рекомендуется.
Точность двухэтапного моноклонального теста на антиген в кале сравнима с 13C-UBT, и результаты не зависят от возраста. Поликлональный тест на антиген в кале имеет более низкую точность по сравнению с тестом 13C-UBT и моноклональным тестом, но может быть запасным вариантом в ситуациях, когда ни один из двух других тестов недоступен [60, 61]. Быстрые офисные анализы кала имеют более низкую производительность по сравнению с лабораторными.
16. В случаях, когда терапия HP оказалась неэффективной, лечение должно проводиться индивидуально в соответствии с антибио-тикочувствительностью, возрастом ребенка и доступными антимикробными препаратами (табл. 4).
Представленные рекомендации не являются руководством к действию и стандартом оказания медицинской помощи при HP-инфекции у детей. Возможны другие варианты лечения, учитывающие индивидуальные и национальные особенности. Это касается развивающихся стран с высоким уровнем инфицирования НР детей и подростков и ограниченными ресурсами здравоохранения.
Выводы
Авторы представленных согласительных рекомендаций ESPGHAN и NASPGHAN делают акцент на назначении эрадикации HP детям только тогда, когда она клинически показана или после обсуждения с родителями при случайном обнаружении у детей. Это связано с неприемлемо низкой эффективностью современных схем эрадикации HP у детей, по данным литературы, и растущими показателями устойчивости НР к антибиотикам. Терапия должна основываться на знании профиля устойчивости к антибиотикам, назначаться с использованием достаточно высоких доз препаратов и продолжительностью лечения от 10 до 14 дней. Схемы с CLA должны применяться только у пациентов с чувствительными к нему штаммами. Когда профили антибиотикочувствительности неизвестны, в качестве терапии первой линии рекомендуется применять тройную терапию высокими дозами ИПП, АМО и MET в течение 14 дней. Четырехкомпонентная терапия на основе препаратов висмута также может рассматриваться в качестве терапии первой линии в странах, где она лицензирована для применения у детей. Как и в предыдущих рекомендациях, оценка эффективности эрадикации должна проводиться с помощью неинвазивных тестов (C13-UBT или определения антигена НР в кале), по крайней мере через 4 недели после терапии, чтобы избежать ложноотрицательных результатов. Терапия второй линии представляет собой реальную проблему из-за ограниченного количества антибиотиков, применяемых у детей. Терапия второго ряда должна учитывать стартовую терапию, продолжительность лечения и, где это возможно, основываться на профилях устойчивости к антибиотикам.
Камалова А.А.
https://orcid.org/0000-0002-2957-680X
Рисунок 1. Алгоритм выбора эрадикационной терапии инфекции HP у детей, основанный на знании антибиотикочувствительности [11]
Figure 1. Algorithm of selecting eradication therapy of HP infection in children, based on the knowledge of antibiotic sensitivity [11]
ЛИТЕРАТУРА
1. Nagy P., Johansson S., Molloy-Bland M. Systematic review of time trends in the prevalence of Helicobacter pylori infection in China and the USA // Gut Pathog. — 2016. — Vol. 8. — P. 8.
2. Roberts S.E., Morrison-Rees S., Samuel D.G., Thorne K., Akbari A., Williams J.G. Review article: the prevalence of Helicobacter pylori and the incidence of gastric cancer across Europe // Aliment Pharmacol Ther. — 2016. — Vol. 43 (3). — P. 334-345.
3. Amieva M., Peek R.M. Jr. Pathobiology of Helicobacter pylori — associated gastric cancer // Gastroenterology. — 2016. — Vol. 150. — P. 64-78.
4. Sitas F. Twenty five years since the first prospective study by Forman et al. (1991) on Helicobacter pylori and stomach cancerrisk // Cancer Epidemiol. — 2016. — Vol. 41. — P. 159-164.
5. Potamitis G.S., Axon A.T. Helicobacter pylori and nonmalignant disease // Helicobacter. — 2015. — Suppl. 1. — P. 26-29.
6. Spee L.A.A. Association between Helicobacter pylori and gastrointestinal symptoms in children // Pediatrics. — 2010. — Vol. 125. — P. e651-669.
7. Zeng M., Mao X.H., Li J.X. et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of an oral recombinant Helicobacter pylori vaccine in children in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. — 2015. — Vol. 386. — P. 1457-1464.
8. Graham D.Y., Fischbach L. Helicobacter pylori treatment in the era of increasing antibiotic resistance // Gut. — 2010. — Vol. 59. — P. 1143-1153.
9. Koletzko S., Jones N.L., Goodman K.J. et al. Evidence-based guidelines from ESPGHAN and NASPGHAN for Helicobacter pylori infection in children // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2011. — Vol. 53. — P. 230-243.
10. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., Трухманов А.С., Баранская Е.К. и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Рос. журнал гастроэнтеролгепатолколопроктол. — 2018. — № 28 (1). — С. 55-70.
11. Jones N.L., Koletzko S., Goodman K., Bontems P., Cadrane S., Casswall T. et al. Joint ESPGHAN / NASPGHAN Guidelines for the Management of Helicobacter pylori in Children and Adolescents (Update 2016) // JPGN. — 2017. — Vol. 64. — P. 991-1003.
12. Sierra M.S., Hastings E.V., Goodman K.J. What do we know about benefits of H. pylori treatment in childhood? // Gut Microbes. — 2013. — Vol. 4. — P. 549-567.
13. Harris P.R., Wright S.W., Serrano C. et al. Helicobacter pylori gastritis in children is associated with a regulatory T-cell response // Gastroenterology. — 2008. — Vol. 134. — P. 491-499.
14. Melo F.F., Rocha A.M., Rocha G.A. et al. A regulatory instead of an IL-17 T response predominates in Helicobacter pylori-associated
gastritis in children // Microb Infect. - 2012. - Vol. 14. - P. 341-347.
15. Sivapalasingam S., Rajasingham A., Macy J.T. et al. Recurrence of Helicobacter pylori infection in Bolivian children and adults after a population-based «screen and treat» strategy // Helicobacter. — 2014. — Vol. 19. — P. 343-348.
16. Feydt-Schmidt A., Kindermann A., Konstantopoulos N. et al. Reinfection rate in children after successful Helicobacter pylori eradication // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 2002. — Vol. 14. — P. 1119-1123.
17. Leontiiadis G., Ford A.C. Helicobacter pylori eradication: gastric cancer prevention. Systematic review 406 // BMJ Clin Evid. — 2015. — Vol. 12. — P. 406. — URL: http:// clinicalevidence.bmj.com.myaccess. library.utoronto.ca/x/systematicreview/0406/overview.html
18. Blaser M.J., Chen Y., Reibman J. Does Helicobacter pylori infection protect against asthma and allergy? // Gut. — 2008. — Vol. 57. — P. 561-567.
19. Serrano C.A., Talesnik E., Pena A. et al. Inverse correlation between allergy markers and Helicobacter pylori infection in children is associated with elevated levels of TGF-beta // Eur J Gastroenterol Hepatol. — 2011. — Vol. 23. — P. 656-663.
20. Zevit N., Balicer R.D., Cohen H.A. et al. Inverse association between Helicobacter pylori and pediatric asthma in a high-prevalence population // Helicobacter. — 2011. — Vol. 17. — P. 30-35.
21. Amberbir A., Medhin G., Erku W. et al. Effect of helicobacter, geohelminth infection and selected commensal bacteria on the risk of allergic disease and sensitization in 3-year-old Ethiopian children // Clin Exp Allergy. — 2011. — Vol. 41. — P. 1422-1430.
22. Arnold I.C., Hitzler I., Muller A. The immunomodulatory properties of Helicobacter pylori confer protection against allergic and chronic inflammatory disorders // Front Cell Infect Microbiol. — 2012. — Vol. 2. — P. 1-11.
23. Emiroglu H.H. Is there a relationship between Helicobacter pylori infection and erosive reflux disease in children? // Acta Paediatrica. — 2010. — Vol. 99. — P. 121-125.
24. Llanes R., Millan L.M., Escobar M.P. et al. Low prevalence of Helicobacter pylori among symptomatic children from a hospital in Havana, Cuba // J Trop Pediatr. — 2012. — Vol. 58. — P. 231-234.
25. Mansour M.M., Al Hadidi Kh.M., Omar M.A. Helicobacter pylori and recurrent abdominal pain in children: is there any relation? // Trop Gastroenterol. — 2012. — Vol. 33. — P. 55-61.
26. Ganesh M., Nurko S. Functional dyspepsia in children // Pediatr Ann. — 2014. — Vol. 43. — P. e101-105.
27. Thakkar K., Chen L., Tessier M.E. et al. Outcomes of children after esophagogastroduodenoscopy for chronic abdominal pain // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2014. — Vol. 12. — P. 963-969.
28. Dhroove G., Chogle A., Saps M. A million-dollar work-up for abdominal pain: is it worth it? // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2010. — Vol. 51. — P. 579-583.
29. Hyams J.S., Di Lorenzo C., Saps M. et al. Functional disorders: children and adolescents // Gastroenterology. — 2016. — Vol. 150. — P. 1456-1468.
30. Ferrara M., Capozzi L., Russo R. Effect of Helicobacter pylori eradication on platelet count in children with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura // Hematology. — 2009. — Vol. 14. — P. 282-285.
31. Russo G., Miraglia V., Branciforte F. et al. Effect of eradication of Helicobacter pylori in children with chronic immune thrombocytopenia: a prospective, controlled, multicenter study // Pediatr Blood Cancer. — 2011. — Vol. 56. — P. 273-278.
32. Brito H.S., Braga J.A., Loggetto S.R. et al. Helicobacter pylori infection and immune thrombocytopenic purpura in children and adolescents: a randomized controlled trial // Platelets. — 2015. — Vol. 26. — P. 336-341.
33. Calvet X. Diagnosis of Helicobacter pylori infection in the proton pump inhibitor era // Gastroenterol Clin North Am. — 2015. — Vol. 44. — P. 507-518.
34. Dixon M.F., Genta R.M., Yardley J.H. et al. Classification and grading of gastritis. The updated Sydney System. International Workshop on the Histopathology of Gastritis, Houston 1994 // Am J Surg Pathol. — 1996. — Vol. 20. — P. 1161-1181.
35. Rimbara E., Sasatsu M., Graham D.Y. PCR detection of Helicobacter pylori in clinical samples // Methods Mol Biol. — 2013. — Vol. 943. — P. 279-287.
36. Saez J., Belda S., Santibanez M. et al. Real-time PCR for diagnosing Helicobacter pylori infection in patients with upper gastrointestinal bleeding: comparison with other classical diagnostic methods // J Clin Microbiol. — 2012. — Vol. 50. — P. 3233-3237.
37. Graham D.Y., Lee Y-C., Wu M-S. Rational Helicobacter pylori therapy: evidence-based medicine rather than medicine-based evidence // Clin Gastroenterol Hepatol. — 2014. — Vol. 12. — P. 177-186.
38. Seo J.H., Jun J.S., Yeom J.S. et al. Changing pattern of antibiotic resistance of Helicobacter pylori in children during 20 years in Jinju, South Korea // Pediatr Int. — 2013. — Vol. 55. — P. 332-336.
39. Raymond J., Lamarque D., Kalach N. et al. High level of antimicrobial resistance in French Helicobacter pylori isolates // Helicobacter. — 2010. — Vol. 15. — P. 21-27.
40. Zevit N., Levy I., Shmuely H. et al. Antibiotic resistance of Helicobacter pylori in Israeli children // Scand J Gastroenterol. — 2010. — Vol. 45. — P. 550-555.
41. Selgrad M., Tammer I., Langner C. et al. Different antibiotic susceptibility between antrum and corpus of the stomach, a possible reason for treatment failure of Helicobacter pylori infection // World J Gastroenterol. — 2014. — Vol. 20. — P. 16245-16251.
42. Wenzhen Y., Yumin L., Quanlin G. et al. Is antimicrobial susceptibility testing necessary before first-line treatment for Helicobacter pylori infection? Meta-analysis of randomized controlled trials // Intern Med. — 2010. — Vol. 49. — P. 1103-1109.
43. Bontems P., Kalach N., Oderda G. et al. Sequential therapy versus tailored triple therapies for Helicobacter pylori infection in children // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2011. — Vol. 53. — P. 646-650.
44. Horvath A., Dziechciarz P., Szajewska H. Meta-analysis: sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in children // Aliment Pharmacol Ther. — 2012. — Vol. 36. — P. 534-541.
45. Horvath A., Dziechciarz P., Szajewska H. Letter: sequential therapy for Helicobacter pylori eradication in children updated metaanalysis of randomized controlled trials // Aliment Pharmacol Ther. — 2013. — Vol. 37. — P. 835-836.
46. Schwarzer A., Bontems P., Urruzuno P. et al. Sequential Therapy for Helicobacter pylori Infection in Treatment-naive Children // Helicobacter. — 2016. — Vol. 21. — P. 106-113.
47. Li B.Z., Threapleton D.E., Wang J.Y. et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis // BMJ. — 2015. — Vol. 351. — P. h4052.
48. Fallone C.A., Chiba N., Veldhuyzen van Zanten S. et al. Clinical practise guidelines for the treatment of Helicobacter pylori infection: the Toronto Consensus // Gastroenterology. — 2016.
49. Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A., et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht V/Florence Consensus Report // Gut. — 2017. — Vol. 66. — P. 6-30.
50. Камалова А.А. Обоснование и результаты применения пробиотиков при хронической гастродуоденальной патологии // Практическая медицина. — 2011. — № 1. — С. 86-88.
51. Камалова А.А., Хуснуллина Г.А. Опыт применения синбио-тического комплекса при хронической гастродуоденальной патологии у детей // Педиатрическая фармакология. — 2011. — Т. 8, № 1. — С. 112-115.
52. Li S., Huang X.L., Sui J.Z. et al. Meta-analysis of randomized controlled trials on the efficacy of probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy in children // Eur J Pediatr. — 2014. — Vol. 173. — P. 153-161.
53. Zheng X., Lyu L., Mei Z. Lactobacillus-containing probiotic supplementation increases Helicobacter pylori eradication rate: evidence from a meta-analysis // Rev Esp Enferm Dig. — 2013. — Vol. 105. — P. 445-453.
54. Szajewska H., Horvath A., Piwowarczyk A. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during treatment // Aliment Pharmacol Ther. — 2010. — Vol. 32. — P. 1069-1079.
55. Zeng M., Mao X.H., Li J.X. et al. Efficacy, safety, and immunogenicity of an oral recombinant Helicobacter pylori vaccine in children in China: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet. — 2015. — Vol. 386. — P. 1457-1464.
56. Guarner J., Kalach N., Elitsur Y. et al. Helicobacter pylori diagnostic tests in children: review of the literature from 1999 to 2009 // Eur J Pediatr. — 2010. — Vol. 169. — P. 15-25.
57. Leal Y.A., Flores L.L., Fuentes-Panana E.M. et al. 13C-urea breath test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children: a systematic review and meta-analysis // Helicobacter. — 2011. — Vol. 16. — P. 327-337.
58. Pacheco S.L., Ogata S.K., Machado R.S. et al. Diagnosis of Helicobacter pylori infection by means of reduced-dose 13C-urea breath test and early sampling of exhaled breath // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2013. — Vol. 57. — P. 607-611.
59. Leal Y.A., Cedillo-Rivera R., Simon J.A. et al. Utility of stool samplebased tests for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children // J Pediatr Gastroenterol Nutr. — 2011. — Vol. 52. — P. 718-728.
60. Zhou X., Su J., Xu G. et al. Accuracy of stool antigen test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection in children: a meta-analysis // Clin Res Hepatol Gastroenterol. — 2014. — Vol. 38. — P. 629-638.
