CC BY
76https://doi.org/10.26442/20751753.2020-9.200453
Материалы конференций
совет экспертов
Междисциплинарная проблема воспаления
9-10 сентября 2020 г. Москва
При поддержке компании ООО «Хеель Рус»
Участники:
Баранцевич Евгений Робертович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. неврологии и мануальной медицины факультета послевузовского образования ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова» Минздрава России, глав. невролог Северо-Западного федерального округа
Баринов Алексей Николаевич - канд. мед. наук, доц. каф. нервных болезней и нейрохирургии Института клинической медицины ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет) Воробьева Ольга Владимировна - д-р мед. наук, проф. каф. нервных болезней Института профессионального образования, гл. науч. сотр. отд. патологии вегетативной нервной системы научно-исследовательского центра ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)
Казюлин Александр Нисонович - д-р мед. наук, проф. каф. пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии ФГАОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Страхов Максим Алексеевич - канд. мед. наук, доц. каф. травматологии-ортопедии и военно-полевой хирургии ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России, доц. каф. травматологии и ортопедии ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр специализированных видов медицинской помощи и медицинских технологий ФМБА России»
Для цитирования: Междисциплинарная проблема воспаления. Совет экспертов. Consilium Medicum. 2020; 22 (9): 96-101. DOI: 10.26442/20751753.2020.9.200453
conference proceedings
Expert council
An interdisciplinary issue of inflammation
September 9-10, 2020 Moscow
Sponsored by "Heel Rus". Members:
Evgenii R. Barantsevich - D. Sci. (Med.), Prof., Pavlov First Saint Petersburg State Medical University Aleksei N. Barinov - Cand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) Olga V. Vorob'eva - D. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University) Aleksandr N. Kaziulin - D. Sci. (Med.), Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Maksim A. Strakhov - Cand. Sci. (Med.), Pirogov Russian National Research Medical University, Federal Scientific Clinical Center for Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies of Federal Biomedical Agency
For citation: An interdisciplinary issue of inflammation. Expert Council. Consilium Medicum. 2020; 22 (9): 96-101. DOI: 10.26442/20751753.2020.9.200453
Понимание процессов воспаления претерпело существенные изменения благодаря новым молекулярно-генетическим исследованиям. Уточнены стадии процесса и его механизмы, создан атлас воспаления, меняются подходы к терапии с учетом новых данных. Тем не менее практикующему врачу достаточно сложно заниматься изучением научных работ по причине высокой загруженности и иногда ограниченного доступа к мировым ресурсам с новыми данными. Кроме того, в России более доступны публикации обзорного плана, содержащие различные рекомендации. Однако не всеми авторами корректно преподносится обзорный материал, по-разному интерпретируются результаты зарубежных исследований, а иногда наблюдается просто неточный перевод источника. В связи с этим возникла необходимость рассмотреть подходы к разработке обучающих программ для медицинского сообщества с учетом нарастающей сложности и объема предоставляемой информации.
Междисциплинарный экспертный совет по проблеме разрешения воспаления состоялся 9-10 сентября в Москве. Эксперты обсудили актуальность проблемы лечения воспаления для врачей всех специальностей, обучение клини-
цистов концепции разрешения воспаления, разработку практического руководства по схемам терапии воспаления и планирование междисциплинарных методических рекомендаций.
Лечение воспалительных заболеваний является междисциплинарной проблемой. В арсенале современных средств наиболее применяемой является группа нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), однако при частом или длительном их применении увеличивается риск возникновения серьезных осложнений, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сердечнососудистой системы и почек. Так, по данным российских и зарубежных исследований, не менее 40-50% случаев острых кровотечений из верхних отделов ЖКТ, потребовавших эндоскопического или хирургического гемостаза, связаны с приемом НПВП [1]. Механизм действия стандартной противовоспалительной терапии связан с ингибированием ци-клооксигеназы (ЦОГ) [1], которая, как доказано, играет важную роль в разрешении процесса воспаления, способствуя своевременному переключению процесса на стадию разрешения и восстановления. При активном подавлении ЦОГ баланс провоспалительных и проразрешающих аген-
Рис. 1. Фазы воспаления.
Разрешение Гомеостаз
Рис. 2. Основные характеристики фазы разрешения воспаления.
• Переключение фенотипа макрофагов ■ Эффероцитоз
• Реполяризация нейтрофилов
• Переключение с одного класса липидных медиаторов на другой
С
Преобладание
провоспалительных
медиаторов
КПЕТ1
-, Нейтрофил1
в стадии
£
Преобладание противовоспалительных и проразрешающих медиаторов
Макрофаги фазы
разрешения
•Ё.
макрофа™ Приток rfj нейтрофилов
' ^ 1+1 Эффероцитд^^
;тадии апоптоза J^B ^^^ JH
, # » щш * kV
Л^рюоетылтмыш уканевь
макрофаги макроф
M
~ - »"■ Моноциты
Т*4" С я~ '-Ъ ' -Кр1
фаза Фл-in разрешении Фаза постразрсип»
тов нарушается и воспаление может переити в хроническое состояние [2, 3].
Длительное время воспаление рассматривалось как пассивный процесс, но исследования последних лет на молекулярном уровне показали, что воспаление - это хорошо скоординированный, активный, нелинейный пространственно-временной процесс, направленный на восстановление тканей и гоме-
остаза. Выделены провоспалительные и проразрешающие (pro-resolving) воспаление медиаторы [4-6].
Определены четыре фазы воспаления (рис. 1) - начало, развитие, разрешение и восстановление. Каждая фаза должна быть полностью завершена, и задача клинициста - помочь воспалительному процессу пройти стадии разрешения и восстановления без нарушения регуляционных механизмов. В стадии разрешения осуществляется переключение фенотипа клеток под влиянием медиаторов (в том числе ЦОГ), и если этот процесс нарушен, то не происходит дальнейшего полного восстановления тканей и гомеостаза, а это может способствовать хронизации, развитию различных патологий, таких как артрит, нейродегенеративные заболевания, метаболический синдром, астма, аллергия, диабет, старение, рак, фиброз органов, заболевания сердечно-сосудистой системы и пародонта. Границы стадий воспаления оцениваются на клеточном и тканевом уровне и определяются на молекулярном уровне, уровне биомаркеров [7-15].
Компания «Хеель» в сотрудничестве с исследовательскими центрами разных стран использует новейшие технологии в изучении механизмов воспаления. В частности, с Университетом Росток (Германия) разработан атлас разрешения воспаления (Atlas of Inflammation Resolution - AIR) -это набор молекулярных, субклеточных, клеточных, тканевых и функциональных карт воспаления и его разрешения, доступных для всего медицинского сообщества, включая врачей, ученых-исследователей и разработчиков лекарств из фармацевтической индустрии. Атлас разрешения воспаления можно найти на ресурсе Университета Росток: https://air.bio.informatik.uni-rostock.de/
Основные характеристики фазы разрешения воспаления [19, 20] представлены на рис. 2.
Исследования показали важную роль ферментов ЦОГ не только в провоспалительных, но и проразрешающих процессах, что показывает нецелесообразность исключения их подавления в процессе лечения воспаления (рис. 3) [21, 22].
Таким образом, при наличии большого количества активных элементов участников процесса воспаления появляется возможность избежать терапии с подавлением ЦОГ-2 путем включения в схемы лечения многокомпонентных биорегуляционных лекарственных средств, способствующих разрешению воспаления.
Рис. 3. Ферменты ЦОГ играют роль как в провоспалительных, так и в проразрешающих процессах [21, 22].
Рис. 4. Карта разрешения воспаления с основными точками приложения компонентов препарата Траумель® С [6, 24].
Вазодилатация, вазоконстрикция, проницаемость
I
¡U
\
# 0
.....
-V1'.." iwrnirow
i
Синтез липидных медиаторов
Адгезия и миграция 1 лейкоцитов
Миграция
в
т
\ 11 4uuii.:phii
19
Эффекты липидных медиаторов
K. VTIAnON Заживление раны
Фагоцитоз макрофагов Í. "^^É «НИМ
- *ь|ЭффероцитоЗ Трансформация
STtMULATKM
ероцитоз
Апоптоз нейтрофилов
\
Ф
ч
RESOLUTION
немей; ГАЕ!»
На основании имеющихся данных эксперты рассмотрели механизм действия препарата Траумель® С, исследованный на молекулярном уровне на экспериментальной модели воспаления in vivo. Изучение влияния на генные онтологии позволило выяснить многоцелевое действие препарата Траумель® С на провоспалительные и проразрешающие медиаторы без подавления ЦОГ [23, 24]. С помощью скрининга транскриптома установили влияние препарата Траумель® С на экспрессию генов факторов роста и белков пути тканевой регенерации в воспалительном каскаде. Транскриптом картировался от 12 ч до восьми дней после травмы, в том числе в ответ на многокомпонентный мультитаргетный природный продукт Tr14 (Траумель® С) [23-25].
Показано, что лечение Tr14 (препаратом Траумель® С) приводило к обширным изменениям экспрессии генов, включая такие хорошо известные пути, как трансформирующий фактор роста b, цитокиновые сигнальные системы, воспаление, сокращение раны, влияние на коллаген и ферменты внеклеточного матрикса, и способствовало статистически значимым изменениям в трех группах генной онтологии, имеющих большое значение для заживления ран: ответ на повреждение, ответ на цитокины и сокращение мышцы/раны [23-25].
Траумель® С включает 14 основных ингредиентов, каждый из которых, по данным молекулярного анализа, имеет в своем составе множество уникальных компонентов, которые действуют на разные факторы воспаления, не пересекаясь по эффекту и не взаимодействуя между собой. Это и обеспечивает многоцелевое противовоспалительное действие препарата (рис. 4) [23, 24].
В процессе обсуждения экспертами рассмотрены возможные направления противовоспалительной терапии [26]:
• противовоспалительная, направленная на ингибирование факторов, усиливающих воспаление, включая вазоактив-ные амины, эйкозаноиды, цитокины, хемокины и молекулы клеточной адгезии. Воспалительная реакция подавляется, но процесс не завершается и может переходить в вялотекущую хроническую стадию (рис. 5, а);
• направленная на разрешение воспаления, способствующая активации проразрешающих факторов, необходимых для элиминации провоцирующих стимулов, а также снижения провоспалительного сигналинга с последующим клиренсом лейкоцитов (рис. 5, б).
Эксперты пришли к выводу, что лечение, направленное на разрешение воспаления без подавления ЦОГ, является
Рис. 5. Противовоспалительные и проразрешающие стратегии терапии [26]. Важно подчеркнуть разницу между противовоспалительной (а) и проразрешающей (б) терапией. Первый описывает ингибирование факторов, которые вызывают воспаление, включая вазоактивные амины, эйкозаноиды, цитокины, хемокины и молекулы клеточной адгезии. Среди фармакологических средств, разработанных для достижения этой клинической цели, есть НПВП и биологические препараты, такие как противоопухолевый - ФНО-терапия. Эта форма вмешательства ослабляет воспаление с самого начала, с ускоренным разрешением или без него. Для сравнения, проразреше-ние описывает усиление или продвижение факторов, необходимых для удаления провоцирующего стимула, а также ослабление провос-палительной сигнализации с последующим клиренсом лейкоцитов. Предполагается, что проразрешающая терапия необязательно повлияет на начало заболевания, но ускорит его разрешение.
НПВП - одноцелевой подход
С лечением -Без лечения
Рис. 7. Алгоритм лечения боли в спине.
Сохранение физической активности, щадящий режим, лечебная физкультура, методы рефлексотерапии, мануальной терапии, массаж
При острой болевой симптоматике:
НПВП 3-5 дней* + инъекции Траумель® С 3 раза в неделю внутримышечно или околосуставно 2 нед
I
При отсутствии болевого синдрома или невозможности назначения НПВП:
инъекции Траумель® С 3 раза в неделю внутримышечно или паравертебрально 2 нед
f
Продолжение противовоспалительной терапии - по одной таблетке Траумель® С 3 раза в день 10 дней
%
При поражениях межпозвоночных дисков
Хондропротекторная терапия:
Цель Т внутримышечно по одной ампуле 2 раза в неделю 2 нед; переход на таблетки Цель Т по одной таблетке 3 раза в день 4 нед
При спазмах
• Миорелаксанты
• Спаскупрель по одной таблетке 3 раза в день не менее 6 нед
При симптомах радикулопатии
Метаболическая терапия:
• Дискус композитум внутримышечно по одной ампуле 3 раза в неделю 2 нед
• Витамины группы В
При нарушении сна, нервозах
• Нервохель по одной таблетке 3 раза в день 2-3 нед
• Снижение стрессовой нагрузки
• Режим сна
*См. источник [27].
наиболее физиологичным, менее травмирующим и органо-сберегающим для пациентов. Этой цели полностью соответствует биорегуляционный многокомпонентный препарат Траумель® С. Практический алгоритм лечения может включать НПВП, но необходимо рассматривать возможность подхода, способствующего разрешению воспалительного процесса и снижению риска побочных эффектов.
Сочетанное применение препарата Траумель® С и НПВП, как показало клиническое наблюдательное исследование, приводит к снижению длительности приема и дозы НПВП [27].
В рамках дискуссии рассмотрены возможные варианты включения биорегуляционных препаратов в традиционные схемы терапии. Так, рассмотрен алгоритм лечения боли в
Траумель® С - биорегуляционный препарат многоцелевого действия с доказанной эффективностью для разрешения воспаления1,2
Per. Номера: П N011686/01, П N011686/04, П N011686/03, П N011686/02,
1. Porozov S, et al.. Clin Dev Immunol 2004;11 (2):143^19. Wolfarth B, et al. Curr Med Res Opin. 2013;29(suppl 2):1 -2.
2. Коваленко П.С., Дыдыкина И.С., Журавлева M.B., Зоткин Е.Г. От эмпирических результатов клинической эффективности к доказательствам противовоспалительного действия Траумель® С in vitro и In vivo//Эффективная фармакотерапия. 2020. Т. 16. №6. С. 14-18.
-Heel
Healthcare designed by nature
МАТЕРИАЛ ПРЕДНАЗНАЧЕН ДЛЯ СПЕЦИАЛИСТОВ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
ООО «Хеель РУС» 12Б040, г. Москва, Ленинградский проспект, дом 15, стр.12, этаж 3, помещение IV, комнаты №№2-4.
www.traumeel.ru
Основные осложнения, связанные с приемом НПВП
Осложнение Частота (на 100 больных в год) Патогенез (основной механизм) Типичные клинические проявления Диагностика
НПВП-гастропатия 0,5-1,0 Блокада ЦОГ-1, снижение количества простагландинов в слизистой оболочке ЖКТ, что уменьшает ее защитный потенциал и провоцирует повреждение под действием кислоты желудочного сока Язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, кровотечение, перфорация и стриктура верхних отделов ЖКТ ЭГДС
НПВП-ассоцииро-ванная диспепсия 10-40 Контактное действие НПВП; повышение проницаемости слизистой оболочки для Н+ Гастралгии, тошнота, тяжесть в эпигастрии после приема НПВП Наличие жалоб при отсутствии ЭГДС-изменений
НПВП-энтеропатия 0,5-1,0 Блокада ЦОГ-1, снижение количества простагландинов в слизистой оболочке кишки, что повышает ее проницаемость и провоцирует воспаление, связанное с транслокацией бактерий Сочетание железодефицитной анемии и гипоальбуминемии при отсутствии признаков НПВП-гастропатии; кишечное кровотечение или непроходимость Видеокапсульная эндоскопия; маркеры проницаемости и воспаления кишки (кальпротектин и др.)
Артериальная гипертензия 2-10 Блокада ЦОГ-2 в почках Повышение артериального давления, снижение эффективности антигипертензивных препаратов (ингибиторов ангиотензинпре-вращающего фермента и др.) Суточное мониторирова-ние артериального давления
Острые кардиоваскулярные нарушения 0,5-1,0 Усиление тромбообразования из-за нарушения баланса между синтезом ТхА2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) за счет подавления последнего Инфаркт миокарда, ишемический инсульт, коронарная смерть Ухудшение течения ише-мической болезни сердца на фоне приема НПВП
Нефротоксические реакции ~1,0 Снижение ЦОГ-1/ЦОГ-2-зависимого синтеза в ткани почек Задержка жидкости, снижение скорости клубочковой фильтрации, развитие острой почечной недостаточности и прогрессирова-ние хронической болезни почек Контроль скорости клубочковой фильтрации
Послеоперационное кровотечение 0,5-1,0 Антитромботическое действие из-за нарушения баланса между синтезом ТхА2 (ЦОГ-1-зависимый процесс) и простациклина (ЦОГ-2-зависимый процесс) за счет подавления первого Повышенная кровоточивость после операции Увеличение времени свертывания крови; тщательный контроль кровопотери
Примечание. ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия, ТхА2 - тромбоксан А2.
спине с учетом имеющихся рекомендаций (рис. 7) [28] и возможности назначения НПВП (см. таблицу) [1].
Тема разрешения воспаления признана экспертами современной и актуальной для медицинского сообщества, требующей серьезного изучения клиницистами для возможности расширения схем терапии воспаления, снижения угроз нежелательных реакций и лекарственных взаимодействий, особенно для коморбидных пациентов, и персонифицированного подхода к пациенту.
После активной дискуссии участники экспертного совета разработали резолюцию:
• в связи с недостаточными знаниями врачами новых данных, касающихся процессов развития и разрешения воспаления, расширить образовательную деятельность среди специалистов, работающих на различных этапах оказания медицинской помощи. Предпочтительные формы работы с целевой аудиторией: фокус-группы, мастер-классы, круглые столы;
• совершенствовать работу с врачами различных специальностей, что предполагает усиление публикационной активности в виде увеличения количества научных статей с результатами собственных исследований, обзоров материалов отечественных и зарубежных авторов, подготовленных экспертами в данной области, методических и учебно-методических пособий и рекомендаций;
• включить информацию в конференции и конгрессы международного, федерального и регионального уровня;
• разработать алгоритмы терапии с применением препаратов, способствующих разрешению воспаления, что позволит повысить эффективность и безопасность проводимых схем лечения и улучшить качество жизни и комплаент-ность пациентов;
• рекомендуется провести расширенный совет экспертов с привлечением профильных медицинских ассоциаций.
Литература/References
1. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т. и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018; 56: 1-29. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-1-29
[Karateev A.E., Nasonov E.L., Ivashkin V.T. et al. Rational use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Clinical guidelines. Rheumatology Science and Practice. 2018; 56: 1-29. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-1-29 (In Russian).]
2. Fredman G, Tabas I. Boosting Inflammation Resolution in Atherosclerosis. Am J Pathol 2017; 6: 187.
3. Nathan C, Ding A. Nonresolving inflammation. Cell 2010; 140 (6): 871-82.
4. Serhan CN, Savill J. Resolution of inflammation: The beginning programs the end. Nat Immunol. 2005; 6 (12): 1191-7. DOI: 10.1038/ni1276
5. Serhan CN. Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiology. Nature 2014; 510: 92101.
6. Serhan CN, Gupta SK, Perretti M et al. The Atlas of Inflammation Resolution (AIR). Mol Aspects Med 2020; 74: 100894. DOI: 10.1016/j.mam.2020.100894
7. Зоткин Е.Г., Дыдыкина И.С., Лила А.М. Воспалительная теория старения, возраст-ассоции-рованные заболевания и остеоартрит. РМЖ. 2020; 7: 33-8.
[Zotkin E.G., Dydykina I.S., Lila A.M. Inflammaging, age-related diseases and osteoarthritis. RMJ. 2020; 7: 33-8 (in Russian).]
8. Van Dyke TE, Serhan CN. Resolution of inflammation: A new paradigm for the pathogenesis of periodontal diseases. J Dent Res 2003; 82: 82-90.
9. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, Inflammation, and Cancer. Cell 2010; 140: 883-99.
10. Medzhitov R. Origin and physiological roles of inflammation. Nature 2008; 454: 428-35.
11. Doyle R, Sadlier DM, Godson C. Pro-resolving lipid mediators: Agents of antiageing? Semin Immunol 2018; 40: 36-48.
12. Libby P, Tabas I, Fredman G, Fisher EA. Inflammation and its resolution as determinants of acute coronary syndromes. Circ Res 2014; 114: 1867-79.
13. Fullerton JN, Gilroy DW. Resolution of inflammation: A new therapeutic frontier. Nature Reviews Drug Discovery 2016; 15: 551-67.
14. Perretti M, Cooper D, Dalli J, Norling LV. Immune resolution mechanisms in inflammatory arthritis. Nature Reviews Rheumatology 2017; 13: 87-99.
15 Viola J, Soehnlein O. Atherosclerosis - A matter of unresolved inflammation. Semin Immunol 2015; 27: 184-93.
16. Ortega-Gomez A, Perretti M, Soehnlein O. Resolution of inflammation: An integrated view. EMBO Mol Med 2013; 5: 661-74.
17. Shimizu T. Lipid Mediators in Health and Disease: Enzymes and Receptors as Therapeutic Targets for the Regulation of Immunity and Inflammation. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2009; 49: 123-50.
18. Chiurchiù V, Leuti A, Maccarrone M. Bioactive lipids and chronic inflammation: Managing the fire within. Front Immunol 2018; 9: 38. DOI: 3389/fimmu.2018.00038
19. Serhan CN, Savill J. Resolution of inflammation: the beginning programs the end. Nat Immunol 2005; 6 (12): 1191-7.
20. Sugimoto MA et al. Front Immunol 2016; 7 (APR): 160.
21. Serhan CN, Brain SD, Buckley CD et al. Resolution of inflammation: state of the art, definitions and terms. FASEB J 2007; 21 (2): 325-32. DOI: 10.1096/fj.06-7227rev
22. Dennis EA et al. Nat Rev Immunol 2015; 15 (8): 511-23.
23. St Laurent G 3rd, Seilheimer B, Tackett M et al. Deep Sequencing Transcriptome Analysis of Murine Wound Healing: Effects of a Multicomponent, Multitarget Natural Product Therapy-Tr14. Front Mol Biosci 2017; 4: 57. DOI: 10.3389/fmolb.2017.00057
24. St Laurent G 3rd, Seilheimer B, Tackett M et al. Deep sequencing transcriptome analysis of the effect of Traumeel versus diclofenac therapeutic action in wound healing. Ann Rheum Dis 2017; 76 (Suppl. 2): 202.
25. Коваленко П.С., Дыдыкина И.С., Журавлева М.В., Зоткин Е.Г. От эмпирических результатов клинической эффективности к доказательствам противовоспалительного действия Траумель® С in vitro и in vivo. Эффективная фармакотерапия. 2020; 16 (6): 44-9. DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-6-44-49
[Kovalenko P.S., Dydykina I.S., Zhuravleva M.V., Zotkin Ye.G. From Empirical Results of Clinical Efficacy to Evidence of Anti-inflammatory Effects of TraumelR C in vitro and in vivo. Effektivnaia far-makoterapiia. 2020; 16 (6): 44-9. DOI: 10.33978/2307-3586-2020-16-6-44-49 (in Russian).]
26. Fullerton JN, Gilroy DW. Resolution of inflammation: a new therapeutic frontier. Nat Rev Drug Discov 2016; 15 (8): 551-67.
27. Гаркави А.В., Кавалерский Г.В., Терхин С.В., Мещеряков В.А. Купирование болевого синдрома - есть ли альтернатива НПВС? РМЖ. Медицинское обозрение. 2018; 1: 50-3. [Garkavi A.V., Kavalerskiy G.M., Terekhin S.V., Meshcheryakov V.A. Pain relief - is there an alternative to NSAIDs? RMJ. Medical Review. 2018; 1: 50-3 (in Russian).]
28. Кукушкин М.Л. Алгоритмы диагностики и лечения боли в спине. РМЖ. 2014; 11: 844. [Kukushkin M.L. Algoritmy diagnostiki i lecheniia boli v spine. RMJ. 2014; 11: 844 (in Russian).]
Статья поступила в редакцию / The article received: 27.10.2020 Статья принята к печати / the article approved for publication: 20.11.2020
