CC BY
6
тромузле (Р{) относительно базового (Р5) исчислялся выражением
1?
Рг - Рб'
(I)
где Pi — загрязнение атмосферного воздуха в 1-м промузле; Рб — загрязнение атмосферного воз-у духа в базовом промузле. Аналогично для численности населения имеем:
(2)
где Н* — численность населения, проживающего в анализируемом промузле; Но — численность населения, проживающего в базовом промузле.
Приведенный интенсивный показатель общей заболеваемости населения определяется выражением
- 30 .
В процессе гигиенического обоснования территориальных схем размещения производительных сил потребовалось дать оценку прогноза загрязнения атмосферы городов и промышленных центров крупных экономических районов и союзных республик. Для этого на основании фактических данных и прогноза уровня и характера загрязнения вычисляли комплексный показатель Р. Затем по этому показателю устанавливали кратность {Крс) изменения загрязнения атмосферы в расчетный год (2000) по сравнению с базовым годом (1980) для анализируемого региона по формуле
К =-Е± Р1 р, • бг
(5)
(3)
где 3; — интенсивный показатель общей заболеваемости населения, проживающего в анализируемом промузле; Зб — интенсивный показатель заболеваемости населения, проживающего в базовом промузле. * Для оценки комплексной санитарной ситуации (/*■,•) по приведенным показателям загрязнения атмосферного воздуха (ЯР{), численности и заболеваемости населения, проживающего в анализируемой г-й отрасли промышленности (Рн,- и Я з(.), может быть использована формула
где — комплексная гигиеническая оценка 1-й отрасли промышленности; — приведенный показатель загрязнения атмосферного воздуха в /-м промузле; Рнс — приведенный показатель численности населения, проживающего в ¿-м промузле; Рзг — приведенный интенсивный показа-ф тель общей заболеваемости населения, проживающего в 1-м промузле.
где Рр1 — показатель степени загрязнения атмосферы в 1-м регионе на расчетный год; Рб — показатель степени загрязнения атмосферы в г-м регионе в базовом году.
Далее на основании установленных зависимостей между степенью загрязнения атмосферы и заболеваемостью населения составляли прогноз санитарной ситуации при анализируемых альтернативах размещения промышленности и расселения населения на расчетный год.
.Полученные результаты носят ориентировочный характер, поскольку не учитывают изменение технологий, мощностей очистных сооружений и ряд других факторов. Несмотря на это, данный методический подход позволяет оценить тенденцию возможных изменений заболеваемости населения в зависимости от степени загрязнения атмосферы при оценке вариантов развития и размещения производительных сил в анализируемых регионах.
Литература
1. Кореневская Е. И., Черепов Е. М., Плотникова И. П. и др. //Гиг. и сан. — 1983. — № 2. — С. 8—11.
2. Пинигин М. А. //Там же. — 1985. — № 1. — С. 66— 69.
3 Черепов Е. М„ Кореневская Е. И., Плетникова И. П. и др.//Там же. — 1981. — № 6. — С. 12—15.
Поступила 29.10.85
УДК 613.632
Б. А. Кацнельсон, С. М. Новиков
МЕТОДИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ИЗУЧЕНИЮ КОМБИНИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ ПРОМЫШЛЕННЫХ ВРЕДНЫХ ВЕЩЕСТВ
Свердловский НИИ гигиены труда и профзаболеваний; I ММИ им. И. М. Сеченова
В настоящее время в отечественной гигиенической науке накоплен большой опыт изучения характера комбинированного действия разнообраз-щ ных химических соединений, позволяющий уже в ближайшем будущем перейти от регламентиро-
вания допустимого содержания в воздухе рабочей зоны отдельных веществ к многофакторной гигиенической оценке реальной производственной среды.
Несомненно, что дальнейшее развитие методологии и практики гигиенического регламентирования невозможно без унификации принципов и методов изучения характера комбинированного действия химических соединений.
С этой целью была поставлена задача проанализировать современные методические подходы к изучению комбинированного действия, обобщить многочисленные данные о токсическом эффекте различных смесей химических соединений, уточнить термины и определения типов комбинированного действия, дать критический анализ применяемым методам исследований. В выполнении этой задачи принимали участие Б. А. Кац-нельсон, Е. М. Неизвестнова, В. И. Давыдова, В. С. Безель, С. Л. Балезин, Л. К. Конышева (Свердловский НИИ гигиены труда и профзаболеваний), И. В. Саноцкий, И. П. Уланова, Н. Н. Мельникова, Л. А. Тимофиевская (НИИ гигиены труда и профзаболеваний АМН СССР), Г. И. Румянцев, С. М. Новиков (I ММИ им. И. М. Сеченова), Ю. С. Каган, С. С. Светлый, Р. Е. Сова, В. Н. Ракитский (ВНИИ гигиены и токсикологии пестицидов, полимеров и пластических масс), Б. М. Штабский, В. И. Федоренко, И. Г. Шатинская, О. К. Маненко (Львовский медицинский институт), Л. М. Карамова, Г. Г. Максимов (Уфимский НИИ гигиены труда и профзаболеваний), А. В. Рощин, М. А. Казимов (ЦОЛИУВ), Б. А. Атчабаров, Т. X. Айтбаев (НИИ краевой патологии Минздрава КазССР), П. А. Нагорный (Донецкий НИИ гигиены труда и профзаболеваний), С. В. Сперанский (Новосибирский НИИ гигиены), В. И. Сватков, И. В. Мудрый, Д. С. Слободский (Киевский НИИ общей и коммунальной гигиены).
На основании проведенных исследований впервые разработаны методические рекомендации к постановке экспериментальных исследований по изучению характера комбинированного действия химических веществ для определения подходов к гигиенической оценке производственной среды, утвержденные Минздравом СССР [4].
С учетом сложности и многоплановости проблемы комбинированного действия на первом этапе исследований признано целесообразным унифицировать методические подходы к токсиколо-го-гигиенической оценке простых, преимущественно бинарных, смесей вредных веществ. При этом в методических рекомендациях подчеркнуто, что важнейшей последующей задачей являются разработка принципов и методов гигиенического регламентирования многокомпонентных продуктов, обоснование подходов к оценке последовательного действия химических соединений.
В связи с огромным числом возможных комбинаций вредных веществ важное значение имеют определение приоритетности различных смесей химических соединений и разработка оптимальной (последовательной, «шаговой») стратегии проведения исследований. Согласно разработан-
ным методическим рекомендациям, первоочередному изучению подлежат те комбинации веществ, которые наиболее часто встречаются в различных отраслях промышленности, а также такие смеси, которые даже при их наличии в условиях отдельных производств воздействуют на многочисленные контингента работающих. При выборе комбинаций веществ для первоочередного изучения следует исходить также из класса токсич- ' ности и опасности каждого из них; результатов клинико-гигиенических исследований, указывающих на возможность развития профессиональной патологии смешанной химической этиологии; сведений о токсикокинетике и токсикодинамике компонентов смеси, позволяющих предположить возможный тип комбинированного действия.
Важным аспектом проблемы изучения совместного действия вредных факторов на организм является унификация критериев оценки характера этого действия. При разработке методических рекомендаций было принято во внимание, что в фармакологии, токсикологии и гигиене традиционно используется 2 понятия об аддитивном действии вредных факторов. Согласно первому, наиболее распространенному определению [2, 6], аддитивное действие — это такой тип комбинированного действия химических веществ, при кото- ^ ром их совместный эффект равен сумме эффектов каждого из веществ при изолированном воздействии на организм. Данный вариант аддитивности наблюдается при суммировании эффектов двух независимых друг от друга токсических процессов [3, 5] и представляет собой частный случай так называемого независимого совместного действия [5].
Рк= 1-(1-/>1)(1-Р»), (1)
где рп, рь р^ — вероятности наблюдаемых эффек-фектов при комбинированном и изолированном воздействии первого и второго компонентов. Для не очень высоких уровней воздействия ожидаемые эффекты, рассчитанные по этой формуле, полностью совпадают с эффектами, наблюдаемыми при чисто нумерическом суммировании. ~
Наряду с указанной формулировкой исполь-зуется и другое определение: аддитивность — это такой тип комбинированного действия, при котором компоненты смеси являются взаимозаменяемыми в пропорциональных частях от их изоэф-фективных уровней воздействия. Этот вариант часто обозначается как субститутивное суммирование, аддитивность действия, изоаддитивность [3], простое подобное действие [5], однонаправленное действие [1]. В этом случае выполнение равенства
(жГ+ё)^1' * = ' (2)
означает, что эффект комбинированного действия веществ в дозах С\ и С2 не будет превышать эффекта, наблюдаемого при изолированном воздей- ^ ствии компонентов в установленных изоэффек-
тивных дозах (Мь М2), например СЬ50, ЬО50 и др. При 6>1 комбинированное действие смеси характеризуется как более чем аддитивное, при /г< 1 — как менее чем аддитивное.
Проведенные исследования показали, что выводы о характере комбинированного действия в ряде случаев могут зависеть от принятой форму-I лировки аддитивности. В связи с тем что различные методы статистической обработки результатов опытов базируются на разных определениях аддитивности, их одновременное применение может приводить к диаметрально противоположным выводам о типе совместного действия. С учетом этого в методических рекомендациях подчеркнуто, что выбор определения аддитивности и адекватных ему методов статистической обработки данных должен проводиться исходя из конкретных задач проводимых исследований. Формулировку аддитивности как суммы эффектов действия отдельных компонентов рекомендуется использовать в тех случаях, когда проводится сопоставление эффектов при одном определенном сочетании доз или концентраций компонентов смеси по сравнению с их изолированным воздействием. В то же время определение аддитивности как однонаправленного действия веществ це-§ лесообразно использовать при оценке типа комбинированного действия, проводимой на основе сопоставления изоэффективных доз или концентраций для условий изолированного и комбинированного действия компонентов смеси.
Накопленный опыт изучения комбинированного действия токсических веществ свидетельствует о том, что тип этого действия может зависеть от уровней воздействующих концентраций, количественных соотношений между компонентами смеси, выбранных показателей эффекта. В связи с этим для решения вопросов гигиенического регламентирования в методических рекомендациях введено важное понятие об основном, или определяющем, типе комбинированного действия. Под основным типом понимается такой вариант комбинированного действия, который £ наблюдается при воздействии пороговых доз или концентраций, а также при уровнях воздействия, вызывающих развитие хронической интоксикации. Кроме того, основной тип комбинированного действия может быть установлен на основе данных о механизме совместного действия компонентов, особенностях их токсикокинетики, а также результатов клинических исследований. При этом в качестве основного принимается тот тип действия, который наблюдается при изучении «критических» органов и систем, наиболее поражаемых при комбинированном воздействии. В тех случаях, когда для изучаемых веществ характерны те или иные патогномоничные признаки интоксикации или выраженная специфичность действия (в особенности, когда на оспова-9 нии этих признаков были установлены ПДК), преимущественное значение имеет тот тип дейст-
вия, который выявляется по соответствующим показателям. Особое значение при определении основного типа действия следует уделять отдаленным эффектам интоксикации; в частности, необходимо устанавливать коканцерогенное и комутагенное влияние веществ, входящих в комбинации с химическими канцерогенами и мутагенами.
Согласно разработанным методическим указаниям, при обосновании подходов к гигиенической регламентации изученной комбинации вредных веществ следует исходить из выбранного основного типа комбинированного действия. При этом в случае аддитивного действия полученные материалы представляются для апробации в секцию токсикологии Проблемной комиссии «Научные основы гигиены труда и профпатологии» с последующим утверждением Минздравом СССР специального определения об отнесении рассматриваемой комбинации к числу тех, на которые распространяется действие параграфа 2.2 ГОСТа 12.1.005—76 [1], регламентирующего условия соблюдения стандарта ПДК для комбинаций «веществ однонаправленного действия». В случае доказанного в эксперименте эффекта потенцирования необходима организация тщательного клинико-гигиенического наблюдения за производственной средой и состоянием здоровья работающих, а в некоторых случаях и проведение дополнительных экспериментов для более надежной количественной оценки степени этого потенцирования. Вопрос о регламентации подобных смесей должен решаться специально в каждом конкретном случае. При выявлении антагонистического (менее чем аддитивного) действия компонентов секция токсикологии информирует заинтересованные органы контроля и предприятия о том, что на рассматриваемую комбинацию распространяется действие параграфа 2.3 того же ГОСТа, устанавливающего, что для веществ, не оказывающих однонаправленного действия, ПДК остаются такими же, как и при изолированном воздействии.
В методических рекомендациях отмечено, что при оценке результатов экспериментальных и клинико-гигиенических исследований следует не только обращать внимание на выбранный основной тип действия, но и учитывать иные его типы. Например, ослабление отдельных проявлений интоксикации при преобладающем аддитивном или даже потенцирующем действии может смазать типичную картину той или иной интоксикации, изменить отношение клинициста к диагностической ценности указанных проявлений, повлиять на его лечебную тактику и т. д.
В соответствии с методическими рекомендациями, планирование экспериментальных исследований по установлению характера комбинированного действия осуществляется с применением последовательной, «шаговой» стратегии. Расширенная схема опытов включает 4 основных этапа:
1) исследование при однократных воздействиях на уровне как смертельных, так и пороговых доз или концентраций; 2) исследование особенностей действия изучаемой комбинации в подостром опыте; 3) исследование характера действия изучаемой комбинации в хроническом опыте; 4) проведение специальных дополнительных исследований, направленных на выявление токсико-дина-мических и токсико-кинетических механизмов комбинированного действия.
Как правило, исследования, соответствующие третьему и четвертому этапам, необходимы лишь в тех случаях, когда на предыдущих этапах обнаружен эффект более аддитивного (при всех или хотя бы некоторых соотношениях между компонентами). Однако в случаях, имеющих особо важное значение с позиций гигиенической регламентации (широкое распространение данных комбинаций в промышленности, наличие большого контингента контактирующих работающих), эти исследования могут проводиться и при обнаружении на первых этапах лишь аддитивного действия. Как правило, нецелесообразно переходить к последующим этапам при обнаружений на первом этапе явного антагонизма. Объем исследований может быть сокращен также при известном механизме комбинированного действия, принадлежности изучаемых соединений к группам веществ с ранее установленным характером и механизмом комбинированного действия, а также в тех случаях, когда рассматриваемая комбинация встречается в реальных условиях производства лишь при относительно постоянном и узком диапазоне соотношений между компонентами.
Основной целью первого этапа является ориентировочное установление типа комбинированного действия с определением потенциально наиболее опасного количественного соотношения между компонентами. На первом и втором этапах допустимо (а при работе с нелетучими веществами и наиболее целесообразно) использовать внутри-желудочное и парентеральное введение. По специальным показаниям оценка характера комбинированного действия может проводиться при пер-кутанном пути поступления веществ. В рассматриваемых методических рекомендациях приведены в виде приложений конкретные методы оценки характера комбинированного действия (метод Фиини и его модификация, предложенная Ю. С. Каганом; метод болограмм; метод Н. Н. Мельниковой и Л. А. Тимофиевской; метод множественного регрессионного анализа; методы дисперсионного анализа и математического планирования эксперимента и др.). При этом особое внимание обращено на планирование опытов на уровне порогов острого действия.
Основной задачей второго этапа является сопоставление кумулятивной способности изучаемой комбинации с кумулятивной активностью входящих в нее веществ при их изолированном
воздействии. На этом этапе необходимо уточнить тип комбинированного действия и наиболее опасные соотношения между компонентами смеси, установленные на первом этапе.
На третьем этапе исследований осуществляется проверка того, сохраняется ли на уровне концентраций, оказывающих вредное действие на организм лишь при хроническом ингаляционном * поступлении, тот основной тип комбинированного действия, который был выявлен в исследованиях на уровне пороговых доз или концентраций при однократном воздействии. Соотношение концентраций веществ рекомендуется выбирать с учетом наиболее опасного соотношения компонентов или данных производственных исследований. Как правило, нецелесообразно испытывать концентрации ниже порога хронического действия, установленного при изолированном воздействии, например ПДК, поскольку даже при эффекте более чем аддитивном, но с коэффициентом усиления, не превышающим коэффициента запаса, комбинация изучаемых веществ может оказаться недействующей. Вместе с тем в качестве третьего изучаемого уровня воздействия недействующие концентрации могут оказаться полезными, повышая обоснованность заключения о ^ величине порога хронического действия комбинации.
Оценка результатов хронических опытов проводится с использованием уравнения [2], в котором величина & определяется исходя из следующего соотношения:
__1__
* ~~ Сг С2 ■
итсЬ<1) + Ь'тсЬ(2)
где С1 и Сг — концентрации двух веществ в комбинации, дающей пороговый эффект, Ытсвд и итС)1(2) — пороговые концентрации тех же веществ при изолированном воздействии. При анализе результатов хронических опытов важную роль играет также прямое количественное сопоставление среднегрупповых сдвигов отдельных функциональных, морфометрических и биохимических показателей интоксикации, в особенности в тех случаях, когда соответствующие изменения этих показателей специфичны для одного из компонентов, но оказываются усиленными или ослабленными при совместном действии. При отсутствии строгой специфичности рассматриваемого эффекта вопрос о типе комбинированного действия может быть решен с помощью методов дисперсионного анализа [4].
Целью четвертого этапа исследований является выявление тех механизмов, которые лежат в основе того или иного типа комбинированного действия. Эти исследования необходимы для развития теоретической базы проблемы совместного действия, создание которой позволит в дальнейшем более надежно прогнозировать тип действия новых комбинаций и рациональнее планировать
их экспериментальное изучение. Кроме того, понимание причин того или иного типа действия изучаемой комбинации делает более обоснованной оценку результатов экспериментов, проведенных на предыдущих этапах исследований.
Согласно методическим рекомендациям, на этом этапе особого внимания заслуживает изу-» чение влияния одних компонентов смеси на метаболизм других (исследование микросомальных монооксигеназ, реакций конъюгации, механизмов антирадикальной защиты и др.), сопоставление токсико-кинетических процессов при изолированном и комбинированном воздействии компонентов с использованием линейных камерных (частевых) моделей, углубленное исследование изменений в органах-мишенях, например, изучение тканевой проницаемости, лигандных характеристик плазменных и тканевых белков, функции выделительных органов и др. Характер этих исследований определяется в зависимости от типа токсических веществ, входящих в комбинацию, и имеющейся информации о механизмах их токсического действия.
Несомненно, что дальнейшее накопление опыта и конкретных материалов изучения действия на организм комбинаций токсических веществ будет способствовать как повышению надежности гигиенических регламентов для наиболее распространенных загрязнителей производственной среды, так и развитию теории и методологии комбинированного действия вредных факторов.
Литература
1. ГОСТ 12.1.005—76. Система стандартов безопасности труда. Воздух рабочей зоны. Общие санитарно-гигнени-ческие требования.
2. Кустов В. В., Тиунов Л. А., Васильев Г. А. Комбинированное действие промышленных ядов. — М., 1975.
3. Лазарев Н. В. Общие основы промышленной токсикологии. — М. — Л., 1938.
4. Методические рекомендации по планированию эксперимента и оценке эффекта комбинированного действия химических веществ при многократном воздействии. — Киев, 1977.
5. Finney D. J. Probit Analysis. — Cambridge, 1971.
6. Health Effects of Combined Exposures in the Work Environment.— Geneva, 1981.
Поступила 10.03.8&
УДК 613.632 + 615.9.0I5.3.07]:6B1.31
i
Б. А. Курляндский, В. К. Шитиков, В. И. Тихонов
ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ЗНАЧЕНИЙ ПДК И ДРУГИХ НОРМАТИВОВ МЕТОДОМ РЕГРЕССИОННОГО АНАЛИЗА С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ИНФОРМАЦИОННО-ПОИСКОВОЙ СИСТЕМЫ
НИИ органических полупродуктов и красителей, Москва
Теоретической базой для развития расчетных методов определения безопасных уровней воздействия ядов является объективно существующая взаимосвязь между токсическим действием вещества, его физическими свойствами и химической структурой [9, 13]. Опубликовано значительное число работ, в которых для применения в гигиенических исследованиях предлагаются десятки уравнений регрессии, использующих из-® вестные показатели токсикометрии [4, 11, 15, 16] или основанных на концепциях Ханша [2, 7, 10] и Фри-Уилсона [1, 5]. Не отрицая практической ценности полученных моделей для оперативного планирования токсикологического эксперимента, следует отметить, что традиционная ^ методология регрессионного анализа ориентиро-| валась на решение частных задач прогнозирова-I иия при следующих характерных ограничениях: 1. Модели регрессии строились на некоторой ограниченной выборке веществ, и их использование было эффективно только для соединений из той же генеральной совокупности, т. е. в рамках определенного структурно-химического класса аналогов. Попытка интерпретировать эти уравнения как универсальные, как показала практика * [14], приводила к неудовлетворительным результатам.
2. Постулировалась, как правило, линейная зависимость отклика от двух — трех варьируемых переменных, причем отбор исходных признаков и оценка их информативности основывались большей частью на интуиции исследователя без использования современных математических методов. Такие простые уравнения оказались удобны в практике, однако были весьма далеки от моделей оптимальной сложности, отражающих действительные причинно-следственные связи взаимодействия вещества с организмом.
3. Отсутствовали попытки использовать для построения регрессионных уравнений весь комплекс потенциальных переменных одновременно, т. е. физико-химические и токсикологические показатели совместно с инкрементами химической структуры.
Г. И. Румянцев и С. М. Новиков [12] справедливо полагают, что назрела необходимость создания автоматизированных информационно-поисковых систем (ИПС) для экспериментальных гигиенических исследований. Это позволит не только систематизировать тот огромный исследовательский материал, который накоплен гигиенической наукой, но и оперативно обрабатывать его, выводить новые расчетные уравнения, а также выдавать по запросам практических учреж-
