Метод прогнозирования задержки роста плода в сроки недоношенной беременности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ТОМ 1, № 2

МЕТОД ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ЗАДЕРЖКИ РОСТА ПЛОДА В СРОКИ НЕДОНОШЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ

АНОХОВА Л.И., БЕЛОКРИНИЦКАЯ Т.Е., СМОЛЯКОВ Ю.Н.

ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, Чита, Россия

ORIGINAL ARTICLE

METHOD FOR PREDICTION OF INTRAUTERINE GROWTH RETARDATION DURING PRETERM PREGNANCY

TATYANA E. BELOKRINITSKAYA, LYUDMILA I. ANOKHOVA, YURIY N. SMOLYAKOV

Chita State Medical Academy (39a, Gor'kogo Street, Chita, 672090), Chita, Russian Federation

Резюме

Цель. Прогнозирование задержки роста плода в сроки недоношенной беременности с помощью многомерного математического анализа и построения модели.

Материалы и методы. Логистическая модель построена на 264 наблюдениях. Ранжированы шесть независимых переменных по силе их взаимосвязи с зависимой переменной.

Результаты. Одной из причин задержки роста плода в группе исследования явилось курение. Предиктор «курение» с повреждающим воздействием на развитие и рост плода имеет наибольший вклад в зависимую переменную «задержка роста плода». Выявлены большие значения стандартизированных коэффициентов (SE) у предикторов «отягощенный акушерский анамнез» и «плацентарная недостаточность». «Отягощенный акушерский анамнез», как предиктор «задержки роста плода» вклю-

чал наличие абортов, выкидышей, несостоявшегося аборта, преждевременных родов в анамнезе у женщин. Следующим предиктором введена независимая переменная «плацентарная недостаточность». В уравнение также включены генетические переменные: «полиморфизм гена F7:10976 G>A»; «полиморфизм гена FGB:455 G>A» и «полиморфизм гена ITGB3:1565 Т>С». Для количественной оценки клинической значимости модели применялся показатель АUС (0,792), характеризующий хорошее ее качество, согласно экспертной шкале.

Заключение. Высокая информативность построенной модели открывает перспективы ее использования в клинической практике для прогнозирования задержки роста плода в сроки недоношенной беременности.

Ключевые слова: прогнозирование, логистическая модель, преждевременные роды, задержка роста плода.

English

► Abstract

Aim: To develop a model for prediction of intrauterine growth retardation in preterm pregnancy.

Materials and Methods: We collected 264 observations and used a logistic regression to calculate the receiver operating characteristic (ROC) curve and area under the curve. Six independent

variables were ranked according to the strength of their relationship with the dependent variable.

Results: We found that smoking was one of the causes of intrauterine growth restriction, having the highest impact on intrauterine growth retardation. Past medical history of gynecological diseases, complicated pregnancies, abortions, miscarriages, or preterm birth as well as placental insuf-

VOL. 1, № 2

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

ficiency also were the significant risk factors of intrauterine growth retardation. Moreover, F7 gene 10976 G>A, FGB gene 455 G>A, and ITGB3 gene 1565 T>C polymorphisms were also identified as risk factors. Area under the ROC curve was 0.792

that testified the fair predictive value of the model.

Conclusions: Our model can be used for prediction of intrauterine growth retardation.

Keywords: forecasting, logistic model, prematurity, intrauterine growth retardation.

Введение

Задержка роста плода при недоношенной беременности - актуальная медико-социальная проблема, поскольку это состояние ассоциировано с высокой частотой преждевременных родов и вносит существенный вклад в формирование показателей перинатальной заболеваемости и смертности [6, 7, 10, 15]. Современные исследования, в том числе в области молекулярной медицины, подтверждают мультифакторную природу этих акушерских осложнений, а роль нарушений в системе гемостаза не подвергается сомнению [5, 9, 12, 14]. В последнее время в патогенезе перинатальных осложнений большое внимание уделяется ма-теринско-плодовой тромбофилии как ко-фактору возникновения тяжелых форм плацентарных нарушений и преждевременных родов [5, 6, 8].

В фокусе современных исследований также находится исследование возможных молекулярно-ге-нетических предикторов акушерских и перинатальных осложнений [5, 9, 12, 14]. Ранее нами была выявлена ассоциативная связь преждевременных родов с полиморфизмом гена FGB.455 G>A, гена F7:10976 G>Aи гена ITGB3:1565 T>C (GPIIIA) [8].

В предиктивной медицине широко применяются логистические модели прогнозирования [2-4]. В этом аспекте также заслуживают внимания графический анализ и применение специальных формул расчета оптимального значения величины порога отсечения, которые широко известны, однако редко используются в медицине и, в частности, в акушерской практике. Перспективным, на наш взгляд, является применение метода, получившего название ROC (Receiver Operator Characteristic), с целью прогнозирования задержки роста плода в сроки недоношенной беременности.

Цель исследования

- прогнозирование задержки роста плода в сроки недоношенной беременности с помощью многомерного математического анализа и построения модели.

Материалы и методы

Дизайн: когортное проспективное и ретроспективное исследование. Беременные женщины

(264 человека), включенные в исследование, были распределены на группы: 1-я (основная) - 164 женщины с преждевременными родами, из них 70 - с задержкой роста плода. 2-я группа (сравнения) - 100 здоровых женщин с физиологическим течением беременности и родами в срок.

Критерии включения пациенток в исследование: недоношенный срок беременности, наличие задержки роста плода. Критерии исключения: наличие субкомпенсированной и декомпенсирован-ной форм экстрагенитальной патологии, привычного невынашивания, многоплодия, предлежания плаценты, острых вирусных и инфекционных заболеваний и врожденные пороки и аномалии развития плода, установленные во время беременности. Женщины сравниваемых групп были сопоставимы по возрасту, паритету, степени инфекционного риска.

Диагноз «плацентарной недостаточности» и «задержки роста плода» верифицирован ультразвуковым и допплерографическим исследованием. Диагноз задержки роста плода устанавливали при обнаружении показателей фетометрии ниже 10-го перцентиля. Степень тяжести задержки роста плода определяли по отставанию параметров фетометрии от гестационного срока [11].

Всем беременным, включенным в исследование, проведено обследование в соответствии с порядком оказания медицинской помощи, регламентированным приказом № 572 Минздрава России (2012 г). Выполнен анализ индивидуальных карт беременных, историй родов и историй развития новорожденных.

Молекулярно-генетическое типирование для выявления полиморфизма генов тромбофилии проведено методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с детекцией продукта амплификации в режиме реального времени с использованием комплекта реагентов «Кардио Генетика тромбофилии» (ООО «НПО ДНК-Технология»).

Полиморфизмы генов FGB:455 G>A (фактор свертывания крови), F7:10976 G>A (коагуляцион-ный фактор 7) и ^Е3:1565 Т>С ^РША- рецеп-торный гликопротеин Ша), вошли в уравнение логистического регрессионного анализа для зависимой переменной «Задержка роста плода» [8].

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ ТОМ 1 № 2 И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 1 um '> i

Статистическая обработка результатов исследования осуществлялась с помощью пакета программ SAS 9,2 в центре «Биометрика» (руководитель центра доцент, к.т.н. В.П. Леонов). В работе применяли анализ таблиц сопряженности, где значение статистики оценивали с помощью критерия Вальда х2, достигнутый уровень значимости (р) считался меньшим 0,05. Также учитывали значения безразмерных коэффициентов регрессии (коэффициент в, стандартизированный и коэффициент Somers D) и силу множественной связи - процент конкордации) [3, 4].

Анализ прогностических моделей выполнен с помощью линейной пошаговой регрессии. Для определения диагностической ценности прогностической модели использовалась ROC-кри-вая (Receiver operating characteristic) с последующим определением площади под ней. Диагностически значимым является показатель, превышающий 0,70 [2].

Результаты и обсуждение

Сформированная база клинико-лабораторных показателей позволила создать массив статистических данных (группа исследования и группа сравнения). На первом этапе работы была построена матрица коэффициентов непараметрической корреляции. Исследование матрицы выявило существенную связь между исследуемыми не-

зависимыми переменными и зависимым признаком в уравнении - присутствием задержки роста плода у женщин в сроки недоношенной беременности (таблица 1). На втором этапе мы прогнозировали осложнение гестации и строили логистическую модель. Математическая модель относится к моделям дискретного выбора в теории случайного выбора. Среди используемых методов создания моделей заслуженное распространение в настоящее время получает метод логистической регрессии [3, 4].

Фактически все многомерные методы статистики в той или иной мере ориентированы на решение задач редукции признакового пространства - уменьшения числа признаков путём перехода к новым показателям, имеющим более высокую плотность полезной информации.

Сравнивая по модулю коэффициенты для разных предикторов, вошедших в уравнение, мы ранжировали шесть признаков по силе их взаимосвязи с зависимой переменной (таблица 1). Зависимой переменной была «Задержка роста плода». Чем больше значение градации с максимальным вкладом, тем сильнее взаимосвязь между зависимой переменной и предик-торными переменными. Для оценки правильности предсказания ориентировались на значение процента конкордантности.

Таблица 1. Параметры уравнений логистического регрессионного анализа для зависимой переменной «Задержка роста плода»

Table 1. Variables included into logistic regression for calculating the risk for intrauterine growth restriction

ПЕРЕМЕННЫЕ КОЭФФИЦИЕНТ ß СТАНДАРТНАЯ ОШИБКА КРИТЕРИЙ ВАЛЬДА X2 PX2 SE

Конкордантность 2,5561 1,1685 4,7851 0,0287

Курение -1,7444 0,48 13,2067 0,0003 -0,4773

Отягощенный акушерско-ги-некологический анамнез -1,1396 0,489 5,4319 0,0198 -0,2945

Плацентарная недостаточность -1,3428 0,4952 7,3529 0,0067 -0,3474

Полиморфизм гена Г7:10976 в>А -1,0395 0,4634 5,0315 0,0249 -0,2513

Полиморфизм гена РвВ-Л55 в>А 0,728 0,3455 4,4454 0,0351 0,2559

Полиморфизм гена 1ТвБ3:1565 Т>С 0,8566 0,4388 3,8102 0,0491 0,2533

Примечание: Процент конкордации = 82,3; коэффициент Somers D = 0,671 Percent Concordant = 82.3, Somers'D = 0.671

В первом столбце таблицы 1 приведены признаки, отобранные алгоритмом в уравнение; в третьем столбце представлены коэффициенты уравнения, а в последнем - стандартизированный коэффициент. Тридцать шестой шаг математического анализа потенциальных предикторов позволил заключить, что более нет показателей для

исключения из уравнения, поскольку их уровень значимости превышал критический (р>0,01). Одной из причин развития задержки роста плода в группе исследования могло быть курение. Большинство курящих женщин были в основной группе (р=0,000). Независимый предиктор «курение» (Х2=13,207, рх2=0,0003) имеет больший вклад в за-

VOL. 1, № 2

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

висимую переменную «Задержка роста плода».

Известно, что курение - один из факторов риска осложненного течения и исхода беременности. Анемия, зачастую осложняющая течение ге-стации у курящих, может быть отчасти объяснена неблагоприятным действием окиси углерода, приводящей к образованию карбоксигемоглоби-на, неспособного к транспорту кислорода к тканям. При оценке функционального состояния плода (УЗИ, УЗДГ, КТГ) признаки плацентарной недостаточности и задержки роста плода у курящих женщин отмечались в 3 раза чаще. Каждый второй новорожденный от курящих матерей при рождении имел признаки перенесенной гипоксии. Средняя масса и рост детей, рожденных от матерей с табакокурением, были меньше аналогичных показателей у некурящих (соответственно на 500 г и на 2,3 см).

Обнаружены наибольшие значения модулей стандартизированных коэффициентов ^Е) у предикторов: «курение» ^Е=-0,4773), «отягощенный акушерский анамнез» ^Е=-0,2945) и «плацентарная недостаточность» ^Е=-0,3474).

«Отягощенный акушерский анамнез» (Х2=5,4319, рх2=0,0198) был внесен как предиктор зависимой переменной «Задержка роста плода» в параметры логистического регрессионного анализа и включал наличие абортов, выкидышей, несостоявшегося аборта, преждевременных родов в анамнезе у женщин основной группы.

Следующим предиктором для зависимой переменной в логистическом регрессионном анализе была введена независимая переменная «плацентарная недостаточность» (х2=7,3529, рх2=0,0067). Несомненно, благоприятное течение беременности зависит от адекватного плацентарного кровообращения. Частой первопричиной нарушений

внутриутробного состояния являются плацентарные нарушения, которые, в свою очередь, приводят к гипоксии плода, задержке его роста и мор-фофункционального развития [13].

При составлении уравнения для прогнозирования зависимой переменной «задержка роста плода» включены генетические переменные: «полиморфизм гена F7:10976 G>A» при коэффициенте SE=-0,2513 (х2=5,032, px2=0,024); «полиморфизм гена FGB:455 G>A» при коэффициенте SE= -0, 2559 (x2=4.4454, px2 =0,0351); и «полиморфизм гена ITGB3:1565 T>C» при коэффициенте SE=-0,2533 (x2=3,8102, px2=0,0491). Показана значимая роль отдельных генетических полиморфизмов тромбофилии в развитии задержки роста плода.

В настоящее время имеются доказательства о влиянии тромбофилии на течение и исходы беременности. Этиология развития синдрома задержки роста плода, даже при отсутствии явных нарушений со стороны матери, может быть связана с наличием генных полиморфизмов у плода. По мнению Е.В. Тимохиной (2012), в возникновении тяжелой формы задержки роста плода большое значение имеет именно сочетание материнских и фетальных тромбофилий [11].

Вероятность возникновения акушерского осложнения «задержка роста плода» вычисляли по уравнению регрессии:

Р = ехр(в) / 1 + ехр(Р),

где в = в + * Х + Р2 *Х2+ •■• Рк +ХК

- коэффициент регрессии для соответствующих предикторов (Х). На основе полученной модели была построена ROC-кривая (Curve for Selected Model) (рисунок 1). Процент согласия (Percent Concordant) и предсказанной по уравнению логистической регрессии составил 82,3%, что отражает правильность выбора модели. Ве-

/

0.00 0.25 0.50 0.75 1.00

Специфичность

Рисунок 1. ROC анализ для логистической модели AUC=0,792

Figure 1. Logistic regression: ROC curve, AUC = 0.792

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

ФУНДАМЕНТАЛЬНАЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА

ТОМ 1, № 2

личина коэффициента Д-Зоммера = 0,671 и означает сильную связь переменных.

Для построения модели применена исследуемая когорта, но с исключением пациенток, у которых были критерии исключения. Таким образом, в построении логистической регрессионной модели использованы 264 наблюдения, у 6 из которых получены результаты анализа уравнений логистического регрессионного для зависимой переменной «Задержка роста плода» с другими показателями (таблица 1).

Выполненный анализ переменных факторов риска развития с зависимой переменной «Задержка роста плода» позволил построить ROC-кри-вую, баланс верно классифицированных положительных объектов и неверно классифицированных отрицательных объектов.

По данным ROC-анализа, оптимальное соотношение чувствительности и специфичности модели отмечается при значениях коэффициента SE для гена FGB:455 G>A (-0,728), для гена F7:10976 G>A- (-1,0395) и для гена ITGB3:1565 T>C (- 0,8566). Для получения численного значения клинической значимости модели применялся показатель AUC (Area Under Curve) (рисунок 1). В нашем исследовании показатель AUC равен 0,792, что характеризует «хорошее» качество мо-

дели, согласно теста по экспертной шкале. При интервале AUC=0,9-1,0 - качество модели отличное; при 0,8-0,9 - очень хорошее; 0,7-0,8 - хорошее; при 0,6-0,7 - среднее и при интервале 0,5-0,6 - неудовлетворительное.

С учетом значения процента конкордантности можно утверждать, что в 82,3% случаев логистическая регрессионная модель, состоящая из отобранных шести независимых переменных, правильно предсказывает (при хорошей связи: AUC=0,792) развитие задержки роста плода, при сочетании параметров уравнений логистического регрессионного анализа для зависимой переменной.

Заключение

Методом логистического регрессионного анализа установлены значимые клинико-лаборатор-ные предикторы зависимой переменной «задержка роста плода». ROC анализ определил высокую специфичность и чувствительность модели, а интегральный показатель прогностической эффективности маркера (AUC=0,792), судя по экспертной шкале для его значений, свидетельствует о хорошем качестве модели. Высокая информативность построенной модели открывает перспективы ее использования в клинической практике для прогнозирования акушерского осложнения.

Литература / References:

1. Suhih GT. (ed.). Pregnancy and childbirth. Cochrane Pocketbook. 2010. 410 р. Russian (Беременность и роды. Ко-крановское руководство / под ред. Г.Т. Сухих. М.: Логосфера, 2010. 410 с.)

2. Vorobiev KP. Problematic issues submission of clinical trials. Bil, znebolyuvannya i intensivna terapiya. 2005; (2): 71-80. Russian (Воробьёв К.П. Проблемные вопросы представления материалов клинических исследований // Бшь, знеболювання i штенсивна терашя. 2005; № 2. С.71-80.)

3. Lang TA. How to describe the statistics in medicine. Annotated Guide for authors, editors and reviewers. M.: Applied medicine. 480 р. Russian (Ланг Т.А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов. М.: Практическая медицина. 2011. 480 с.)

4. Leonov VP. Statistical education for physicians: An attempt a systematic approach to the problem. International Journal of Medical Practice, 2006; (2): 17-22. Russian (Леонов В.П. Обучение медиков статистике: попытка системного подхода к проблеме // Международный журн. медицинской практики. 2006. № 2. С. 17-22.)

5. Momot AP, Taranenko IA, Tsyvkina LP. The evolution of ideas about the thrombophilia and its role in the issues of human reproduction. Akusherstvo i ginekologija, 2013; (2): 4-9. Russian (Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека // Акушерство и гинекология.

2013. № 2. С. 4-9.)

6. Nesterova EA, Putilova NV. The role of the parent-fetal thrombophilia in the formation of severe placental insufficiency. Akusherstvo i ginekologija, 2014; (12): 5-9. Russian (Нестерова Э.А., Путилова Н.В. Роль родительско-пло-довой тромбофилии в формировании тяжелых форм плацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология.

2014. № 12. С. 5-9.)

7. Pestrikova TY, Yurasova EA, Butko TM, Vitko NYu, Kirilenko GL. Pathomorphological characteristics of individual parts of the system, the mother - placenta - fetus in preterm labor. Akusherstvo i ginekologija. 2002; (3): 25-28. Russian (Пестрикова Т.Ю., Юрасова Е.А., Бутко Т.М., Витько Н.Ю., Кириленко Г.Л. Патоморфологическая характеристика

отдельных звеньев системы мать-плацента - плод при преждевременных родах // Акушерство и гинекология. 2002.

-•-•-

16

VOL. 1, № 2

ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ

№ 3. С. 25-28.)

8. Belokrinitskaya TE, Anokhova LI, Strambovskaya NN, Tarbayeva DA, Frolova NI. Polymorphism of candidate genes of hemostatic disorders in patients with preterm labor. Mat' i Ditja v Kuzbasse. 2015; (3): 14-17. Russian (Белокри-ницкая Т.Е., Анохова Л.И., Страмбовская Н.Н., Тарбаева Д.А., Фролова Н.И. Полиморфизм генов-кандидатов нарушений гемостаза у пациенток с преждевременными родами // Мать и Дитя в Кузбассе. 2015. № 3. С. 14-17.)

9. Makarov IO, Borovka EI, Sheshukova NA, Martynova IV. The role of the threat of termination of pregnancy in the pathogenesis of placental insufficiency. Gynecologiya, 2010; 12 (4): 33-37. Russian (Макаров И.О., Боровка Е.И., Шешу-кова Н.А., Мартынова И.В. Роль угрозы прерывания беременности в генезе развития фетоплацентарной недостаточности // Гинекология. 2010. Т. 12, № 5. С. 33-37.)

10. Sidelnikova VM, Antonov AG. Premature birth. A premature baby. M.: GEOTAR-Media, 2006. 447 p. Russian (Си-дельникова В.М., Антонов А.Г. Преждевременные роды. Недоношенный ребенок. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 447 с.)

11. Timohina EV. Fetal growth retardation: pathogenesis, prognosis, obstetric tactics. Dr. med. sci. diss. Moscow, 2012. 229 р. Russian (Тимохина Е.В. Синдром задержки роста плода: патогенез, прогнозирование, акушерская тактика: дис. ... д-ра мед. наук. М., 2012. 229 с.)

12. Makatsaria A D. (ed.). Thrombohemorrhagic complications in obstetric practice: a guide for physicians. M.: Medical news agency, 2011. 1056 p. Russian (Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике: Руководство для врачей / под ред. А.Д. Макацария. М.: Медицинское информационное агентство, 2011. 1056 с.)

13. Filippov OS. Placental insufficiency. М.: Medical press-inform., 2009. 160 p. Russian (Филиппов О.С. Плацентарная недостаточность. М.: МЕДпресс-информ, 2009. 160 с.)

14. Belokrinitskaya TYe, Frolova NI, Strambovskaya NN, Petrov AA. Trombophilic mutations and folate gene polymorphisms and plasminogen activator inhibitor-1 in Russian women with unexplained recurrent early spontaneous abortion. Brit. J. Of Med. Research. 2014; 5 (5): 626-632.

15. Lumley J. Defining the problem: the epidemiology of preterm birth. BJOG. 2003; 110: 3-7.

Сведения об авторах

Белокриницкая Татьяна Евгеньевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, Чита, Россия

Анохова Людмила Ильинична - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета, ФПК и ППС ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, Чита, Россия

Смоляков Юрий Николаевич - кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой медицинской физики и информатики ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России, Чита, Россия

Корреспонденцию адресовать:

Белокриницкая Татьяна Евгеньевна, 672090, г. Чита, ул. Горького, 39а E-mail: [email protected]

Authors

Prof. Tatiana E. Belokrinitskaya, MD, PhD, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology, Chita State Medical Academy, Chita, Russian Federation

Contribution: conceived and designed the study; collected and processed the data; wrote the manuscript.

Dr. Lyudmila I. Anokhova, MD, PhD, Assistant Professor, Department of Obstetrics and Gynecology, Chita State Medical Academy, Chita, Russian Federation

Contribution: conceived and designed the study; collected and processed the data; wrote the manuscript.

Dr. Yuriy N. Smolyakov, MD, PhD, Head of the Department of Medical Physics and Informatics, Chita State Medical Academy, Chita, Russian Federation

Contribution: performed the logistic regression analysis.

Corresponding author

Prof. Tatiana E. Belokrinitskaya,

Gor'kogo Street 39A, Chita, 672090, Russian Federation

E-mail: [email protected]

Acknowledgements: There was no funding for this article.