CC BY
124
П.В. БУДАНОВ, д.м.н., профессор, Ж.Д. НОВАХОВА, М.К. КАБИСАШВИЛИ, Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Т.И. ШУБИНА, к.б.н., Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Минздрава России, Москва
МЕТОД ПРОФИЛАКТИКИ
ИНФЕКЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ КЕСАРЕВА СЕЧЕНИЯ
В условиях роста резистентности бактерий к антибиотикам увеличивается необходимость в новых альтернативных лечебных технологиях и антимикробных препаратах. В статье представлено исследование, в котором приняло участие 246 женщин, перенесших операцию кесарево сечение в плановом порядке. Основная группа включала 102 пациентки, которые в качестве профилактики инфекционных осложнений абдоминального родоразрешения применяли Секстафаг®.
Ключевые слова:
бактериофаги
профилактика осложнений кесарева сечения Секстафаг®
В настоящее время кесарево сечение является самой частой абдоминальной операцией во всем мире, выполняемой в два раза чаще аппендэктомии и в 3-4 раза чаще по сравнению с холецистэктомией.
За два последних десятилетия успехи развития медицинских технологий привели к 3-5-кратному возрастанию частоты абдоминального родоразрешения. Несмотря на широкое распространение, абдоминальное родораз-решение относится к разряду сложных хирургических вмешательств с достаточно высокой частотой осложнений. Ведущая роль в материнской заболеваемости после кесарева сечения принадлежит инфекционным осложнениям, которые в зависимости от степени риска встречаются в 5,2-85% наблюдений. Именно кесарево сечение является наиболее частой причиной послеродовых эндометритов.
С учетом локализации патологического очага всех женщин с гнойно-воспалительными осложнениями в послеоперационном периоде можно разделить на несколько групп. Первую, наиболее многочисленную, составляют женщины с эндометритом после кесарева сечения, вторую - с нагноением и расхождением шва на передней брюшной стенке, третью - пациентки с соче-танным инфекционным поражением матки и шва на передней брюшной стенке, в четвертой группе вышеуказанная патология сочетается с частичной или полной несостоятельностью шва на матке. Перечисленные осложнения увеличивают риск генерализованных форм инфекции (перитонит, сепсис) в 6 раз и остаются одной из главных причин материнской заболеваемости и смертности в послеродовом периоде.
Вопросы профилактики и лечения смешанных гени-тальных инфекций в настоящее время имеют особую значимость. Это связано с высокой частотой микст-инфекций, сложностями диагностики и отсутствием патог-номоничных клинических проявлений. В то же время
видовой состав и спектр возбудителей генитальных инфекций чрезвычайно широк. В подавляющем большинстве случаев (60-70%) в качестве этиологического фактора воспалительных заболеваний женских половых органов выступают ассоциации возбудителей.
Современные методики лабораторной идентификации возбудителей не всегда достаточно эффективны для выбора оптимальной этиотропной терапии. Это связано как с используемыми технологиями, так и с особенностями самих микроорганизмов.
В то же время смешанные инфекции представляют собой наибольший риск развития ассоциированных с ними осложнений. К ним относятся тяжелые воспалительные заболевания придатков матки, приводящие к развитию выраженного спаечного процесса и трубно-перито-неального бесплодия, послеродовые и послеоперационные осложнения в акушерстве и гинекологии.
Отдельной проблемой выступают инфекционные воспалительные заболевания нижнего отдела полового тракта женщины - вульвовагинальные инфекции. Частота их в последние годы не имеет тенденции к снижению, достигая 60-85% у пациенток гинекологических стационаров. Эти инфекции представляют собой одно из ведущих заболеваний в мире.
При тщательном бактериологическом исследовании беременных у 20-30% обнаруживается бессимптомное носительство микоплазм в половых путях, у 8% - хлами-дий, у 5% - вирулентного стрептококка группы В. При наличии исходного инфицирования значительно повышена частота потерь беременности, истмико-цервикаль-ной недостаточности, многоводия, инфекции плода.
Бактерии, колонизирующие влагалище и шейку матки, при нарушении влагалищного микроценоза выделяют фосфолипазу А2. Этот фермент обуславливает выделение арахидоновой кислоты из плодных оболочек и запуск простагландинового каскада, способного вызвать преждевременные роды.
Перечисленные выше патологические состояния являются ведущими факторами риска послеоперационных инфекционно-воспалительных осложнений. К ним также относится наличие швов на шейке матки. В данной ситуации имеет значение сочетание фактора угрожающего прерывания беременности на фоне истмико-цервикаль-
ной недостаточности и швов, которые длительное время находятся в тканях шейки матки, поддерживая воспалительный процесс.
В большинстве наблюдений при эндометрите из полости матки высеваются ассоциации аэробных и анаэробных микроорганизмов.
Среди аэробных возбудителей эндометрита наиболее часто встречается кишечная палочка (33%) и протей (33%). Отмечается также высокая частота обнаружения золотистого стафилококка (31%), однако данный микроорганизм обычно высевается в ассоциации с другими аэробами (чаще всего кишечной палочкой, энтерококком) и анаэробами.
Основными представителями анаэробной флоры при эндометрите являются бактероиды (43%), несколько реже встречаются представители анаэробных грамположитель-ных кокков (пептококки - в 36%, пептострептококки -в 25%).
Вышеперечисленные микроорганизмы входят в состав резидентной флоры нижнего отдела половых путей. Сопоставление результатов бактериологических исследований материала, полученного из матки у родильниц с физиологическим течением пуэрперия и с типичным вариантом эндометрита, свидетельствует об отсутствии принципиальных различий в видовом составе микрофлоры.
В то же время анализ количественной обсемененности микрофлорой полости матки показывает, что при эндометрите она достоверно выше, чем у здоровых родильниц, при этом прослеживается прямая зависимость между сте-
пенью микробной обсемененности и тяжестью клинического течения заболевания.
При неосложненном течении послеродового периода показатель 10-103 КОЕ/мл соответствует низкой степени обсемененности, показатели в пределах 103-105 КОЕ/мл являются пограничными между нормой и инфекционным процессом. Содержание микробов 104-108 КОЕ/мл соответствует средней степени обсемененности и свидетельствует о развитии инфекционного процесса. При тяжелом течении эндометрита чаще отмечается показатель обсемененности полости матки в пределах 105-109 КОЕ/мл.
Имеется зависимость между клинической тяжестью эндометрита и частотой обнаружения микробных ассоциаций с изменением вида микробов-ассоциантов. Так, параллельно с нарастанием тяжести заболевания, кроме типичных представителей аэробов - энтерококков и энтеробактерий, чаще выделяется вирулентный стрептококк В; в несколько раз возрастает частота обнаружения пептострептококков, чаще выделяется более патогенный штамм бактероидов (В.}.гадШз).
Наиболее частыми представителями аэробной флоры являются золотистый стафилококк и кишечная палочка - 52 и 48% посевов соответственно. В 72% наблюдений в процессе нагноения и расхождения раны на передней брюшной стенке участвуют микроорганизмы кишечной группы. Данный факт свидетельствует об особенностях инфицирования лапаротомной раны при выполнении кесарева сечения, обусловленных распространением инфекции из половых путей и матки в ткани брюшной стенки.
Имеющиеся данные свидетельствуют о преобладающем значении в этиологии гнойно-воспалительных осложнений после кесарева сечения ассоциаций грам-отрицательных условно-патогенных аэробных и анаэробных микроорганизмов, входящих в состав эндогенной флоры нижнего отдела генитального тракта.
В настоящее время проблема антибиотикорезистент-ности имеет критическое значение для всех областей клинической медицины. Полимикробная этиология инфекционных заболеваний в акушерстве и гинекологии, селекция резистентных штаммов возбудителей приводят к резкому снижению эффективности антибиотиков. Существующие клинические рекомендации уже включают назначение нескольких антибактериальных препаратов.
Неадекватная оценка тяжести течения инфекционного процесса и неправильно разработанная стратегия терапии приводят к развитию дисбактериозов, аутоиммунной патологии и хронизации воспалительных заболеваний.
Современная медицина располагает огромным арсеналом терапевтических средств влияния на микроорганизмы.
Имеющиеся данные свидетельствуют о преобладающем значении в этиологии гнойно-воспалительных осложнений после кесарева сечения ассоциаций грамотрицательных условно-патогенных аэробных и анаэробных микроорганизмов
Ни одни из имеющихся лекарственных препаратов, основанных на химическом взаимодействии органических и неорганических молекул, не смогли достичь заявленной Паулем Эрлихом избирательности действия и заданного уровня безопасности. Из всех известных современной медицине лекарственных препаратов наивысшей таргентной активностью обладают бактериофаги.
Бактериофаги - микроорганизмы, на основе которых создана особая по своим свойствам и характеристикам группа лечебно-профилактических препаратов. Лежащие в основе их действия природные физиологические механизмы взаимодействия фагов и бактерий позволяют прогнозировать бесконечное разнообразие как самих бактериофагов, так и возможных способов их применения. Бактериофаги могут применяться в режиме профилактики патологической колонизации, монотерапии и в составе комплексных схем лечения.
Во всем мире наступил ренессанс таргетной терапии инфекций с помощью бактериофагов. Преимуществами фаготерапии является ее высокая специфичность, отсутствие подавления нормальной флоры, бактерицидное действие, в т. ч. в биопленках, репликация бактериофагов в очаге поражения, т. е. автоматическое дозирование, отсутствие токсических и тератогенных эффектов, безопасность во время беременности, высокая переносимость и очень низкий химиотерапевтический индекс.
Назначение бактериофагов можно без преувеличения назвать высокоспецифичной антибактериальной/антимикробной терапией. Препараты бактериофагов имеют хорошие перспективы в качестве альтернативы химиоте-рапевтической антибактериальной профилактике инфекционных осложнений кесарева сечения. В отличие от антибиотиков они обладают строгой селективностью действия, не подавляют нормальную микрофлору, стимулируют факторы специфического и неспецифического иммунитета.
На характер микрофлоры, выделяемой из полости матки у женщин с эндометритом, оказывает влияние проводимая антибиотикопрофилактика. Так, например, удельный вес таких штаммов энтеробактерий, как Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomérons, а также Streptococcus faecalis, выше у пациенток, получавших во время кесарева сечения цефалоспо-риновую профилактику, к которой данные микроорганизмы резистентны.
Лечебно-профилактические бактериофаги содержат поликлональные вирулентные бактериофаги широкого спектра действия, активные в отношении бактерий, устойчивых к антибиотикам. Разнообразие механизмов резистентности к антибиотикам увеличивает потенциал микробиологической эффективности комбинированного применения химиопрепарата с антибактериальной активностью в сочетании с бактериофагом (фаго-анти-биотикотерапия). Особенно эффективна такая комбинация для разрушения микробных биопленок. Фаготерапия может успешно сочетаться с назначением антибиотиков.
С целью обеспечения эффективной профилактики инфекционных осложнений кесарева сечения проведено клиническое исследование применения поливалентного пиобактериофага Секстафаг® (ФГУП НПО «Микроген» Минздрава России). Секстафаг® выпускается в стерильных флаконах, которые содержат 20 мл стерильного фильтрата фаголизатов бактерий Staphylococcus, Streptococcus, Proteus spp. (P. vulgaris, P. mirabilis), Pseudomonas aeruginosa, энтеропатогенных Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae.
Всего в исследование включили 246 женщин, перенесших кесарево сечение в плановом порядке. В основной группе 102 пациентки в качестве профилактики инфекционных осложнений абдоминального родоразре-шения применяли Секстафаг®. Группу сравнения составили 144 женщины, которым в качестве профилактики инфекционных осложнений кесарева сечения назначали антибактериальные препараты амоксициллин/клавула-нат и цефалоспорины первой генерации.
Следует отметить, что критерием включения пациенток в группу, получавшую Секстафаг®, явилось наличие аллергических реакций на антибактериальные препараты пенициллинового ряда у 30,4% женщин.
Средний возраст обследованных обеих групп составил 30,5 ± 3,4 и 29,8 ± 4,1 года. Структура показаний к плановому кесареву сечению достоверно не отличалась в обеих группах. Среди показаний преобладала сумма относительных факторов в сочетании с рубцом на матке
(31,7%), экстрагенитальная патология (38,6%), плацентарная недостаточность (16,7%), тазовое предлежание плода (11,4%), узкий таз (6,9%).
Критериями исключения явились проведение кесарева сечения при наличии экстренных показаний, преждевременное излитие околоплодных вод, преждевременные роды, острые инфекционные заболевания накануне родо-разрешения. Рандомизация происходила методом слепой выборки с учетом соматического анамнеза и возраста.
Пиобактериофаг поливалентный (Секстафаг®) обладает способностью специфически лизировать микроорганизмы (стафилококки, стрептококки, патогенные кишечные и синегнойные бактерии), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae. Во время кесарева сечения проводили орошение полости матки 20-30 мл Секстафага, затем орошали ушиваемую рану передней брюшной стенки 10,0 мл Секстафага и после санации влагалища поливалентный бактериофаг вводили интравагинально в объеме 10,0 мл. Таким образом, требовалось не более трех флаконов Секстафага.
Пациентки группы сравнения получали стандартную антибиотикопрофилактику в виде внутривенного введения 1,2 г амоксициллина/клавуланата после пересечения пуповины и через 12 ч после операции или 2,0 г цефазо-лина по аналогичной схеме.
Во время назначения препарата бактериофага не было отмечено ни одной аллергической реакции. На фоне антибиотикопрофилактики только у двух пациенток развились диспептические явления, не потребовавшие дополнительного лечения и отказа от лактации.
Ранних послеоперационных осложнений в группе применения Секстафага выявлено не было, в то время как в группе антибиотикопрофилактики была зафиксирована субинволюция матки у 3 (2,1%) женщин на 6-е сут. Им была выполнена вакуум-аспирация содержимого полости матки, продолжена утеротоническая и антибактериальная терапия. К 8-м сут. послеоперационного периода состояние этих женщин стабилизировалось, и они были выписаны под наблюдение врачом женской консультации. Заживление раны передней брюшной стенки происходило первичным натяжением у всех женщин, которые применяли Секстафаг®. В группе антибиотико-профилактики отмечено одно наблюдение серомы послеоперационного шва, не потребовавшее наложения вторичных лигатур.
Осложнений позднего послеоперационного периода не наблюдали ни у одной пациентки.
Невысокая частота инфекционных осложнений после кесарева сечения в современной акушерской клинике требует большего количества наблюдений и проведения широких мультицентровых исследований. В то же время проведенное нами исследование показало, что применение поливалентного бактериофага для профилактики инфекционных осложнений кесарева сечения сопоставимо по эффективности со стандартной антибиотикопрофи-лактикой.
Перспективами и возможностями применения бактериофагов в акушерстве и гинекологии являются: терапия
нарушений микроценоза влагалища; ВЗОМТ, в т. ч. хронического эндометрита; профилактика и лечение инфекций во время беременности с экстрагенитальной локализацией первичного очага; профилактика и лечение внутриутробной инфекции; профилактика и лечение послеоперационных осложнений при гинекологических вмешательствах и кесаревом сечении.
К преимуществам фаготерапии относится строгая специфичность, быстродействие и глубокое проникновение в очаг инфекции, самовоспроизведение бактериофага и саморегуляция, безопасность и отсутствие противопоказаний, полная совместимость с любыми лекарственными средствами, стимуляция специфического и неспецифического иммунитета, постоянная актуализация фаговых клонов.
Таким образом, в условиях роста резистентности бактерий к антибиотикам увеличивается необходимость в новых альтернативных лечебных технологиях и антимикробных препаратах. Проведенное исследование показало, что применение поливалентного бактериофага для профилактики инфекционных осложнений кесарева сечения сопоставимо по эффективности с антибиотико-профилактикой, безопасно для женщин с аллергическими реакциями на антибиотики и обладает хорошей переносимостью.
ЛИТЕРАТУРА
1. Акушерство. Национальное руководство. Под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014.
2. Генитальные инфекции. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Баев О.Р., Буданов П.В. М.: Издательский дом «Династия», 2003.
3. Буданов П.В., Асланов А.Г., Новахова Ж.Д., Чурганова А.А. Современные возможности таргетной терапии инфекций в гинекологии. В кн.: Материалы XV Всероссийский научный форум «Мать и дитя». М., 2014: 243-244.
4. Захаренко С.М., Бактериофаги: современные аспекты применения, перспективы на будущее. Медицинский совет. 2013, 10: 62-67.
5. Радзинский В.Е. Акушерская агрессия. Status Praesens. 2011. 7: 400410.
6. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Игнатко ИВ. В кн.: Клинические лекции по акушерству и гинекологии. Т. 1. Кесарево сечение в современном акушерстве. М.: Медицина, 2010: 375-415.
7. Стрижаков А.Н., Баев О.Р. Хирургическая техника операции кесарева сечения. М.: Миклош, 2007.
8. Трушков А.Г Фагопрофилактика как метод предупреждения инфек-ционно-воспалительных осложнений при абдоминальном родораз-решении: автореф. дис.... канд. мед. наук. А.Г. Трушков. Пермь, 2003.
9. Chen LK, Liu YL, Hu A, Chang KC, Lin NT, Lai MJ, Tseng CC. Potential of bacteriophage ФАВ2 as an environmental biocontrol agent for the control of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii. BMC Microbiol. 2013 8;13: 154. 7.
10. Hanlon GW. Bacteriophages: an appraisal of their role in the treatment of bacterial infections. Int JAntimicrob Agents. 2007. 30(2): 118-28.
11. http;//meduniver.com/Medical/Microbiology/162.html.
12. Meader E, Mayer MJ, Steverding D, Carding SR, Narbad A. Evaluation of bacteriophage therapy to control Clostridium difficile and toxin production in an in vitro human colon model system. Anaerobe. 2013, 22: 25-30.
13. Miedzybrodski R, Borysowski J, Weber-Dabrowska B et al. Clinical aspects of phagetherapy. Advances in virus res. 2012. 83. 73-121.
14. Soni KA, Nannapaneni R. Removal of Listeria monocytogenes biofilms with bacteriophage P100. J. Food. Prot. 2010, 73(8): 1519-24.
