CC BY
20
© Д.Л. Ротин, М.А. Степанян, В.А. Черекаев, 2013
УДК 616.8-006.6-033.2:616.831+616.8-006.6-033.2:616.714.3
метастазы в головной мозг и основание черепа карцином, редко метастазирующих в цнс
(клинико-морфологический анализ 51 наблюдения и обзор литературы)
Д.л. ротин, М.А. степанян, В.А. черекаев
metastases in brain and in base of the skull of carcinomas, seldom metastasizing in cns
(clinical-morphological analysis of 51 observations and literature review)
D.L. Rotin, M.A. Stepanian, V.A. Cherekaev
ФГБУ «НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко» РАМН, Москва, Россия
реферат. Диагноз «метастазы из невыявленного первичного очага (НПО)» встречается у 3—10% всех онкологических больных. У некоторых пациентов рак из НПО проявляется метастазами в головной мозг (МГМ). Среди всех МГМ метастазы в головной мозг из НПО составляют до 15% случаев. Часто среди МГМ НПО идет на третьем месте после рака легкого и молочной железы. Возраст больных с МГМ из НПО не отличается от остальных МГМ (50—60 лет). У пациентов с МГМ из НПО отмечено более частое поражение задней черепной ямки. Наличие экстрацеребральных метастазов у пациентов с МГМ из НПО — фактор плохого прогноза. Случаи длительной выживаемости при МГМ из НПО связаны с эффективным лечением МГМ при отсутствии экстрацеребральных метастазов. Рак легкого — самая частая первичная опухоль при МГМ из НПО. Цель обследования при МГМ НПО — идентификация пациентов с благоприятными клинико-морфологическими признаками с перспективой эффективного специфического лечения. После МРТ с контрастным усилением необходимо проводить полное физикальное исследование, лабораторный и рентгенологический минимум. Рутинное применение ПЭТ все еще не определено. Одиночный МГМ требует дифференциальной диагностики с первичными опухолями ЦНС и неопухолевыми поражениями. Объем исследований, направленных на поиск первичной опухоли, необходимо, напротив, ограничить. Нейрохирургическое вмешательство при МГМ из НПО имеет не только лечебное, но и диагностическое значение — предоставляет материал для патоморфологического исследования, необходимого для планирования дальнейшего ведения и лечения. Рутинной микроскопии чаще достаточно для подтверждения диагноза МГМ и предварительной классификации опухоли. Дополнительные методы, прежде всего иммуногистохимия, позволяют определить первичный источник, избежать лишних манипуляций. Единого алгоритма специфического онкологического ведения пациентов с МГМ из НПО после нейрохирургической операции, на сегодня не существует. Гетерогенность клинико-морфологических признаков не позволяет обобщать стратегии ведения и прогноз. Молекулярная биология опухоли при МГМ из НПО — широкое пространство для дальнейших исследований. Ключевые слова: метастазы в головной мозг, прогноз лечения.
Abstract. Diagnosis «metastasis from unknown primary source (UPS)» occurs in 3—10% of oncological patients. Some patients with UPS develop brain metastases (BM). BM from UPS account up to 15% cases of all BMs. Group of patients often follows BM of lung and breast cancer, taking the third place. Median of age does not differ significantly with other BMs (5th—6th decades). Fossa posterior is more frequent affected in BM from UPS. The presence of extracerebral metastases is the factor of poor prognosis. As a rule, all cases of long survival are associated with effective treatment of BM in the absence of extracerebral metastases. Lung carcinoma is the most frequent primary in patients with BM from UPS. The aim of examination is the identification of the patients with good prognostic features and perspective for further specific treatment. Full clinical and laboratory examination together with the instrumental minimum has to follow MRI with contrast enhancement. Routine application of PET remains undefined. Single BM requires differential diagnosis with CNS primary neoplastic and tumor-like lesions. In contrast, the complex of resources directed onto the primary source definition has to be limited. Neurosurgery in BM from UPS plays not only curative
but also diagnostic role, obtaining material for morphological evaluation which provides information for further management and treatment. Light microscopy is usually enough for supporting the diagnosis and preliminary classification of the tumor. Additional techniques, most of all, immunohistochemistry, help to determine the primary source and to avoid odd manipulations. Currently there is not universal algorithm for the management of patients with BM from UPS after neurosurgery. Clinical and morphological heterogeneity gives no reason to summarize and generalize the management strategy and prognosis. Molecular biology of tumor in BM from UPS is wide field for the future investigations. Key words: brain metastases, the forecast of treatment.
Метастазы в головной мозг (МГМ) — проявление далеко зашедшего онкологического процесса и достаточно часто встречающаяся внутримозговая опухоль. Улучшение режимов химиотерапии, повышение качества диагностики и ряд других причин привели к повышению частоты встречаемости МГМ. Множество публикаций исследуют эпидемиологию, ведение, прогностические факторы при МГМ. Однако традиционно со времен основания теории Б. РаеСде1 выделяют опухоли, имеющие предрасположенность к метастазированию в ЦНС и наиболее часто являющиеся источниками МГМ. Разные авторы в разное время в разной пропорции, но неизменно, относили к самым частым источникам МГМ пять опухолей: рак легкого, меланому, рак молочной железы, колоректальный и почечноклеточный рак. Стоит добавить, что особняком стоит группа МГМ из первичного невыявленного очага, имеющая довольно подробно разработанные и широко признанные рекомендации по ведению и лечению, отличающиеся от МГМ при известной первичной опухоли.
Метастазы в головной мозг злокачественных опухолей других локализаций посвящены либо описанию единичных случаев, либо МГМ рассматриваются в сериях с другими экстракраниальными отдаленными метастазами, что не совсем верно не только с клинических, но и с биологических позиций. В последние годы все больше внимания при МГМ уделяется поиску надежных обобщенных прогностических факторов и отбору в этой связи пациентов с благоприятным прогнозом и перспективных для дальнейшего лечения.
Цель работы — проанализировать клинико-морфологические факторы МГМ редких для метаста-зирования в ЦНС злокачественных опухолей.
материал и методы
В нашей работе были изучены истории болезни всех пациентов, оперированных по поводу МГМ в НИИ нейрохирургии им. акад. Н.Н. Бурденко РАМН за период с 01.01.2004 по 31.12.2010 г. Из исследуемого общего числа пациентов с МГМ были исключены из исследования пациенты с невыявленным первичным очагом на момент выписки из клиники института, а также пациенты с МГМ из наиболее частых по общеизвестным литературным данным локализаций — рак легкого, рак молочной железы, рак почки, рак толстой и прямой кишки, меланома.
Всего за указанный период времени (с 01.01.2004 по 31.12.2010) пациентов с МГМ было 786 человек. После исключения МГМ из невыявленного первичного источника, а также рака легкого, рака молочной железы, колоректального и почечноклеточного рака и меланомы в исследуемую группу вошел 51 пациент (19 — мужчин, 32 — женщины) в возрасте от 26 до 75 лет (медиана — 57), что составило 6,5% от общего числа пациентов, оперированных по поводу МГМ. Более подробно распределение пациентов по полу и возрасту указано в табл. 1.
Были изучены и подробно проанализированы клинико-морфологические характеристики МГМ согласно записям медицинской документации и после просмотра гистологических препаратов материала,
Таблица 1. Распределение пациентов с метастазами в головной мозг карцином, редко метастазирующих в головной мозг,
по полу и возрасту
Пол Возраст, лет Итого
21—30 31—40 41—50 51—60 61—70 более 71
Женщины 0 5 5 11 8 3 32
Мужчины 1 1 3 7 5 2 19
Всего 1 6 8 18 13 5 51
поволжский
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК
полученного после нейрохирургических операций. С целью постановки гистологического диагноза все препараты, окрашенные гематоксилин-эозином, были просмотрены двумя опытными патологами. Статистическая обработка полученных результатов производилась при помощи пакета программ Statistica 8.0 для Windows.
результаты и их обсуждение
Среди первичных источников существенно преобладали рак органов мочеполовой системы: у 23 женщин (11 — яичники, 7 — шейка матки, 5 — тело матки), у 9 мужчин (простата — 4, мочевой пузырь — 3, яички — 2). Более подробно распределение метастазов в головной мозг по системам органов, к которым относились первичные карциномы, демонстрирует табл. 2.
По локализации в головном мозге преобладало супратенториальное расположение МГМ — 27 (53%) наблюдений. В задней черепной ямке метастазы локализовались в 13 (25%) случаях. Смешанная (супра- и инфратенториальная) локализация МГМ наблюдалась у 7 (14%) пациентов. В 4 (8%) случаях МГМ располагались базально, на основании черепа. Одиночные метастазы были у 33 (65%) больных. Два МГМ отмечены у 7 (14%) пациентов, а три и более — у 11 (21%). По гистологическим формам преобладали аденокарциномы, составившие две трети МГМ, — 34 (67%) наблюдения. Следом за ней наблюдался плоскоклеточный рак — 7 (14%) наблюдений.
У 36 (71%) пациентов в анамнезе была проведена хирургическая операция на первичном очаге. Сроки между операцией на первичном очаге и первыми проявлениями МГМ варьировали от 3 мес (рак яичка у пациента 26 лет) до 161 мес (рак мочевого пузыря у пациента 63 лет), медиана времени возникновения метастаза после операции на первичном очаге со-
ставила 29 мес. При этом в одном случае (аденокар-цинома шейки матки у пациентки 52 лет) операция на первичном очаге была произведена 5 мес спустя после нейрохирургического вмешательства. Медиана разницы времени между операцией на первичном очаге и нейрохирургической операцией составила 30 мес (ранг 6—163 мес). Коэффициент Карновского перед нейрохирургической операцией колебался от 20 до 90 (медиана —70). Наличие экстракраниальных метастазов на момент операции по поводу МГМ достоверно отмечено у 27 (53%) пациентов. Рецидивы со стороны МГМ наблюдались у 15 (29%) пациентов. Все они были прооперированы в НИИ НХ. Химиотерапев-тическое лечение по поводу первичной опухоли было проведено 18 (39%) пациентам, лучевая терапия — 9 (18%). Сочетание химиотерапии и лучевой терапии отмечено в анамнезе у 10 (20%) больных. Лучевое лечение на область МГМ проводилось 23 (45%) пациентам. Катамнестические данные пациентов прослежены в сроки от 0 до 77 мес (медиана — 6 мес).
Выраженная корреляция (p<0,05) получена между количеством метастазов, первичной опухолью и гистологическим строением (соответственно г = 0,288252 и г = 0,375291).
Четкая корреляция также прослежена между выживаемостью и наличием экстракраниальных метастазов (г= 0,354976). Не было обнаружено четкой взаимосвязи между коэффициентом Карновского или проведенным в анамнезе хирургическим или другим лечением и другими показателями.
При анализе выживаемости не обнаружено влияния пола пациента как прогностического фактора. Более того, кривые выживаемости были во многом схожи (рис. 1).
Анализ выживаемости выявил прогностическое значение лишь такого признака, как наличие или отсутствие значимых экстракраниальных метастазов (рис. 2).
Таблица 2. Распределение пациентов с метастазами в головной мозг карцином, редко метастазирующих в головной мозг, по группам первичных опухолей и первичным локализациям
Пол Верхние отделы ЖКТ Средние отделы ЖКТ Мочеполовая система Эндокринные органы Итого
Ротовая полость Пищевод Желудок Печень Панкреас Яичко Простата Мочевой пузырь Яичник Тело матки Шейка матки Щитовидная железа
Муж. 0 5 3 0 1 2 4 3 — — — 1 19
Жен. 2 0 1 2 1 — — 0 11 5 7 3 32
Всего 7 8 32 4 51
Рис. 1. Кривая Каплана—Мейера выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг карцином, редко метастазирующих в головной мозг, в зависимости от пола пациента (р=0,25253)
Рис. 2. Кривая Каплана—Мейера выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг карцином, редко метастазирующих в головной мозг, при наличии (красная) и отсутствии (синяя) экстракраниальных метастазов (р=0,0411)
Наличие проведенного хирургического лечения первичной опухоли имело тенденцию к лучшему прогнозу, но разница не была статистически достоверной (р= 0, 25382) (рис. 3). Не выявлено также достоверных различий выживаемости в зависимости от значения коэффициента Карновского, локализации и количества МГМ.
Пациенты, имевшие рецидивы МГМ и оперированные по поводу них, имели тенденцию к лучшей выживаемости, но разница не была статистически достоверной (р=0,8446).
Метастазы в головной мозг (МГМ) — достаточно часто встречающаяся в нейрохирургии опухоль, представляющая собой гетерогенную группу ново-
рис. 3. Кривая Каплана—Мейера выживаемости пациентов с метастазами в головной мозг карцином, редко метастазирующих в головной мозг, при наличии (синяя) и отсутствии (красная) в анамнезе хирургической операции на первичном очаге (р=0,25382)
образований. При этом исторически подмечено, что подавляющее большинство МГМ происходят из определенных первичных источников — опухолей, наиболее часто метастазирующих в головной мозг: рака легкого, молочной железы, почки, толстой кишки и меланомы [7].
В нашей работе мы столкнулись с 11 случаями метастазов рака яичников. МГМ рака яичников встречаются редко, лишь в одной серии изучались 15 случаев [8]. В той серии рецидивы в среднем через 19 мес возникли у 87% пациентов. Частота возникновения МГМ при раке яичников составляет 0,3—1,9% [8, 11]. В другой серии лишь 8 пациентов с раком яичников 3-й и 4-й стадии впоследствии имели МГМ, при этом обнаружено, что агрессивная химиотерапия является фактором риска развития МГМ [11].
В другом крупном исследовании за 22 года среди 1450 пациентов с раком яичников лишь у 17 (1,17%) развились МГМ [14]; медиана возраста пациенток составила 58 лет, медиана выживаемости только при МГМ — 3,9 мес, при наличии вместе с МГМ еще и экстракраниального поражения — 3,9 мес [14]. В целом МГМ рака яичников отграничены небольшими сериями и отдельными описаниями случаев, коих в литературе на конец 2011 г. насчитывалось не более 600 [15].
Рак шейки матки обычно имеет местное распространение и чаще дает метастазы по лимфатическим
путям в забрюшинные лимфатические узлы [9, 13]. МГМ рака шейки матки настолько редки, что в литературе встречаются лишь единичные описания случаев [4, 5, 13]. Лишь в одной серии более 20 лет назад было собрано 8 (!) пациенток с МГМ рака шейки матки [9]. Всего же описано в литературе не более 100 случаев МГМ рака шейки матки. В нашей серии было 7 МГМ рака шейки матки, причем один случай (пациентка 52 лет) был представлен такой редкой опухолью, как аденокарцинома шейки матки.
Диагноз «рак пищевода» еще недавно звучал как приговор для пациента. В настоящее время описывают серии, где частота МГМ при раке пищевода варьирует от 0,5 до 4,8% [16]. В одной серии частота МГМ рака пищевода была 13%, однако доминирующим гистологическим вариантом там была аденокарци-нома, а не плоскоклеточный рак, как в большинстве более ранних работ [17]. В нашем исследовании встретилось 5 случаев МГМ рака пищевода, все они были у мужчин, и аденокарцинома преобладала над плоскоклеточным раком (4 против 1).
Также редко встречаются метастазы рака эндометрия [12], желудка [18], ротовой полости [6], печени [1], поджелудочной железы [2].
Рак щитовидной железы считается одним из самых благоприятных среди злокачественных новообразований. В структуре заболеваемости среди раков эндокринных органов на его долю приходится
Таблица 3. Распределение пациентов с метастазами в головной мозг карцином, редко метастазирующих в головной мозг, по гистологическим типам опухоли
Гистологический тип
Пол Аденокар-цинома Плоскоклеточный Прочие Итого
Женщины 22 6 4 32
Мужчины 12 1 6 19
Всего 34 7 10 S1
свыше 90% случаев, а в структуре смертности от них же — менее 50% [10]. Тем не менее имеются описания случаев метастазирования в головной мозг даже высокодифференцированных форм рака щитовидной железы [3]. В нашей серии пациентов все 4 имели МГМ фолликулярного рака щитовидной железы. При этом интересен один случай. Пациент (42 года), перенесший лечение радиоактивным йодом и повторные операции, прожил 77 мес и живет на момент написания статьи.
В виду биологической гетерогенности группы больных с МГМ мы попытались проанализировать глобальные клинико-морфологические признаки. Достоверным прогностическим фактором было наличие экстракраниальных метастазов у пациента на момент МГМ. Проведенная хирургическая операция или другое лечение на первичном очаге не имело влияния на прогноз. При повторных операциях при рецидивах у пациентов с МГМ отмечалась тенденция к увеличению выживаемости, но она не имела статистической значимости.
Выводы
Метастазы в головной мозг являются гетерогенной группой вторичных внутримозговых опухолей. Несмотря на гетерогенность, имеются определенные локализации, чаще остальных метастазирующие в ЦНС — рак легкого, молочной железы, толстой кишки и почки, а также меланома. Метастазы раков всех остальных локализаций составляют менее 7% МГМ. Анализ данной группы показал, что имеется четкая взаимосвязь между гистологическим строением МГМ и локализацией первичного источника, что может использоваться в диагностике МГМП из первичного не выявленного очага.
Подход к ведению МГМ должен быть комплексным и мультидисциплинарным с участием нейрохирурга, онколога, радиолога, патоморфолога и др., имеющим
целью выявление и отбор пациентов, перспективных к современной эффективной терапии. Главным значимым клинико-морфологическим фактором прогноза является наличие экстракраниальных метастазов у пациента. Наличие тенденции к большей продолжительности жизни у пациентов, оперированных по поводу рецидива МГМ, свидетельствует о высокой роли нейрохирургического лечения в контроле основного заболевания.
Литература
1. Бекяшев, А.Х. Редкий случай метастазирования гепа-тоцеллюлярного рака в головной мозг / А.Х. Бекяшев, Н.В. Севян, Д.М. Белов [и др.] // Опухоли головы и шеи. — 2012. — № 3. — С.73—79.
2. ротин, Д.л. Метастаз протоковой аденокарциномы поджелудочной железы в головном мозге / Д.Л. Ротин, М.Б. Долгушин, И.Н. Пронин [и др.] // Онкохирургия. — 2011. — Т. 3, № 3. — С.78—81.
3. степанян, М.А. Метастазы дифференцированного рака щитовидной железы в головной мозг и основание черепа: описание 2 случаев / М.А. Степанян, Д.Л. Ротин, В.А. Черекаев, В.В. Бородин // Опухоли головы и шеи. — 2011. — № 3. — С.51—55.
4. Agrawal, A. Intracranial metastases from carcinoma of the cervix / A. Agrawal, A. Kumar, A.K. Sinha [et al.] // Singapore Med. J. — 2007. — Vol. 48(5). — Р.154—156.
5. Amita, M. Brain metastasis from cervical carcinoma--a case report / M. Amita, G. Sudeep, W. Rekha [et al.] // MedGenMed. — 2005. — Vol. 5, № 7(1). — P.26— 31.
6. Cui, R. Rare cerebral and pulmonary metastases fromlow-grade basal cell adenocarcinoma of the parotid gland / R. Cui, X. Cheng, F. Li, H. Zhuang // Clin. Nucl. Med. — 2011. — Vol. 36(12). — P.1124—1126.
7. Gavrilovic, I.T. Brain metastases: epidemiology and pathophysiology / I.T. Gavrilovic, J.B. Posner // J. Neurooncol. — 2005. — Vol. 75(1). — P.5—14.
8. Gottwald, L. Central nervous system metastases from epithelial ovarian cancer / L. Gottwald, A. Dukowicz, M. Spych [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. — 2012. — Vol. 32(6). — P.585—589.
9. Ikeda, S. Cerebral metastasis in patients with uterine cervical cancer / S. Ikeda, T. Yamada, N. Katsumata [et al.] // Jpn. J. Clin. Oncol. — 1998. — Vol. 28(1). — P.27—29.
10. Isoda, H. Multiple haemorrhagic brain metastases from papillary thyroid cancer / H. Isoda, M. Takahashi, T. Arai [et al.] // Neuroradiology. — 1997. — Vol. 39 (3). — P.198—202.
11. Kastritis, E. Brain metastases as isolated site of relapse in patients with epithelial ovarian cancer previously treated with platinum and paclitaxel-based chemotherapy / E. Kastritis, E. Efstathiou, D. Gika [et al.] // Int. J. Gynecol. Cancer. — 2006. — Vol. 16(3). — P.994—999.
12. Mahmoud-Ahmed, A.S. Brain metastases from gynecological cancers: factors that affect overall survival / A.S. Mahmoud-Ahmed, P.A. Kupelian, C.A. Reddy, J.H. Suh // Technol.
поволжский
ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ ВЕСТНИК
Cancer. Res. Treat. — 2002. — Vol. 1(4). — P.305— 310.
13. Park, S.H. Brain metastasis from uterine cervical cancer / S.H. Park, D.Y. Ro, B.J. Park [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. — 2010. — Vol. 36(3). — P.701—704.
14. Pectasides, D. Brain metastases from epithelial ovarian cancer. The Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) experience and review of the literature / D. Pectasides, G. Aravantinos, G. Fountzilas [et al.] // Anticancer Res. — 2005. — Vol. 25(5). — P.3553—3558.
15. Piura, E. Brain metastases from ovarian carcinoma / E. Piura, B. Piura // ISRN Oncol. — 2011. — Dec 1.
16. Pohl, H. The role of overdiagnosis and reclassification in the marked increase of esophageal adenocarcinoma incidence / H. Pohl, H.G. Welch // J. Natl. Cancer. Inst. — 2005. — Vol. 97. — P.142—146.
17. Smith, R.S. Incidence of brain metastasis in patients with esophageal carcinoma / R.S. Smith, R.C. Miller // World J. Gastroenterol. — 2011. — Vol. 17(19). — P.2407— 2410.
18. Tamura, S. Clinical outcomes in patients with brain metastasis from gastric cancer / S. Tamura, A. Takeno, H. Miki [et al.] // Gan To Kagaku Ryoho. — 2011. — Vol. 38(12). — P.2093—2096.
