CC BY
533
УДК 611 - 018.7 - 003.972: 616.32/33 - 003.825
И.С. Дерижанова
МЕТАПЛАЗИЯ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ТКАНЕЙ: СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ (НА ПРИМЕРЕ ИНТЕСТИНАЛЬНОЙ МЕТАПЛАЗИИ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ ЖЕЛУДКА И ПИЩЕВОДА)
Ростовский государственный медицинский университет, кафедра патологической анатомии
Проанализированы данные литературы и результаты собственных исследований кишечной метаплазии в слизистых оболочках желудка и пищевода при гастрите, язвенной болезни, раке и ГЭРБ. Авторы пришли к заключению, что метаплазия (М) эпителиев — чаще всего не превращение, а замещение одного вида другим при повреждении слизистых оболочек, вызванном гастро-дуоденальным рефлюксом или инфекцией. В основе его лежат генетические изменения различных типов стволовых клеток, что обусловливает многообразие тканевых реакций. М приводит к формированию тканей разного уровня дифференцировки: от зрелых, мало отличающихся от исходных нормальных, до малодифференцированных, состоящих из гибридных клеток, представляющих прекрасную мишень для действия канцерогенных факторов. Обратное развитие очагов М возможно в ограниченных пределах путем повторного замещения метапластических тканей исходными. Чем ниже уровень дифференцировки метаплазированных тканей, тем чаще они завершаются диспластическими и неопластическими процессами.
Ключевые слова: метаплазия, эпителий желудка и пищевода, стволовые клетки, обратное развитие.
I.S. Derizhanova
EPITHELIA METAPLASIA: MODERN REPRESENTATIONS (ON THE STOMACH AND GULLET INTESTINAL METAPLAZIYA3 EXAMPLE OF THE MUCOUS MEMBRANE)
Rostov State Medical University, Pathological Anatomy Department
Literature data and own researches results of the stomach and esophagus mucous membranes intestinal metaplasia are analyzed in gastritis, peptic ulcer, cancer and GERD. Author came to conclusion that the epithelia metaplasia is more often not transformation, but replacement of one species by another caused by gastro-duodenal reflux or an infection. It is based on genetic changes in various types of stem cells, which causes multitude of tissue reaction. Metaplasia leads to the formation of various levels of differentiation tissues: from a mature slightly different from the normal source to poorly differentiated, consisting hybrid cells representing en excellent target for the carcinogens action. Regression of metaplastic lesions is possible to limited extent by repeated replacement of metaplastic tissues by primary source. The lower level of differentiation of the metaplastic tissue the more often they end by dysplastic and neoplastic processes.
Keywords: metaplasia, the epithelium of the stomach, esophagus, stem cells, return development.
При повреждении структурных элементов в живой системе возникают адаптивные реакции, направленные на защиту ее от повреждающих факторов. Одним из таких процессов является метаплазия (М) (metaplasia - преобразовывать, превращать), впервые описанная в 1884 г. Р. Вирховым. В БМЭ М определяется как стойкое превращение одного типа ткани в другой, отличающийся от исходного морфологически и функционально [1]. Большинство исследователей признает возможность М в рамках только родственных тканей, например эпителиальных или мезенхимальных, в то время, как превращение эпителия в фиброзную или мышечную ткани отрицается. Не решен вопрос об источниках возникновения метаплазированных тканей. В качестве таковых называют резервные клетки в камбиальных зонах, моно- или полипотентные стволовые клетки [2]. В то же время существует точка зрения, что М - это замещение одного вида дифференцированной ткани другим дифференцированным, c возможностью обратного развития [3,4]. Остается открытым вопрос о существовании «прямой» и «непрямой» М. Неполными являются сведения о молекулярных и генетических изменениях при М. Все сказанное свидетельствует о необходимости ревизии наших представлений о М в свете современных данных. В качестве образца можно взять «интестинальную» (И), или «кишечную» (К), М слизистой оболочки желудка (СОЖ) и пищевода (СОП).
В основу работы положены литературные данные и многолетние собственные исследования. Изучены 82 резецированных желудка: при язвенной болезни 12-перстной кишки (10), желудка (10); раке (60), полипах (2); 1407 биоптатов СОП при гастро-эофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) от 398 больных; у 64 больных проводились повторные биопсии СОП в динамике лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП). Материал фиксировали в 10% нейтральном формалине, заливали в парафин по общепринятой методике. Помимо обычных методик использованы окраски: PAS — реакция + алциановый синий, толуидиновый синий при РН 0,5 и 2,5, по Лефлеру, Гимза, выборочно — ИГХ с антителами к P53, Ki-67. КМ метаплазия СОЖ различной степени выраженности выявлена в 100% при раке на фоне атрофического пангастрита, в 30% - при язве (в ее краях, антральном и пило-рическом отделах). Она отсутствовала при язве 12-перстной кишки. В СОП ИМ обнаружена у 46 больных (10,6%) [5,6,7].
Из литературных данных известно, что первоначально ИМ описана в желудке, когда было замечено, что при атрофии железистого аппарата ямочный и поверхностный эпителий на отдельных участках СО замещается клетками, сходными с кишечным эпителием. В настоящее время общепризнанно, что пусковая роль чаще всего принадлежит агрессивным штаммам Н. pylori и ассоциированным с ними воспалением СОЖ. Придается также значение рефлюксу дуоденального содержимого в желудок, воздействию радиации и другим факторам. До сих пор продолжают изучаться ультраструк-
турные, гистохимические, гистоэнзимологические, иммунногистохимические, цитогенетические свойства аберрантных клеток и их функция. Усиленное внимание к этим образованиям связано с утвердившимся в литературе представлением о предраковом характере энтеролизации СОЖ [8].
Помимо желудка, ИМ описана в желчном пузыре и желчных протоках, поджелудочной железе, эпителии бронхов и шейки матки, кистах яичника, мочевом пузыре. Особое внимание привлекает ИМ в пищеводе (так называемый пищевод Barrett — ПВ).
Наиболее принятой точкой зрения долгое время было мнение о существовании трех типов ИМ в СОЖ — полной (I тип) и неполной (II и III типы) [8]. В основу классификации были положены сходство с эпителием тонкой или толстой кишки и характер секретируемой клетками слизи. Островки полной тонкокишечной М обнаруживаются в СОЖ у 100% больных при атрофическом гастрите, раке, а также в части наблюдений при язвенной болезни. В них выявляются каемчатые абсорбирующие клетки, бокаловидные клетки (БК) с си-аломуцинами в цитоплазме, ЕС-клетки кишечного типа, клетки Панета. Доказано, что аберрантный кишечный эпителий в желудке обладает не только морфологическим, но и функциональным сходством с эпителием, покрывающим тонкую кишку: способностью к всасыванию липидов, глюкозы, пристеночному пищеварению. Помимо полной М (тонкокишечной) СОЖ, выделялись два варианта неполной толстокишечной М. Они характеризовались наличием БК и секреторных цилиндрических слизистых клеток: при типе II продуцирующих си-аломуцины при отсутствии сульфомуцинов, при типе III - секретирующих сульфомуцины.
Новые данные по иммуногистохимическому определению желудочных и кишечных муцинов в очагах ИМ изменили описанные выше представления. Выявлено, что при полном типе ИМ обнаруживается экспрессия только кишечного муцина (MUC2) при резком снижении или полном отсутствии желудочных муцинов (MUC1, MUC5AC, MUC6). При неполной КМ (II-III типов) имеется коэкспрессия MUC 2 и желудочных муцинов; в то же время во всех клетках выявляются сульфому-цины и маркеры кишечной дифференцировки — Sialyl-Tn антиген, углеводные Льюис-антигены, CD 10, виллин, сукраза/изомальтаза лактазы, де-фензин и др., что поставило под сомнение различия между неполной ИМ II и III типов. Современные классификации ИМ в СОЖ выделяют лишь два типа в зависимости от сохранения желудочного компонента: только кишечный и смешанный желудочно-кишечный [ 9, 10]. В недавно проведенном исследовании С. И. Мозговым [11] показано, что при полной КМ пролиферативная активность метаплазированного и пограничного желудочного эпителия одинаковая, что свидетельствует о высокой степени дифференцировки клеточных элементов. Неполная (желудочно-кишечная) М сочетается с достоверно более высоким уровнем экспрессии Р53 в цилиндрических муцинпродуцирующих клет-
ках по сравнению с желудочными элементами и цилиндрическими каемчатыми клетками в зонах полной кишечной метаплазии, более высоким индексом пролиферации с Ki-67 и расширением зоны пролиферативной активности клеток.
В СОП ИМ имеет свои особенности, так как она возникает на фоне изменений не только различных видов желудочных, но и сквамозного эпителия.
При заживлении острых эрозий и язв, возникающих в СОП, в части наблюдений сквамозный эпителий (СЭ) замещается цилиндрическим (ЦЭ). Это явление впервые было описано в 1950 г. Barrett [12], который вначале расценил его как проявление врожденного порока развития. В 1957 г. он изменил свое мнение, введя новое понятие - нижний отдел пищевода, выстланный ЦЭ - цилиндро-клеточная метаплазия (ЦМ) СОП ("columnar-lined lower esophagus"), которое в дальнейшем стало синонимом ПВ. С 1963 г. стало общепринятым, что ПВ - приобретенная патология, которая вызывается гастроэзофагеальным рефлюксом [13]. Термин ПВ прошел через многочисленные изменения, и, по-видимому, этот факт является причиной того, что до сих пор нет единого мнения о дефиниции этого понятия и клиническом значении.
В 1980 г. был описан злокачественный потенциал ЦМ СОП, что придало особое значение ее точной диагностике. Постепенно стали накапливаться данные о том, что аденокарцинома (АК) развивается только при КМ СОП. Определение ПВ было сужено только для интестинального типа ЦЭ [14, 15, 16, 17].
ЦМ может занимать в пищеводе различную протяженность. Это - то небольшие очаги, не видимые макроскопически и эндоскопически в области сква-мозно-цилиндроклеточного соединения (СЦС) -ультракороткий ПВ, или участки в виде языков, пальцевидных выростов, то циркулярные поражения, определяемые как короткий (менее 3 см) или длинный (более 3 см) сегменты ПВ [18]. Следует отметить, что работами многих исследователей показано, что ИМ в длинных, коротких, ультракоротких сегментах и в зоне СЦС имеет одинаковую морфологическую характеристику [19].
СОП при ЦМ ярко-красного цвета, контрастирует с гладкой слегка розоватой слизистой оболочкой, выстланной СЭ. Сохранившиеся складки желудка позволяют определить гастро-эзофаге-альное соединение (ГЭС) и начало желудка. Считается общепринятым, что ЦМ СОП - следствие продолжительной тяжелой рефлюксной болезни, экстремальное завершение патофизиологического спектра ГЭРБ, связанного часто с хиатальными грыжами, недостаточностью нижнего пищеводного сфинктера, нарушениями перистальтики и высокими уровнями кислотной экспозиции, в сочетании с нарушенной реактивностью СО. В то же время далеко не всегда имеется связь между гиперсекрецией желудочного сока и развитием ЦМ СОП. При ПВ отмечено значительное преобладание ду-одено-гастро-эзофагеального рефлюкса, что определяется по ненормальному уровню экспозиции
билирубина при ВПиес тесте, особенно у людей с развивающимися осложнениями — язвы, стриктура и карцинома [20].
В СОП ИМ, как правило, сосуществует с другими типами ЦМ СОП.
В 1971 г. Раи11 с соавт. классифицировали три возможных гистологических варианта железистого эпителия в нижнем отделе пищевода — «юнкци-ональный» (пограничный) — кардиальный; фун-дальный, или оксинто-кардиальный, и «специализированный» (кишечный) [21].
Самой частой формой ЦМ СОП является замещение сквамозного эпителия клетками типа по-кровно-ямочного эпителия желудка (кардиальная или «юнкциональная» СО) [Рис.1А]. Они имеют базальное расположение ядер, многочисленные вакуоли PAS+ желудочных муцинов в цитоплазме, дающих положительные ИГХ реакции с МиС 1, МиС 5АС, МиС 6. Железы сходны с железами СОП, клетки их экспрессируют цитокератины 14, 19, 7, 8/18, вариабельно - 20. До сих пор продолжается дискуссия о происхождении кардии: самостоятельная ли это часть желудка или расширенный дистальный отдел пищевода. Нормальная структура или метапластический процесс? Большинство исследователей, занимающихся изучением зоны перехода СОП в СОЖ, считают, что в норме имеется четкая граница между сквамозным эпителием и типичным покровно-ямочным эпителием [22].
На наш взгляд, метаплазированный ЦЭ СОП отличается от СОЖ:
1) характеристикой желудочных валиков и ямок — в СОП их мало, они неодинаковой величины, рассеяны неравномерно. В СОЖ они многочисленные, равномерно расположены, одинакового размера;
2) строением желез - в СОП они альвеолярного строения, их выводные протоки пенетрируют мышечную оболочку СО и открываются в просвет пищевода; в СОЖ железы с обкладочными и главными клетками имеют трубчатую форму, открываются в дне ямок;
3) характером клеток в железах - в СОП главные клетки выявляются редко, обкладочные клетки рассеяны в ацинусах между слизистыми. В СОЖ видны и обкладочные, и главные клетки, часто многочисленные;
4) наличием островков сквамозного эпителия в СОП. Учитывая неоднозначность термина «кардит», мы стараемся его не использовать в практике, отдавая предпочтение более точным и общепринятым понятиям - «эзофагит» и «гастрит».
При оксинто-кардиальной СО [22] поверхность ее выстлана клетками покровно-ямочного эпителия, но в собственном слое содержатся железы, преимущественно альвеолярного строения, имеющие, помимо слизистых клеток, обкладочные и главные клетки, продуцирующие пепсин и соляную кислоту [Рис. 1В]. Изредка встречается слизистая оболочка, полностью соответствующая по строению СО фундального отдела желудка.
Рис. 1. Цилиндроклеточная метаплазия слизистой оболочки пищевода: А) по желудочному (кардиальному) типу; Б) по кишечному типу (интестинальная метаплазия) с многочисленными бокаловидными клетками; В) фундальная метаплазия. Большое число обкладочных клеток в железах. Окраска гематоксилином-эозином. Ув. 200.
Особое место занимает кишечная (К), интестинальная (И), или «специализированная» М, при которой в СО появляются БК, содержащие кишечную слизь, представленную сиало- и/или сульфомуци-нами, интенсивно окрашивающимися альциановым синим при рН 2,5, муцикармином, толуидиновым синим, диамином железа, при ИГХ дающими положительную реакцию на МиС 2 [Рис. 1Б]. По мнению экспертов Европейского и Американского обществ патологов, интестинальная метаплазия в СОП может быть диагностирована лишь при наличии таких клеток [15, 16, 17]. «Нет бокалоцитов — нет Барретта».
Второй тип клеток, постоянно выявляемых в участках ИМ, — цилиндрические клетки (ЦК). Существует несколько типов ЦК: кишечные абсорбирующие с всасывающей каемкой, кишечные се-
кретирующие («синие»), содержащие в цитоплазме кишечную слизь. По мнению Offner F. A., с соавт. [23], метапластические алцианофильные цилиндрические клетки в очагах ИМ превалируют по сравнению с БК. «Синие» ЦК описаны также в СОП как реактивный феномен [22]. При появлении острых эрозий и язв в СОЖ в покровном и железистом эпителии кардиального типа сразу меняется характер слизи, она становится амфифильной или синей, т. е. приобретает свойства кишечной. В этих случаях, полагают, еще нельзя говорить о КМ, но эти изменения могут предшествовать ей. Аловым И. А., в 1966 г. [24] введено понятие «хемодиффе-ренциация», означающее изменения содержания и накопления тех или веществ в цитоплазме, предшествующие полному изменению структуры клеток (морфодифференциации) в процессе метаплазии.
Например, при КМ в СОЖ в эпителиальных клетках происходят не только изменения состава слизи, но и нарушения накопления РНК и сукцинат-дегидрогеназы, только потом образуются клетки, имеющие структурные и функциональные свойства энтероцитов. В настоящее время эти «синие» ЦК рассматриваются как промежуточные стадии в развитии БК. Аналогичное значение придается и так называемым «псевдокишечным», или «псевдобокаловидным» клеткам - увеличенным в размерах цилиндрическим клеткам, апикальный отдел которых растянут PAS+ муцином, который образует цитоплазматическую вакуоль, не окрашивающуюся альциановым синим. По мнению Chandrasoma P. [22] наличие «реактивных» синих ЦК и «псевдобокаловидных» клеток не является основанием для постановки диагноза «КМ», и при использовании окраски алциановым синим имеется возможность ложноположительной диагностики ПВ, так как алцианоположительные псевдокишечные клетки могут ошибочно приняты за КМ, в связи с чем необходимость использования в диагностике КМ комбинированной окраски PAS + а/с даже отрицается. На наш взгляд эта реакция очень полезна для определения функционального значения всех морфологических изменений СОП при ГЭРБ. Но во избежание ошибок, проведение биопсии СОП при эндоскопически выявляемой ЦМ рекомендуется только после 2-х месячного лечения пациента антисекреторными препаратами, т. к. при репарации СО возможен двоякий исход — трансформация «псевдобокаловидных» и «синих» ЦК в кардиаль-ный эпителий, т. е. восстановление предсуществу-ющего фона, или появление истинной КМ с БК и ЦК кишечного типа [25]. Таким образом, при КМ в эпителиальной выстилке СОП появляется большое число разнообразных клеточных элементов с желудочной, кишечной или смешанной слизью, имеющих признаки бокаловидных, абсорбирующих, сецернирующих или смешанного типа желудочных и кишечных клеток.
Ультраструктурное изучение ИМ при ПБ также показало наличие широкого спектра ультраструктурных фенотипов: от высоко - до низкодиффе-ренцированных клеток [26]. Полученные данные показывают, что «барреттовская специализированная метаплазия» возникает из клеток с широкими возможностями к дифференцировке. Несмотря на широкое распространение в литературе понятия КМ, или ИМ, ультраструктурные данные не подтверждают этой концепции. Клеточная гетерогенность, по-видимому, является результатом фено-типической перестройки недифференцированных элементов, которые представляют, по мнению авторов, особый образец эволюции. Делается вывод, что новые клеточные типы отличаются от всех известных нормальных клеток СО пищевода, желудка и 12-перстной кишки. В последующих работах также подчеркивается, что в зонах «интестиналь-ной метаплазии» в СОП, помимо БК, энтероцитов, клеток Панета и эндокринных, можно видеть множество переходных форм с промежуточной функцией или комбинированных: желудка и кишечника, тонко- и толстокишечных, или кишечника с пло-
скоклеточной дифференцировкой [18]. Таким образом, при ИМ СОП, помимо БК, имеются многочисленные цилиндрические клеточные элементы, имеющие разное функциональное значение. Даже патологи, не занимающиеся специально патологией пищевода, не различают отдельные виды ЦК и не оценивают их адекватно [27].
В последнее время пересматривается значение ЦК в процессах малигнизации СОП. Работами японских и английских патологов показано, что в цилиндрическом эпителии СО при ПВ без БК также имеются признаки кишечной дифференцировки и молекулярные изменения, которые указывают на возможный риск неопластических изменений [28]. При длительном наблюдении за больными с ЦМ СОП с БК и без них британскими учеными выявлено, что частота развития рака в этих двух группах была одинаковой [29] .
Очень важно понимать, что БК со слизью кишечного типа — лишь маркер ИМ. Дисплазии и малигнизации подвергаются чаще всего цилиндрические клетки, продуцирующие небольшое количество желудочной и/или кишечной слизи или нефункционирующие. По ходу развития диспла-стических и неопластических изменений в клетках может снова появляться кишечная и/или желудочная слизь. Все сказанное свидетельствует о том, что ИМ лишь в части наблюдений сохраняет признаки высокодифференцированной ткани (полная метаплазия), а чаще представлена дедифференци-рованными элементами, нередко гибридного типа, т. е. в СОП уже при ИМ имеются признаки дис-плазии эпителиальных клеток.
В СОП ИМ всегда неполная, сочетается с многообразными изменениями эпителия сквамозного, желудочного и кишечного. В результате многолетнего наблюдения за больными с ЦМ СОП с ИМ и без нее, с повторными исследованиями биоптатов СОП в динамике заболевания и под влиянием антисекреторной терапии, патогенез ЦМ представляется нам следующим образом [30]. Обязательным этапом возникновения и последующего прогрес-сирования является повреждение СОП вследствие кислотного или желчного рефлюкса, чаще всего в области СЦС, со стороны СЭ в виде острых эрозий или язв. В результате развивается острое и/или хроническое воспаление. Воспалительные медиаторы индуцируют репаративные механизмы, при которых происходит пролиферация клеточных элементов. Реактивные кислородные радикалы, освобождающиеся при повреждении, вызывают оксидативный стресс и повреждение ДНК всех клеток, включая и стволовые. Заживление эрозий и язвенных дефектов может происходить путем регенерации С и/или ЦЭ. В результате формируется участок ЦМ, чаще всего кардиального типа, различной протяженности. Распространенность ЦМ вариабельна, зависит от продолжительности и тяжести повреждения, природы цитокинового ответа и резистентности эпителия. В редких случаях при репарации глубоких язвенных дефектов сразу могут возникнуть очаги ИМ покровного и железистого эпителия. Метаплазия всегда неполная, поэтому нередко в клетках имеется желудоч-
но-кишечная (амфифильная) слизь или клетки желудочного типа чередуются с клетками кишечного типа. Чаще эпителий в краях дефектов представлен дедифференцированными клетками, которые при созревании могут давать разнонаправленную дифференцировку. Возможные источники М: а) резервные клетки СЭ; б) смешанная популяция чешуйчато-цилиндрических клеток в переходной зоне; в) стволовые клетки выводных протоков эзо-фагеальных желез. Предполагают, что циркулирующие стволовые клетки костно-мозгового происхождения (BDSCs — bone-derived stem cells) тоже могут быть источником метапластических клеток в желудке или в пищеводе в ответ на хеликобак-терный гастрит или на рефлюкс индуцированное воспаление. Последние исследования стволовых клеток в эпителии желудка и пищевода свидетельствуют в пользу их сложной архитектуры. В каждой железе существуют разные типы стволовых клеток [31, 32, 33, 34]. Все многообразие изменений СОЖ и СОП при КМ объясняется поликлональным характером ее. Возникновение желудочного или кишечного фенотипов определяется экспрессией желудочных (Shh, Ptc, секретируемых париетальными и главными клетками, Sox2, Runx3, SPEM-TFF2), или кишечных генов (CDX2, CDX1, Pdx1, Oct1, TFF3 и др.). Многоступенчатый процесс вовлекает транзиторные или постоянные молекулярные изменения в СЭ или ЦЭ [35]. Они находятся под влиянием многочисленных факторов и каскадов сигнальной трансдукции, которые могут вызываться как внутренними факторами со стороны хозяина, так и внешними воздействиями. Медиаторами выступают разнообразные молекулы, в том числе интерлейкины, цикло-оксигеназа-2, c-myc, митоген-активированная протеинкиназа, факторы роста (эпидермальный, инсулиноподобный, тре-фойловые петиды и т.д.), продукты экспрессии генов-супрессоров (Rb), генов-активаторов или ингибиторов апоптоза (P53, bcl-2), теломеров и т. д. Таким образом, ЦМ, в том числе и КМ, СОП и СОЖ чаще всего непрямая. Однако, нельзя исключить возможность возникновения ИМ и прямым путем, вследствие изменения характера секреции, а впоследствии и структуры ЦК под влиянием острого воспаления.
Очаги ЦМ СОП при наличии кислотного или желчного рефлюксов - динамический процесс, лишь в части наблюдений остающийся неизменным. Без лечения происходит их прогрессирова-ние, связанное с очередными обострениями ГЭРБ - повторным развитием острых эрозивных или язвенных изменений, чаще всего в зоне СЦС, и распространением ЦМ в оральном направлении. По мере нарастания тяжести рефлюксной болезни длина пищевода, выстланного СО кардиального типа, увеличивается в сторону плоского эпителия вследствие миграции вверх гастро-эзофагеально-го соединения. По мнению Сhandrosoma [22], два типа изменений ответственны за эту зональность: обкладочно-клеточная трансформация СО, наблюдаемая в каудальном отделе кардиальной мукозы; и кишечная метаплазия верхнего отдела кардиальной слизистой пищевода. Это приводит к образованию
следующих зон: 1) плоского эпителия с рефлюкс-ными признаками или без них; 2) кишечной метаплазии; 3) кардиальной слизистой с рефлюксным воспалением; 4) оксинто-кардиальной слизистой оболочки; 5)нормальной фундальной СОЖ.
В связи со злокачественным потенциалом очагов ИМ в СОЖ и СОП особое значение приобретает вопрос об их обратимости. В результате многолетних наблюдений показано, что в желудке в начальных стадиях развития мелкие очаги КМ могут подвергаться обратному развитию, но для достижения этого необходимы эрадикация Н. pylori и комбинированное лечение антиокси-дантами [36]. Лечение рефлюкс-эзофагитов ИПП представляет особую модель в изучении динамики изменений различных видов эпителиев в зоне ЦМ. По данным литературы, ИПП подавляют не только секрецию кислоты но и желчный рефлюкс, хотя нет прямой зависимости между клиническими проявлениями и степенью кислотной супрессии. Имеются некоторые доказательства, что ИПП вызывают частичную регрессию длины ПВ, хотя эти данные противоречивы. Показано также, что ИПП усиливают клеточную дифференцировку и апоптоз, уменьшают пролиферацию и уровень COX-2, тем самым уменьшая риск развития рака [37, 38]. Таким образом, ИПП необратимо блокируют ферменты и синтез соляной кислоты, вне зависимости от природы стимулирующего фактора. Они также уменьшают повреждающее действие желчных кислот на слизистую оболочку пищевода. По нашим данным, на фоне лечения ИПП отмечено снижение интенсивности воспалительного процесса в СОП, заживление эрозий и язв [39]. Реактивные «псевдобокаловидные» и «синие ЦК» трансформируются в кардиальный эпителий, в результате чего зона его распространения расширяется. Дедифферен-цированные клетки эпителиального пласта превращаются в зрелый кишечный эпителий, многослойный плоский, фундальный. Часто на этом фоне происходит пролиферация клеток многослойного плоского эпителия и замещение ими очагов ИМ, что позволяет говорить уже о сквамозноклеточ-ной метаплазии (СМ) ЦЭ СОП. Она имеет разные формы. Чаще всего (62%) среди муцинозного эпителия образуются очаги эпидермизации за счет пролиферации резервных клеток ЦЭ с образованием железисто-плоскоклеточных структур. В 1/5 наблюдений СЭ наползает на ЦЭ со стороны пред-существующего покровного эпителия. У некоторых больных происходит полная эпидермизация очагов диспластичного кишечного эпителия, что даже затрудняет их эндоскопическую диагностику. Иногда пласты сквамозного эпителия располагаются под папиллярными разрастаниями ЦЭ. В отдельных наблюдениях в пролиферирующем сквамозном эпителии появляются признаки дисплазии: унификация строения слоев, гиперхромия ядер и клеточный атипизм.
На этом фоне у некоторых больных можно было видеть развитие плоскоклеточного или железисто-плоскоклеточного рака.
Одновременно в железах СОП происходит гиперплазия обкладочных клеток (ОК), количество
их возрастает. Они располагаются в слизистых железах у базальной мембраны. Без лечения ИПП ОК в слизистых железах немногочисленны, 1-3 клетки в альвеоле. У 64% больных с ЦМ после лечения ИПП ОК составляли не менее 1/3 общего количества клеток в железах. У 14% больных они являлись преобладающими клеточными элементами СО, что придает большое сходство СОП с СОЖ. Наряду с появлением обкладочных клеток и возникновением участков сквамозной метаплазии, количество кишечных клеток уменьшается, вплоть до полного их исчезновения в небольших очагах. Таким образом, происходит переход кишечной метаплазии в желудочную и стабилизация процесса. Прогрессирование заболевания связано с очередными обострениями — повторным развитием острых эрозивных или язвенных изменений, чаще всего в зоне СЦС, и распространением ЦМ в оральном направлении. Полной регрессии очагов ЦМ, в том числе и ИМ, как правило, не наблюдается, но среди клеток ЦЭ число клеток с кишечной дифференцировкой уменьшается, снижается активность пролиферативных процессов.
Таким образом, на основании изучения данных литературы и собственных исследований интести-нальной метаплазии слизистых оболочек желудка и пищевода при гастрите, язвенной болезни, раке и ГЭРБ, можно сделать вывод, что М — чаще всего не превращение, а замещение одного вида ткани другим при повреждении, вызванном гастро-дуо-денальным рефлюксом или инфекцией. В основе его лежат генетические изменения различных типов стволовых клеток, что обусловливает многообразие тканевых реакций. М приводит к формированию тканей разного уровня дифференцировки: от зрелых, мало отличающихся от исходных нормальных, до малодифференцированных, состоящих из гибридных клеток, представляющих прекрасную мишень для действия канцерогенных факторов. Обратное развитие очагов М возможно в ограниченных пределах путем повторного замещения метапластических тканей исходными. Чем ниже уровень дифференцировки метаплазирован-ных тканей, тем чаще они завершаются диспласти-ческими и неопластическими процессами.
ЛИТЕРАТУРА
1. Головин Д.И. Метаплазия // Большая медицинская энциклопедия: [В 30-ти т. /АМН СССР]. Гл. ред. Б.В. Петровский - 3-е изд. - М.: Советская энциклопедия. -Т. 15. МЕЛАНОМА - МУДРОВ. 1981. - C. 292 - 294.
2. Метаплазия // Википедия: http: // ru.wikipedia.org/wiki/ (дата обращения: 18.09.2012).
3. Пальцев М. А.. Аничков Н.М. Процессы адаптации, роста и дифференцировки клеток // Патологическая анатомия. Учебник. В 2 т. Т. 1. - М.; Медицина, 2000 - С. 258-261.
4. Cellular Adaptation, Cell Injury and Cell Death // Robbins and Cotran. Pathologic Basis of Disease, 8th Edition. Kumar et al. -Philadelphia. Saunders. - 2010. - Р. 10-11.
5. Дерижанова И. С. Салмн А. Изменения слизистой оболочки желудка при раках желудка различного генеза // Арх. пат. -1996. - N 4. - C. 32-35.
6. Дерижанова И.С. Яковлев А.А. Головицкий В. Ф. Дерибас В. Ю. Кишечная метаплазия слизистой оболочки пищевода (пищевод Барретта) при лечении ГЭРБ ИПП // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопротологии. Приложение № 32. Материалы пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели.12 - 14 октября, Москва. -2009. - Т. XIX. N 5. - С. 7.
7. Дерижанова И. С., Дерибас В.Ю., Головицкий В.Ф., Тума-сова И.Н. Морфологическая характеристика кишечной метаплазии слизистой оболочки пищевода (пищевод Барретта) при лечении ГЭРБ ИПП // V научная сессия Ростовского государственного медицинского университета, посвященная 95-летию высшего медицинского образования на Дону и 80-летию РостГМУ: Сборник научных трудов/Под ред. проф. Сависько А. А. , в 2-х т., Т.1. - Ростов-на-Дону, ГОУ ВПО РостГМУ Росздрава. - 2010. - С. 262 - 264.
8. Маев И.В., Зайратьянц О.В., Кучерявый Ю.А. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка в практике гастроэнтеролога: современный взгляд на проблему // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2006. - 4. - С. 38-48.
9. Silva E., Teixeira A., David L., Carneiro F. et al. Mucins as key molecules for the Classification of intestinal metaplasia of the stomach // Virchows Arch. - 2000. - 440. - С. 311-317.
10. Gutierrez-Gonzalez. Biology of intestinal metaplasia in 2008: more than a simple phenotypic alteration // Dig Liver Dis. - 2008 Jul. - 40(7). - Р. 510-522.
11. Мозговой С. И. Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка: от природы феномена к прогнозу // Бюллетень СО РАМН. - 2009. - № 3 (137) . - С.5 - 9.
12. Barrett N. Chronic peptic ulcer of the oesophagus and "oesophagitis" // Br J Surg. - 1950. - 38. - Р.175-182.
13. Allison PR, Johnstone AS. The oesophagus lined with gastric mucous Membrane // Thorax. - 1953. - 8. - Р. 87-101.
14. Falk G. W. Barrett's esophagus // Gastroenterologe. - 2002. - 122. -Р. 1569-1591.
15. Faller G.,Borchard F., Ell C. et al. Histopathologic diagnosis of Barrett's mucosa and associated neoplasia: results of a consensus of the Working Group for Gastroenterogical Pathology of the German Society for Pathology on 22 September 2001 in Erlanger // Virch. Arch. -2003. - 443. - P. 597-601.
16. Faller G., Stolte M. Barrett's esophagus: time for consensus // Virch. Arch. - 2003. - 443. - 595-596.
17. Kenneth K. Wang, M.D., Sampliner, R. E. The guidelines for the diagnosis, surveillance and therapy of Barrett's esophagus. The Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology // Am J Gastroenterol. - 2008. - 103. - P. 788-797.
18. Jego M, Volant A, Faycal J et al. Prevalence and topography of intestinal metaplasia in columnar lined esophagus // Gastroen-terol. Clin. Biol. - 2007 Jun-Jul. - 31. (6-7). - P. 601-606.
19. Odze R D. Barrett esophagus: histology and pathology for the clinician // Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology. -2009 August. - 6. - 478-490.
20. Watson A., Heading R., Shepherd N. Guidelines for the diagnosis and management of Barrett's columnar-lined oesophagus // A Report of the Working Party of the British Society of Gastroenterology. -August 2005: http: // www.bsg.org.uk.// In: Gastroen-terology BSo, ed. - 2005.
21. Paull A., Trier JS., Dalton MD., Camp RC et al. The histologic spectrum of Barrett's Esophagus // N. Engl.J.Med. - 1976. - 26. 295(9). - P. 476 - 80.
22. Chandrasoma PT. Diagnostic Atlas of Gastroesophageal Reflux Disease. A new histology-based method . - 2007. Elsevier. - 300 p.
23. Offner FA, Lewin KJ, Weinstein WM. Metaplastic columnar cells in Barrett's esophagus: a common and neglected cell type // Hum. Pathol. - 1996. - Sep; 27(9) - P. 885-9.
24. Общая патология человека: Руководство для врачей / Под ред. А. И. Струкова, В. В. Серова, Д. С. Саркисова: в 2 т. Т.2. -2-е изд., перераб. и доп. - АМН СССР. - М.: Медицина, 1990. - С. 252.
25. Тумасова И. Н., Шавкута Г. В., Дерижанова И. С. Клинико-эндоскопические морфологические особенности эрозивных форм гастро-эзофагеальной рефлюксной болезни и пищевода Барретта при долгосрочном наблюдении в амбулаторно-поликлинической практике // Медицинская наука и образование Урала.- 2010. - N 3. - C. 147-149.
26. Sharbati A., Faccioli N., Ricci F., Merigo F. et al. Ultrastructural phenotype of "intestinal-type"Columnar-lined esophagus // Ultrastruct. Pathol. 2002 Mar-Apr; 26(2): 107-111.
27. Дерижанова И. С., Головицкий В. Ф. Противоречия в учении о «пищеводе Barrett» и отношении его к аденокарциноме этого органа // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2006. -Спец.выпуск. Проблемы патологической анатомии и онкологии. - С. 49-53.
28. Liu, W. Hahn H, Odze RD, Goyal RK. Metaplastic esophageal columnar epithelium without goblet cells shows DNA content abnormalities similar to goblet cell containing epithelium // Am. J. Gastroenterol. - 2009. - 104. - P. 816-824.
29. Kelty CJ, Gough MD, Van Wyk Q, Stephenson TJ, Ackroyd R. Barrett's oesophagus: intestinal metaplasia is not essential for cancer risk // Scand. J. Gastroenterol. - 2007 Nov. - 42(11). -P. 1271-4.
30. Дерижанова И. С., Головицкий В.Ф. Гистологические особенности и морфогенез острых пептических поражений слизистой оболочки при ГЭРБ //Известия высших учебных
заведений. Северо-Кавказскийрегион. Естественные науки. -2006. Спец. выпуск. Проблемы патологической анатомии и онкологии. - C. 53-56.
31. Leedham SJ, Preston SL, McDonald SA. et al. Individual crypt genetic heterogeneity and the origin of metaplastic glandular epithelium in human Barrett's oesophagus // Gut. Aug. - 57(8). -Р. 1041-8.
32. Gutierrez-Gonzalez. Biology of intestinal metaplasia in 2008: more than a simple phenotypic alteration // Dig Liver Dis. - 2008 Jul. - 40(7). - Р. 510-522.
33. Fitzgerald RC Genetics and prevention of оesophageal adenocarcinoma. //Recent Results Cancer Res. - 2005. - 166. - Р. 35-46.
34. Fitzgerald RC (ed). Preinvasive Disease: Patogenesis and Clinical Management. Springer Science; New York, Dordrecht, Heidelberg, London. 2011. - Р. 1-19.
35. Kong J., Nakagawa H., Isariyawongse B.K. et al. Induction of in-testinalization in human оesophageal keratinocytes is a multistep process // Carcinogenesis. - 2009. - vol.30. N 1. - P. 122-130.
36. Walker M. Is intestinal metaplasia of the stomach reversible? // Gut. - 2003. - 52. - P. 1-4
37. Raj A, Jankowski J. Acid suppression and chemoprevention in Barrett's oesophagus. // Dig Dis. - 2004. - 22(2). - Р. 171-80.
38. Leedham S, Jankowski J. The evidence base of proton pump inhibitor chemopreventative agents in Barrett's esophagus - the good, the bad, and the flawed! // Am J Gastroenterol. - 2007 Jan. -102(1). - Р. 21-3.
39. Дерижанова И. С., Яковлев А. А., Головицкий В.Ф. и др. Динамика изменений в слизистой оболочке пищевода при лечении различных форм ГЭРБ ИПП. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопротологии; Приложение 32. Материалы четырнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели. - 6 - 8 октября 2008 г. -Москва. - С. 6.
