CC BY
26
ОБЗОРЫ И ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ
Метаболизм липопротеинов у больных гепатитами В и С
Э.Г.Сарыева, М.К.Мамедов
Азербайджанский медицинский университет, Национальный центр онкологии, г.Баку
Достижения молекулярной вирусологии и иммунологии последних лет ускорили прогресс в понимании природы вирусного гепатита. Разработка эффективных и безопасных вакцин против гепатита А и В позволила снизить распространенность этих заболеваний в развитых странах. Повсеместное внедрение практики вакцинации, особенно против гепатита В, снизит частоту вирусоноси-тельства и, что особенно важно, риск рака печени в очагах эндемии. Однако не следует успокаиваться достигнутыми результатами вакцинации взрослого населения, ведь риск заражения его еще сохраняется на фоне снижающейся заболеваемости. Предстоит еще разработать эффективные и безопасные вакцины, а также методы пассивной иммунизации против гепатита С. Несмотря на уменьшение доли больных с острой желтушной формой вирусного гепатита, количество больных хроническим гепатитом В и С остается значительным [1].
Печень играет центральную роль в метаболизме липидов, является местом синтеза липопротеи-нов и их экспорта в кровообращение. Изменения метаболизма липидов в печени могут способствовать развитию хронических заболеваний, таких как, безалкогольная жировая болезнь печени, а также приводить к прогрессированию ряда хронических заболеваний, протекающих по типу гепатита С. Кроме того, сами хронические заболевания печени могут влият на метаболизм липидов в печени, что приводит к изменениям уровней циркулирующих липидов и способствует развитию дислипиде-мии. Строкова Т.В., выступая на XXIII конгрессе детских гастроэнтерологов России и стран СНГ под названием "Проблемы детской гепатологии" (2016) отметила что, дислипидемия у детей в 7% случаях связана с хроническими вирусными гепатитами [2]. В отечественной литературе имеется незначительное количество работ посвященных изучению липидного спектра у больных гепатитами В и С. По данным Агаевой Г.Ш. у больных с ге-
патитом С из показателей липидного обмена наиболее часто имела место гипертриглицеридемия (38%) Автор утверждает,что наличие стеатоза печени у больных с хроническим гепатитом С снижает вероятность достижения устойчивого вирусологического ответа и также может являться предиктором эффективности проводимой противовирусной терапии [3].
К тому же, по мнению Chung W.J.(2012), гипе-ринсулинемия и инсулинорезистентность ответственны за накопление триглицеридов и других липидов в гепатоцитах, что способствует прогрес-сированию фиброза и устойчивости к терапии интерфероном [4].
В данной статье ниже приводим литературные данные,посвященные взаимосвязи между ли-пидным обменом и хроническими заболеваниями печени с акцентом на гепатит С и В.
Вирус гепатита С (HCV) представляет собой вирус, содержащий положительную цепь РНК, относящийся к семейству Flaviviridae, который может приводить к хронической инфекции, развитию цирроза, гепатоцеллюлярной карциноме, а также к необходимости трансплантации печени. Хроническая инфекция HCV поражает от 130 до 170 миллионов человек во всем мире [5].
Изменения в метаболизме липопротеина. Репликация HCV неразрывно связана с липидами клеток организма и в целом влияет на метаболизм ли-пидов человека. Циркулирующие HCV вирионы соединяются с липопротеинами человека и формируют липовирусные частицы [6]. Эти липовирус-ные частицы могут садиться на гепатоциты с помощью многочисленных рецепторов, включая ге-патоцитарный LDL-рецептор, и использовать молекулы поверхности клетки, включая Niemann-Pick C1L1 (NPC1L1) - рецептор для резорбции холестерина и рецептор класса B-фактора 1 (SRB1), что способствует поглощению холестерина из ли-попротеинов [7].
Образование основного белка HCV происхо-
дит при взаимодействии с цитозольным липид-ным комплексом организма и с диацилглицерином O-ацетилтрансферазой 1, - ферментом, участвующим в синтезе триглицеридов. Репликация HCV также происходит при синтезе холестерина в гепа-тоцитах с использованием промежуточного пути к геранилированному белку организма - FBL2 [8]. Когда этот путь прерывается, комплекс репликации HCV гаснет. Наконец, выделение HCV из гепа-тоцитов связано с образованием комплекса с АpoE-содержащими липопротеинами организма в форме ЛПНП или ЛПВП [9].
Клинические проявления. HCV-инфекция приводит к развитию стеатоза печени. Однако, HCV-инфекция также наблюдается и при гиполи-пидемии. Инфекция связана со значительно более низким уровнем ЛНП и общего холестерина больного, чем при неинфицированных контролях. Лечение связано с увеличением как уровня ЛПНП, так и уровня холестерина у пациентов с HCV, которые достигают уровня контроля лечения, определяемого как устойчивый вирусологический ответ. Изменения в липидах сыворотки крови также наблюдаются у пациентов с острой HCV-инфекцией. Острая инфекция HCV связана с уменьшением общего холестерина, ЛПНП и не-ЛПВП-холестерол по отношению к преинфицированным уровням. У пациентов, достигших вирусного клиренса, либо спонтанного, либо вызванного лечением, общий холестерин, ЛПНП и не- ЛПВП-холестерол значительно увеличивается в зависимости от уровней инфекции. У значительной части пациентов с острой и хронической инфекцией уровни липидов превышают таковые при пре-инфекции [10].
HCV- инфекция связана с уменьшением ЛПНП и не- -ЛПВП -холестерол, которые являются важными предикторами развития сердечно-сосудистых заболеваний, т.е. HCV-инфекция является фактором повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
В отношении гепатита В надо отметить что, приблизительно 240 миллионов человек хронически инфицированы вирусом гепатита B [11].
Как и HCV, хроническая инфекция HBV может привести к циррозу и гепатоцеллюлярной карциноме.
Метаболизм липопротеинов при гепатите В. HBV взаимодействует с метаболизмом липидов хозяина несколькими важными путями, в том числе при попадании вирусных клеток и формировании витального вирусного белка, поверхностного антигена HBV. HBV использует №+-таурохолат котранспортный полипептид (NTCP), который позволяет поглощать гепатоцитам желчные кисло-
ты [12].
Связывание HBV с NTCP снижает способность NTCP к поглощению гепатоцитов желчными кислотами. Это приводит к увеличению синтеза желчных кислот и увеличению превращения желчных кислот в холестерин.
Образование поверхностного антигена HBV на гепатоцитах зависит частично от клетки-хозяина холестерина . Поверхностная антигенная частица синтезируется в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (ER) и ассоциируется с липидным бислоем ER хозяина. Ассоциация с ли-пидным бислоем помогает сделать частицы устойчивыми к деградации клеточными протеазами. Поверхностный антиген затем переносится в просвет ER и экспортируется из гепатоцита в виде липоп-ротеиновой частицы. Примерно 25% поверхностного антигенного комплекса состоит из липидов, включая фосфатидилхолин, триглицериды, холестерин и сложные эфиры холестерина HBV-инфек-ция также может влиять на экспрессию липоген-ных генов. Два исследования продемонстрировали увеличение экспрессии липогенного гена у инфицированных HBV трансгенных мышей по сравнению с неинфицированными мышами. HBV-инфи-цированные трансгенные мыши увеличили экспрессию гена SREBP2, 3-гидрокси-3-метилглу-тарил-кофермент A редуктазы, рецептора LDL, синтазы жирных кислот и цитратлиазы АТФ, которые играют роль в метаболизме холестерина или синтезе жирных кислот [13]. OeЫer et я1. также обнаружили, что у гуманизированных мышей, инфицированных HBV, экспрессия гена человека аполи-попротеина A1, липопротеин, обнаруженный в ЛПВП, который играет роль в обратном транспорте холестерина и PPAR-?, который регулирует диф-ференцировку адипоцитов и хранение жирных кислот, значительно улучшился. HBV-инфициро-ванные трансгенные мыши также демонстрируют повышенные уровни 7?-гидроксилазы (hCYP7A1), которая способствует образованию желчных кислот из холестерина. В образцах биопсии печени у пациентов с хронической инфекцией HBV, hCYP7A1 был значительно индуцирован по сравнению с неинфицированными образцами контроля. Эти данные свидетельствуют о том, что репликация HBV может влиять на метаболизм холестерина. Данные о влиянии инфекции HBV на уровни циркулирующего липида у людей ограничены. Инфекция HBV может быть связана с более низким уровнем триглицеридов и ЛПВП, чем у неин-фицированных пациентов [14].
Ученые приводят такие идеи что, инфекция HBV может взаимодействовать с липидами чело-
века и усиливать экспрессию липогенных генов. HBV-инфекция может снизить уровень триглице-ридов и ЛПВП в сыворотке крови.
В современных научных работах уделяется внимание на гендерную дифференциацию заболеваний печени, особенно парентеральных гепатитов
[15].
В клинической практике выявляется что, при парентеральных гепатитах, особенно у беременных, эти заболевания часто сочетаются с холеста-зом [16].
Locatelli A.et all. в серологических исследованиях выявили, что у серопозитивных на гепатит С беременных частота холестаза было намного выше в сравнении неинфицированными беременными (15,8% соответственно 0,8% р?0,0011) [17].
Ряд авторов в ходе наблюдений сделали заключение что, холестаз беременных неблагоприятно влияет на плод: возможно развитие дистресса плода, чаще производится кесарево сечение , во время родов в околоплодные жидкости обнаруживается меконий, что обьясняет развитие асфиксии новорожденного [18]. Ниже приводим литературные данные посвященные метаболизму липопро-теинов при холестазе.
Метаболизм липопротеинов при холестазе. Гиперхолестеринемия, связанная с холестазом, во многом объясняется образованием липопротеина Х, атипичной липопротеиновой частицы. Липоп-ротеин Х,покрывает главным образом, неэтерифи-цированный холестерин и фосфолипиды, напоминающие везикулы холестерина и фосфолипида, которые секретируются печенью в желчь [18]. Основными белками, связанными с липопротеином X, являются ApoC и альбумин, содержащиеся в ядре .Липидные частицы представляют сферу с полужидким ядром. Липопротеин X лишен ApoB. По-видимому, это связано с секрецией частиц билиар-ного типа в плазме при обструкции желчных путей [19], хотя этому могут также способствовать дефекты этерификации холестерина в плазме. Ли-попротеин Х имеет те же характеристики, что и LDL, включая плотность, так что определение его присутствия в плазме требует электрофоретичес-кого анализа [20]. Общая концентрация холестерина в плазме крови обычно повышается при постановке диагноза холестаза.
По данным Hussain I.et all. (2015) концентрация аполипопротеина В также может быть повышена из-за аномального метаболизма липопротеи-нов, связанного с заболеваниями печени [21]. А по мнению русских ученых (Ткаченко Л.И. и др. 2015) у больных хроническим гепатитом С выявляются нарушения липидного обмена в виде увеличения
показателей холестерина и его атерогенных субфракций на фоне угнетении аполипопротеинов А и В [22].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. В настоящее время изучение молекулярных механизмов вирусов в организме привело к пониманию жизненного цикла вирусов гепатита В,С и разработке высокоэффективных методов лечения. В то же время остаются нерешенными такие серьезные проблемы как ограниченный доступ к терапии, и срочная необходимость вакцины против HCV. Более того, патогенез болезни до сих пор остается лишь частично изученным, особенно у беременных женщин. Данные исследования сформировали для нас следующую задачу -изучение липидного спектра у беременных женщин инфицированных гепатитами В и С, что осуществляется нами и находится на данный момент на стадии изучения. Данная работа послужит материалом для созданию отдельного направления исследования - женской гепатологии. Исследование взаимодействия HCV, HBV и липопротеинов открывает перспективы для новых терапевтических подходов, способствует разработке вакцины против HCV и пониманию вирусной болезни печени.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шифф Ю.Р., Соррел М.Ф., Мэддрей УС. Болезни печени по Шиффу" Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Перевод с английского под редакцией акад.РАМН В.Т. Ивашкина, канд.мед.наук, Е.А.Климовой, проф. И.Г.Никитина, канд.мед.наук Е.НШироковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, 408 с.
2. Строкова Т.В. Нарушение липидного обмена у детей с заболеваниями печени. Эффективная фармакотерапия // Гастроэнтерология, 2016, №16, с.34-38.
3. Агаева Г.Ш. Метаболические изменения у больных хроническим вирусным гепатитом С и их влияние на противовирусную терапию: Автореф. дисс. ... док.философ.по мед.наукам. Баку, 2009, 21 с.
4. Chung W.J. Chronic hepatitis C and insulin resistance // Korean J. Gastroenterol., 2012, vol.59 (4), p.268-274.
5. Lavanchy D. The global burden of hepatitis C // Liver Int., 2009, vol.29 Suppl 1, p.74-81.
6. Andre P., Komurian-Pradel F., Deforges S. et al. Characterization of low- and very-low-density hepatitis C virus RNA-containing particles // J Virol., 2002, vol.76, p.6919-6928.
7. Acuna-Alonzo V., Flores-Dorantes T., Kruit J.K. et al. A functional ABCA1 gene variant is associated with low HDL-cholesterol levels and shows evidence of positive selection in Native Americans // Hum Mol Genet., 2010, vol.19(14), p.2877-85.
8. Wang C., Gale M., Jr., Keller B.C. et al. Identification of FBL2 as a geranylgeranylated cellular protein required for hepatitis C virus RNA replication // Mol Cell., 2005, vol.18, p.425-434.
9. Gastaminza P., Cheng G., Wieland S. et al. Cellular determinants of hepatitis C virus assembly, maturation, degradation, and secretion // J Virol., 2008, vol.82, p.2120-2129.
10. Corey K.E., Mendez-Navarro .J, Barlow L.L. et al. Acute hepatitis C infection lowers serum lipid levels // J Viral Hepat., 2011, vol.18, p.366-371.
11. Ott J.J., Stevens G.A., Groeger J., Wiersma S.T. Global epidemi-
ology of hepatitis B virus infection: new estimates of age-specific HBsAg seroprevalence and endemicity //Vaccine, 2012, vol.30, p.2212-2219.
12. Yan H., Peng B., Liu Y et al. Viral entry of hepatitis B and D viruses and bile salts transportation share common molecular determinants on sodium taurocholate cotransporting polypeptide // J Virol., 2014, vol.88, p.3273-3284.
13. Oehler N., Volz T., Bhadra O.D. et al. Binding of hepatitis B virus to its cellular receptor alters the expression profile of genes of bile acid metabolism // Hepatology, 2014, vol.60, p.1483-1493.
14. Hsu C.S., Liu C.H., Wang C.C. et al. Impact of hepatitis B virus infection on metabolic profiles and modifying factors // J Viral Hepat., 2012, vol.19, p.48-57.
15. Guy J., Peters M.G. Liver disease in women: The influence of gender on epidemiology, natural history and patient outcomes // J. Gastroenterology Hepatology, 2013, vol.9 (10), p.633-639.
16. Marschall H-U., Shemer E.W., Ludvigsson J.F., Stephansson O. Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated hepatobiliary disease: Apopulation-based cohort study // J.Hepatology, 2013, vol.58 tissue 4, p.1385-1391.
17. Locatelli A., Roncaglia N., Arreghini A. et al. Hepatitis C virus infection is associated with a higher incidence of cholestasis of pregnancy // British Journal of Obstetrics and Gynecology, 1999, vol.106. tissue 5, p.498-500.
18. Дудук Н.И., Зиматкин С.М. // Журнал ГРГМУ, 2011, №1, с.3-6.
19. Elferink R.P., Ottenhoff R., van Marle J. et al. Class III P-glyco-proteins mediate the formation of lipoprotein X in the mouse // J Clin Invest., 1998, vol.102, p.1749-1757.
20. Chang P.Y, Lu S.C., Su T.C. et al. Lipoprotein-X reduces LDL
atherogenicity in primary biliary cirrhosis by preventing LDL oxidation // J Lipid Res., 2004, vol.45, p.2116-2122.
21. Hussain I., Ahmad Z., Garg A. Extreme hypercholesterolemia presenting with pseudohyponatremia - a case report and review of the literature // J Clin Lipidol., 2015, vol.9, p.260-264.
22. Ткаченко Л.И., Малеев В.В., Сариева Д.М. Нарушение ли-пидного обмена у больных хроническим вирусным гепатитом С // Архив внутренней медицины, 2015 №6 (26) с.50-56.
SUMMARY
Metabolism of lipoproteins in patients with hepatitis B and C E.Sariyeva, M.Mamedov
Azerbaijan Medical University, National Center of Oncology, Baku
In the review of scientific literature, modern ideas about the metabolism of lipids are described. Since the liver is the site of lipid synthesis, chronic liver diseases contribute to dyslipidemia. In the presented article the literature data is devoted to the molecular mechanisms of lipid metabolism in case of infection with hepatitis B and C viruses.
Поступила 15.12.2017
