Метаболиты базидиальных грибов, эффективные в терапии рака и их молекулярные мишени: обзор Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

_ВЕСТНИК ПЕРМСКОГО УНИВЕРСИТЕТА_

2015 БИОЛОГИЯ Вып. 3

УДК582/284: 616.006 И. В. Змитрович

Ботанический институт им. В. Л. Комарова PAII, Санкт-Петерб}рг, Россия

МЕТАБОЛИТЫ БАЗИДИАЛБНЫХ ГРИБОВ, ЭФФЕКТИВНЫЕ В ТЕРАПИИ РАКА И ИХ МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МИШЕНИ: ОБЗОР

Рассмотрены история и современное состояние использования продуцируемых грибами базидио-мицетами веществ в терапии рака. Перечислены молекулярные мишени рака, связанные с его базовыми аспектами - митогенной гиперактивностью, уклонением от апоптоза, неоангиогенезом, клональной гетерогенностью. Показано, что грибные метаболиты могут быть задействованы в успешном воздействии практически на все основные мишени рака. Подробно рассмотрено опосредованное естественными киллерными клетками онкостатическое действие грибных р-глюканов, Показаны свойства ряда грибных метаболитов (хиноны^ терпеноиды) игнибировать протеинкиназы, цикл ин-за висим ые киназы, рецепторы эпидерма л ьного и эндотелиального факторов роста, хемо-кин NF-кВ и металлопротеиназъг что ведет к аресту клеточного цикла раковых клеток, торможению неоашжпеиеза, разблокировке ироапоптотических путей и 'шрможению опухолевой инвазии. Упоминаются фибы - продуценты витальных ядов и способ адресной доставки токсина до раковой ткани. Обсуждаются перспективы исследований лекарственных свойств базидиальных грибов. Показана необходимость сравнительною изучения воздействия низкомолекулярных ингибиторов пролиферативпых путей на дифференцированные и стволовые раковые, а также здоровые проли-ферирующие клетки в свете представлений о циклозависимой химиотерапии. Обосновывается необходимость профилирования видов хрибов по соотношению иммуностимулирующий и противовоспалительной активностей. Названы новые перспективные виды, сочетающие иммуностимулирующие и противовоспалительные свойства - Tahvawofmigns camphoratus и Piptoponis betidwus Обсуждаются онкопревентивные свойства базидиальных фибов.

Ключевые слови: базидиомицеты; рак; NF-кВ; гар1етная терапия; бета-глюканы; чритерпеноиды; иммунотерапия; циклозависимая терапия; медицинские фибы,

I. V. Zmitrovich

V. L. Komarov Botanical Institute of the Russian Academy of Sciences, Saint Petersburg^ Russian Federation

ANTI-CANCER METABOLITES OF BASIDIOMYCOTA AND THEIR MOLECULAR TARGETS: REVIEW

The history and modem state of knowledge on use of basidiomycete substances in cancer therapy is presented. A molecular targets associated to basic aspects of cancer as proliferative hyperactivity? apoptosis avoidance, neovascularization, clonal heterogeneity were outlined. It was shown thai various fungal metabolites can be invoked in succcsstul pressure practical^' on full spcctmm of canccr targets. ThcNKC-mediated cytotoxic activity of basidiomycete [3-glucans was considered in details. Also the capacity of some basidiomycetes substances (as quinones, terpenes) to inhibition of proteinkinases, cdk, EGF, VEGR NF-кВ and mctalloprotcinascs that leads to cancer cell cyclc arrest, blockagc of angiogcncsis, keeping of apoptotic pathways and decreasing of invasive potential. The fungal producers of vital toxins are mentioned and the method for target toxin delivery is depictured. Some perspectives of medicinal mushrooms research arc discussed. It was shown a ncccssity of comparative investigation of fungal disruptors of proliferative pathways in stem cancer cells, differentiated cancer cells and non-cancer proliferating cells with a view to optimization of techniques of cyclo-dependent therapy. The necessity of profiling of basidiomy-cctcs on the ratio of immune-stimulating and anti-inflammatory activities is substantiated. A new perspective medicinal species combining immune-stimulating and anti-inflammatory activities are presented as Taiwanoftmgus camphoraws and Piptoporus hetulinus. The tumor-preventive properties of basidio-mycctcs arc discussed.

Key words: basidiomycetes: cancer; NF-кВ; target therapy; (i-glucans; triterpenoids; immunotherapy; cvclotherapy;

medicinal mushrooms.

(С Змитрович И В , 2015

Введение

Начиная с 2010 г. в мире регистрируется более 14 млн новых случаев онкологических заболеваний в год. и если существующая тенденция ежегодного прироста заболеваемости сохранится, через 20 лет эта цифра увеличится примерно вдвое. Наиболее распространены рак легкого (1.8 млн случаев. 13% от общего количества зарегистрированных заболеваний), рак груди (1.7 млн. 11.9%), рак толстой кишки (1.4 млн, 9.7%), при этом наиболее распространенными причинами смертности стали метастатическое поражение легких (1.6 млн, 19.4% от общего количества), печени (0,8 млн, 9.1%) и брюшной полости (0.7 млн, 8,8%) [Forman et al., 20141,

Основными методами лечения в онкологии до сих пор являются радикальная хирургия, цитоток-сическая химиотерапия и лучевая терапия, при этом достаточно определились эффективность и сфера применения каждого из перечисленных методов в лечении конкретных онкозаболеваний. Основная проблема, однако, заключается в меньшей химио- и радиочу вствительности злокачественных новообразований в сравнении с нормальными про-лиферирующими тканями, чем обусловлены крайне негативные системные эффекты и последствия традиционных методов лечения. На сегодняшний день известно много жизненно важных («витальных») молекулярных мишеней (ферменты метаболизма ДНК и РНК, белки цитоскелета и теплового шока, дыхательной цепи митохондрий), но они неспецифичны для рака [Blagosklonny, 2005].

В последние десятилетия осознание этого фундаментального противоречия привело к выработке «принципа комплементарной онкотерапии» [Klaschka, 1996], подразумевающего взаимно усиливающее терапевтическое действие традиционных методов и методов иммунотерапии, проявляющих базисные онкостатические эффекты, демпфирующих побочные эффекты химио- и радиотерапии (лимфосупрессия, миелосупрессия, интоксикация) и осуществляющих профилактику' рецидивов опухоли и соп>тствующих инфекционных осложнений. Важной составляющей неспецифической и комбинированной иммунотерапии является использование биоактивных комплексов, синтезируемых рядом растительных и грибных организмов для активизации различных звеньев иммунной системы.

Целью настоящего обзора является оценка терапевтического потенциала метаболитов базиди-альных грибов (Fungi, Basidioinycota). представление их молекулярных мишеней в неопластически трансформированной клетке и рассмотрение основных онкостатических и иммуномодулирующих

эффектов биоактивных комплексов, продуцируемых базидиальными грибами.

Злокачественная ткань, ее универсальные свойства и молекулярные маркеры

Концепция злокачественных новообразований. В англоязычной традиции злокачественные новообразования именуются кратким термином cancer (рак), в то время как в отечественной традиции раком именуется наиболее распространенный класс злокачественных образований, происходящих из эпителиальной ткани, То обстоятельство, что англоязычные публикации определяют архитектуру переднего края онкологии термины «рак» и «раковые клетки» используются в определенном контексте при обсуждении не только карцином, но также гемобластозов. сарком и глиом в отечественной литературе. В некоторых контекстах в качестве синонима термина «злокачественные новообразования», помимо рака в широком смысле, используются также термины «нсоплазии» и «неоплазмы». хотя, строго говоря, они означают любое. а не только злокачественное новообразование.

В свете современных знаний о злокачественных новообразованиях рассмотрение их в качестве гнезд пролиферирующих клеток, не буд>*чи лишенным практического смысла, представляется недостаточным. Речь идет о комплексной ткани, отличительными признаками системообразующих элементов которой - раковых клеток - являются; 1) развитая способность к автономной генерации пролиферативных сигналов, 2) нечувствительность к экзогенным регуляторам и ингибиторам роста, 3) повышенная устойчивость к программируемой клеточной гибели - апоптозу. 4) преодоление про-лиферирующими клонами лимита Хейфлика (реп-ликативное бессмертие), 5) способность к стимуляции аигиогенеза, 6) повышенная способность к диссеминации - тканевой дезинтеграции, образованию циркулирующих раковых клеток, микроэм-болов, микрометастазов [Hanalian, Weinberg. 2000]. 7) перепрограммированным метаболизмом, 8) повышенной способностью уклонения от иммунного надзора. Эти особенности проявляются на фоне гснстичсской нестабильности и адаптогенно-сти клонов, а также воспалительной реакции, усиливающей их злокачественные особенности [Hanahan, Weinberg, 2011].

Пролифератнвная автономизацня и нммор-та.ипяция Регуляция клеточного цикла в своей основе определяется взаимодействием регулятор-ных субъединиц - циклинов и каталитических субъединиц - циклинзависимых киназ (Cdk). интегрирующих митогенные и ингибирующие рост сигналы. В нормальной клетке Cdk находятся в

комплексе с малыми ингибигорными молекулами - белками семейств INK4 (pi5, pió. pi8. р19) и CIP/KIP (p2L р27, р57); эти белки (а также кодирующие их юны) получили название опухолевых супрсссоров, Помимо малых ингибиторньтх молекул регуляция активности тирозинкиназ определяется регул я торн ой активностью двух важных проминов - Kb и Р53. 11ервый, находясь в норме в гн-пофосфорилированном состоянии, связывает транскрипционный фактор I 2F, препятствуя образованию им транскрип ционно-активньтх комплексов с эффекторами пролиферации - белками семейства Мус, Второй блокирует сразу несколько звеньев пролиферации, угнетая Cdk посредством активации p2L связываясь со многими факторами репликации. репарации и транскрипции, репрессируя ряд онкогенов (например, bcl-2; tos. VEGF), стимулируя репарацию с параллельным ингибирова-пием репликации ДНК [Fukasawa et al., 1997; Amundson et al,, 1998; Sherr, McCormíck, 2002: Deshpande et aL 2005],

В норме все перечисленные молекулы действуют совместно в ответ па сигналы продолжения или остановки кле точною цикла. Митогсн-активи-роваипые протеиикииазы запускают каскад событий, итогом которого является вхождение клетки в митоз. Стабильность же постмиттичеекой фазы G0/G1 с возможностью на этом этапе клеточной дифференцировки и специализации, включая необратимое «застывание» в фазе G1, определяется слаженной работой пула ингибиторных молекул. Мутационные реаранжировки, амплификация или гиперэкспрессия циклиновых генов, поломка генов-регуляторов Rb и р53 велут к разрушению сба л а н с и ро в а н н ой си сте мы ко нтро л я кл етот т и о го никла, Фосфорилирование белка Rb пиклинзави-симыми киназами позволяет клетке безостановочно проходить ключевую точку GI —* S, В результате дерепрессии транскрипционного фактора F2F теряется зависимость размножения клетки от негативной регуляции пролиферации посредством экзогенных ростовых факторов и других системных сигнальных молекул | Testy, 1996, Коп ни н, 2000, 2002; Князькищ Цыган, 2007] и происходит интенсивная выработка клеткой собственных ростовых факторов (PDGF, FGF), рецепторов к жзогенпым факторам роста (EGF-R. Ret, Ras), транскрипционных факторов (Мус. Jun) [Hunler, 1997]. Так реализуются два базовых свойства злокачественных клеток - высокая степень автономности в генерации пролиферативных сигналов и нсчувсгвттель-ность к экзогенным регуляторам роста

Кроме того, активизация путей бесконтрольной пролиферации и вовлеченных в соответсгвующие сигнальные каскады белков семейства Мус, обладающих теломеразной активностью, позволяет клетке осуществлять элонгацию концевых участков хромосом, что разрушает «счетно-ограничительный» механизм клеточных делений и ведет к п оте н 11 иал ь но й и м м орта л и за и и и клона í G reí der,

1998; К1уопос1аЦ 1998; Волкова. Нсмоьа, 2006].

Уклонение от апоптоза. Апоптоз — одна из разновидностей программируемой гибели клеток, реализуемая с участием каспаз и эндонуклеаз, которые, будучи активированными на многообразных сигнальных путях, осуществляют последовательную разборку цитозольпых белков, фрагментацию ДНК с сохранением целостности клеточной мембраны Претерпевшая апоптоз клетка распадается па многочисленные окруженные мембраной а 11 о п юз н ы е дельца, у I иJ1 и з уе .ч ы е м а крофа I ^ м и. Это - механизм отбраковки многоклеточным ор-1сШиз.мом модулей, получающих протяженные или множественные повреждения ДНК. Процесс апоптоза может быть запущен как экзогенными, чак и эндогенными сигналами, причем большинсгво его путей прямо или косвенно рс1улируются главным клеточным онкосуирсссором - геном р53 (рис. 1).

Рис. L Основные звенья и сигнальные пути апоптоза. Ипгибировамие TNF-имдуциро-ванного пути апоптоза транскрипционным фактором NF-кВ [по: Змитрович, 2014]

Ка 5- за ви с и м ы й путь апоптоза и н ду 1i и руется контактом ряда лигандов (Fas-лш анд, I NI -а, П .), предъявляемых иммуноцитами (Т-лимфоциты, ак-т и в и ро в а н н ы с естестве н н ыс киллеры) п од л ежащими перепрограммированию на гибель клеткам, имеющим на своей поверхности «домен смерти» (рецепторы Fas, TNF I и 2? DR, DCR) |Nagata, Golstein, 1995], Взаимодействие Fas-лигапда с Fas-рецептором приводит к кон форма ционным изменениям последнего, ведущим к активации прокас-пазы-8 и последующим процессиигом каспаз-3, 6-и -7 [Lacour et al, 2003]. Bcl-2-завиеимый (мито-хопдриальпый) путь апоптоза связан с экзогенными и эндогенным и нарушениями целостности мембраны митохондрий, набуханием митохопдри-альною матрикса и выходом из ною в цитоплазму клетки ряда проапоптотических агентов - цито-хрома С, прокаспаз -2, -3. -9 и флавопро теинов APAF-I и А]Г . Первый участвует в активации кас-пазы-9. которая, в свою очередь, фансактивирует каспазы -3. -6 и -7, а второй индуцирует процесс конденсации хроматина и фрагментацию ядерной

ДНК [Sushi el al., 1999]. Ключевая роль в активации м кто\ондриального пути апоптоза принадлежит находящимся под непосредственным контролем транскрипционного фактора р53 митохондри-альным трансмсмбранным комплексам Bcl-2. Bcl-xL, Noxa и PUMA, а также цитоплазматическому белку Вах, изменение активности которых приводит к открытию каналов и образованию пор, через которые в цитоплазму выбрасывается ряд про-апоптотических агентов [Ashkenazr Herbst. 2008: Черешнев н др.. 2011].

Апоптоз является основным физиологическим барьером на пути озлокачесгвления неоплазм [Evan. Litt le wood, 1998; Adams, Cory, 2007: Черешнев и др., 2011], но ряд клонов этот барьер преодолевает, В большинство случаев связано это с дефектами в работе основного опухолевого супрессора - транскрипционного фактора р53, являющегося главным звеном, сопрягающим процессы пролиферации и апоптоза, Повреждение гена, кодирующего данный белок, обнаруживается в большинстве изученных раковых линий: раке легкого (70%), кишечника, яичников и мочевого пузыря (по 60%). желудка (45%), пищевода (40%) [Черешнев и др.. 2011]. Фоновые условия для ингибирования апоптоза создаются в ходе активации транскрипционного фактора NF-кВ. В норме этот провоспалитсльный белковый комплекс находится В цитоплазме в латентном СОСТОЯНИЕ будучи связанным с ингибирующей частицей (1кВ). Многие внешние стимулы, появляющиеся в ходе воспаления, в том числе цитокины и цитостатики, разрушают гетеродимер. Находясь в свободной форме. ингибирующая частица деградирует, NF-кВ мигрирует в ядро, где активирует гены-мишени, работа которых связана с воспалительной реакцией, регуляцией апоптоза и его блокировкой, позитивной регуляцией клеточной пролиферации. Важнейшими для онкогенеза свойствами NF-кВ являются его способность блокировать апоптоз на путях, инициируемых как «доменами смерти», так и «хранителем генома» р53 [Yamamoto, Gaynor, 2001].

Другие тактики пролиферирующих клонов, позволяющие им уклоняться от апоптоза, проявляются в отборе клеток с поврежденными генами Вах> Bad, Apaf-1, цитохром С-зависимых каспаз и, соответственно, заблокированным митохондриально-опосредованным апоптотическим путем [Wolf et al., 2001, Heiser et al.. 2004]. клеток с гиперэкс-Прсссисй Bcl-2. MDM2 - продуктов, ингибирую-щих проапоптотичсскис факторы Вах и р53 [Reed. 1999]. клеток с подавленной экспрессией рецепторов «домена смерти», что позволяет им избегать Fas-опосредованный апоптоз [Friesen et al.. 1999]. то есть выходить из-под иммунного надзора.

Стимуляция ангиогенеза Несмотря на относительно низкий катаболический потенциал, злокачественная ткань нуждается в притоке кислорода

и пластических ресурсов и оттоке углекислоты и экскретируемых веществ. В условиях гипоксии в злокачественной ткани фиксируется повышение уровней экспрессии фактора роста эндотелия VEGF [Ferrara. 2009] и фибробластов FGF [Baeriswvl, ChristoforL 2009] - основных индукторов ангиогенного сигнала. Эндотелиальные клетки сосудов микроокружения опухолевого узла, получая ангиогенный сигнал через рецепторные тиро-зинкиназы 3-х типов (VEGFR-1-3). приступают к пролиферации. Гистологические картины неова-скуляризашш атипичны за счет большей разветвленное™ капиллярной сети и ее меньшей связности в совокупности с мозаичностью - наличием в стенках сосудов, помимо клеток эндотелия, трансформированных эпителиальных (раковых) клеток [Hananan, Folkman, 1996], В последнее время внимание исследователей привлекли перициты - ме-зенхимальные клетки, ассоциированные со стенками сосудов, главной функцией которых является пролиферативная аутокринная деятельность, в частности, активная продукция VEGF [Gaengel et al., 2009].

Опухолевая прогрессия Концепция трех основных вех озлокачествления опухоли - инициации. промоции и прогрессии [Boutwell, 1974, Foulds, 1976; Турусов, 1992] - не устарела и в эру молекулярной онкологии, хотя общепризнано, что границы стадии промоции достаточно вариабельны и вхождение клона в стадию прогрессии определяется масштабом геномных пертурбаций, а также качеством иммунного надзора. Данные, накопленные за последнее десятилетие, свидетельствуют о том, что безусловными антагонистами рака среди имшнных клеток являются лишь субпопуляции макрофагов, цитотоксических Т-лимфоцтов (ЦТЛ) и естественных киллерных клеток (ЕКК). в то время как функции других клеточных участников иммунного ответа (нейтрофилы, тучные клетки и даже отдельные субпопуляции Т- и В-лимфоцитов) многообразны и в целом вписываются в сценарий опухолевой прогрессии. В ходе развития воспалительной реакции эти клетки распространяют такие сигнальные молекулы, как эпителиальный, эндотелиальный и фибробластный факторы роста (EGF, VEGF. FGF). хемокины и про-воспалительные цитокины. а также протеолитиче-ские ферменты, способствующие понижению плотности тканевого матрикса и опухолевой инвазии ICoffelt el al.. 2010; Mantovani. 2010; Qian. Pollard, 2010].

Выход з л окачсствснно-тра нсформ ирова нных клонов из-под контроля противоопухолевого крыла иммунной системы в период опухолевой прогрессии связан с истощением Т-депо, экранированием опухолевых антигенов молекулами иммуноглобулинов, отбором опухолевых клеток, экспресси-рлтощих Fas-лиганд инициирующий апоптоз ЦТЛ иЕКК.

Днссеминаипя Характер роста солидной опухоли определяется сигналами, поступающими из микроокружения. Ряд опосредованных интегрина-ми и Е-кадгерином сигналов может активировать транскрипционные факторы Snail. Twist. Zcbl/2, запускающие в клетках карцином программу «эпителиально-мезенхимального перехода». «Эпи-телиально-мезенхимальный переход» характеризуется изменением адгезионных свойств клеток поверхностных слоев опухоли, их инвазией в прилежащие ткани или преобразованием в популяции клеток локомоторного (амебоидного) фенотипа [Пожарисский, Савостьянов, 1976; FriedL Wolf 2010; Maclsen. Saliai, 20101, Ключевая роль в ме-зенхимондной и амебоидной трансформации эпителиальных клеток принадлежит уже упоминавшимся в связи с генерацией теломеразной активности белкам семейства Мус [Partanen et al, 2009]. В клетке белки семейства Мус, именуемые также белками раннего ответа, «представляют интересы» цитоскелета и ассоциированной с ним архаичной системы, обеспечивающей «инстинкт выживания» клетки вне связи с регуляторными и проапаптоти-ческими сигналами клеточного консорциума [Змитрович. 2014].

Диссеминация (метастазирование) опухоли -многофазный процесс, включающий как механическое распространение клеток и их агрегатов из первичного очага в отдаленные ткани, так и их последующую адаптацию к микроокружению, причем эта адаптация может включать десятки программ [Talmage, Fidler, 2010]. Единицами миграции могут быть инвазионные клетки, но часто имеет место распространение микроэмболов. включающих инвазионные, клоногенные и детерминированные раковые клетки, а также «дружественную» им строму - оп> холь-ассоциированные фиб-робласты. эндотелиальные клетки и клетки про-воспалительного крыла иммунной системы [Hanahan. Wamberg, 2011], Адаптация таких агрегатов к новому тканевому окружению оказывается более успешной, В некоторых случаях первичный очаг может распространять системные факторы, угнетающие рост микрометастазов путем перевода их в «Спящее» состояние. Активизация таких очагов может происходить в ситуации снятия ингиби-рующего влияния первичного очага [Demicheli et ai., 2008].

Столовые раковые клетки Представления о стволовых раковых клетках еще не устоялись [Kreso, Dick, 2014], Изначально они были сформулированы применительно к мислоидной лейкемии [Bonnet, Dick, 1997] и в дальнейшем распространены на карциномы. Стволовыми (по аналогии со стволовыми клетками нормальных тканей) были названы постоянно делящиеся раковые клетки - в противоположность их дериватам, имеющим детерминированный рост и претерпевающим определенную дифференцировку. При иммунной или

лекарственной атаке на опухоль дифференцированные клетки, составляющие ее основную массу, погибают (регрессия опухоли), а клетки с гиперак-тивными митогенными путями (что в большинстве случаев означает ингибированис п)тсй апоптоза) естественно остаются, составляя так называемую пролиферирующую субпопуляцию (или «фракцию роста») опухоли, на основе которой опухоль может восстановиться. С другой стороны, опухолевые клетки, выходящие по тем ИЛИ ИНЫМ причинам на стабилизацию в фазе G0 («заторможенная субпопуляция»). также способны возобновлять свой рост. Для обоих случаев более подходящим будет термин «опухоль-инициирующие клетки» (tumor-initiating cells), нежели «стволовые раковые клетки» (stem сапссг cclls), По сути, «стволовые раковые клетки» - это наиболее агрессивные и адаптивные клоны, выживающие после стандартного иммунного и лекарственного воздействия. Вместе с тем, с точки зрения онкотерапии, такое «умножение сущностей» все же полезно, поскольку выводит на первый план необходимость особого подхода к резистентным клонам. Недавние исследования показали, что одним из механизмов усиления резистентности раковых клеток к лекарственной терапии является отбор на аутофагозную активность - вакуолизацию периферической зоны цитоплазмы с упаковкой и последующим лизисом лекарственных субстанций [White, DiPaola. 2009]. Уничтожение резистентных клонов возможно только с использованием комбинации «витальных» и «вспомогательных» токсических веществ (в частности, лизосомальная активность клетки снижается ингибиторами аутофагии - 3-метиладенином. бафило-мицином AI).

Имея в виду все упомянутые аспекты озлокаче-ствления, таргетная молекулярная терапия рака, очевидно, в своей основе должна сводиться к блокировке и ингиброванию активностей его молекулярных мишеней - циклин-зависимых киназ. рецепторов ростовых факторов и ангиогенеза, про-воспалительных факторов, блокаторов апоптоза, по возможности - витальных мишеней, а также к стимулированию опосредованного ЕКК апоптоза трансформированных клеток.

История изучения лекарственных

свойств базидиальных грибов

Использование человеком базидиомицетов в лекарственных целях восходит к доисторическим временам [Pcintncr et al., 1998]. С древности до наших дней сохраняются традиции терапевтического использования грибов в странах Восточной Азии. Такие грибы, как Ganoderma lucidum (Рей-ши), Lenümüa edades (Шиитаке), Inonotus ohliquus (Чага), многие сотни лет используются народами Кореи, Китая, Японии и Сибири. В лечебнике «Бэньцао ганму» («Компендиум лекарственных веществ»), написанном китайским ученым Ли

Шичжэнем б 1578 г., упоминаются такие лекарственные базидиомицеты. как Ganoderma lucidum. Polyporus umbellatus, Tremella faciformts [Wasser. Weis. 1999], На Западе интерес исследователей к лекарственным свойствам базидиальных грибов наметился после этноботанического труда Уоссо-нов «Грибы. Россия и история» [Wasson, Wassoiv 1957] и вышедшей в том же году статьи Лукаса с соавторами, посвященной ингибированию роста опу холей экстрактами Boletus edulis и некоторых других видов [Lucas et al, 1957]. Первый крупный обзор по онкостатическим свойствам экстрактов базидиальных грибов принадлежит Грегори и соавторам [Gregory et aL 1966],

В 1969 г, коллективом авторов, возглавляемым Коматсу [Komatsu et al., 1969], был вьщелен и испытан глюкановый биоактивный комплекс, названный шизофилланом. обладающий выраженным иммуномодулирующим эффектом, В том же году Икекавой с сотрудниками открывается цикл исследований противоопухолевых эффектов бази-диальных грибов, опосредуемых иммунной системой [Ikekawa et aL 1969, 1982, 1992], к которым впоследствии присоединяется коллектив, возглавляемый Мизу но [Mizimo. 1996; Мшшо et aL 1986к 1992, 1996. 1998. 1999], В 1970 г, из экстрактов Lentinulo (Lentinus) edodes был вьщелен биоактивный комплекс, названный лентинаном [Chichara et al., 1970]. основу которого также составляла определенная фракция ß-глюканов. Наконец, в 1984 г. было всесторонне изучено действие выделенного из 'frametes (Coriohts) versicolor полисахарид-белкового комплекса, названного крестном [Tsukagoshi et aL 1984].

Особое место в истории исследования противораковых базидиальиых грибов занимает чага (Inoriotus obliquus f. sterüis) Гриб активно использовался народами Сибири как полифункциональное лекарственное сырье. Фармакологическое изучение его было начато в 1864 г. Г. Драгсндорфом в Юрьевском университете. После химических и клинических испытаний, проведенных профессорами П. А. Якимовым и П К. Булатовым [Булатов и др.. 1959] лекарственное сырье чаги было признано фармакологическим комитетом Минздрава СССР в качестве паллиативного средства при распространенном опухолевом процессе. Прием экстрактов чаги достоверно улучшал показатели крови, угнетал рост метастазов и улучшал общее самочувствие пациентов. В дальнейшем было показано, что основу биоактивных комплексов, поставляемых этим грибом*, составляют полифенолы и тритерпеноид инотодиол. Также в сырье чаги были выявлены бетулин. траметеновая кислота, лано-становые производные, простые и сложные сахара, ароматические и жирные кислоты, аминокислоты, полипептиды 1Баландайкин, 2013]. В последнее время изучение биомедицинских аспектов применения чаги вновь активизируется [Белова. 2014: Шнырева, Ван Гринсвен. 2014; Zhao et al., 2014;

Balandavkin. Zmitrovicli, 2015; Glamoclija et al., 2015].

Получаемые в 1970-е гг. японскими исследователями данные по иммуноопосрсдованному онко-статичсскому действию шизофиллана. лентинана и других глюкановых комплексов, продуцируемых базидиальными грибами, не вызвали интереса у онкологов-клиницистов, имеющих дело в основном с опухолями на стадии прогрессии, когда им-муноопосредованная цитотоксичность уже недостаточна.

Однако исследования лекарственных грибов и их метаболитов были продолжены, и к концу 1990-х гг. накопление информации в этой области потребовало обобщения и систематизации [Денисова, 1998; Булах, 2001: Stamcts, 2005; Юй и др.. 2009: Переведенцева, 2011; Феофилова и др., 2013; Филиппова, 2013],

В 1999 г. усилиями С.П, Вассера стал издаваться «Международный журнал медицинских грибов» (International Journal of Medicinal Mushrooms), в которой* накапливается современный опыт в области фармакологии, биотехнологии и биомедицинских аспектов использования высших грибов. Ведущая роль в активизации исследований лекарственных свойств базидиомицетов принадлежит самомуг С.П. Вассеру. уже два десятилетия обобщающему7 результаты изучения химических свойств и биомсдицинских аспектов применения лекарственных грибов [Wasser, 2002, 2005а, Ь, 2010; Reshetnikov et al., 2000; Didukh et al., 2003; Zhuang. Wasser, 2004: Petrova et aL 2005. 2008; Zaithnan et aL 2005: Mahajna ei aL 2009: Baccep, 2012]. а также принимающему участие в экспериментальных работах в указанном направлении [Wasser et al., 2002. 2006; Vinogradov et aL 2004; Zaidman el al., 2007, 2008; Yassin el al., 2008, Petrova et al., 2009; Ruimi et al., 2009, 2010; Asatiani et al.,2011].

Начиная с 1980-х гг. формируется вторая волна клинических испытаний биоактивных субстанций грибов, в которых они используются уже с учетом предшествующего опыта - в сочетании с химиоп-репаратами и радиотерапией, Таковы испытания сочетанного действия лентинана, шизофиллана и крестина, показавшие достоверное увеличение медианы выживаемости пациентов с карциномами ЖКТ. улучшение их имму нологических показателей и качества жизни fTaguchi et al.. 1982; Fiijimoto et al.. 1991; Mitomi et aL 1992; Gordon et al.. 1995; Kodarna et al., 2002]. Были проведены также клинические испытания цитотоксичсских компонентов биоактивных комплексов базидиаль-ных грибов (в частности. Ganoderma lucidum) на неоперабельных стадиях с достоверным улучшением гематологических, иммунологических показателей и качества жизни [Gao et al., 2002. 2003],

Достаточно активно и'^учается действие грибных метаболитов на раковые клетки методами молекулярной онкологии. Действию грибных мета-

оолитов на основные мишени раковой клетки посвящен следующий раздел настоящего обзора.

Грибные метаболиты и механизм их

воздействия на злокачественно-

трансформированные клетки

Индукция апоптоза, опосредованного естественными киллерными клетками. Цитотокси-ческая активность иммуноцитов против широкого спектра опухолевых клеток-мишеней, предсушест-вуюшая направленной иммунизации грызунов, была выявлена сравнительно недавно и названа естественной киллерной активностью; обладающие такой активностью клетки были названы естественными киллерными клетками [Herberman, 1981]. ЕКК - филогенетически древняя разновидность Т-клеток, хотя и ряд других субпопуляций Т-лимфоцитов обладает подобным действием. Распознавание цитотоксическими лимфоцитами злокачественных клеток происходит в связи со значительным снижением экспрессии последними антигенов главного комплекса гистосовместимости 1 типа (MHCI). В ходе контакта с раковыми клетками клетки-киллеры индуцируют либо Рая(ФНО)-зависимын апоптоз* либо неспецифический лизис клетки путем контаминации их цитолитическими гранулами, содержащими перфорин и гранзим В [Kagi et al., 1996; Froelich et aL, 19961,

Это основной тип противораковой активности, генерируемой веществами грибного происхождения - p-D-глюканами или глюкан-иротеиновыми комплексами. Биологическая активность этих веществ зависит от растворимости в воде [lshibashi et al.. 2001], молекулярного веса [Mueller et al., 2000J, степени разветвленности и присутствия р-

(1 -^6)-связей по ходу основной ß-( I —*3) цепи [ClearyetaL 1999].

Полисахариды клеточной стенки грибов ложно распознаются клетками врожденного иммунитета в качестве инвазивного клона микроорганизмов, поскольку у этой группы иммуноцитов сформирован целый класс рецепторов, настроенных на распознание молекулярных фрагментов самых разных клеточных стенок [Недоспасов, 20131- Глнжаны, маннаны, хитозан, являющиеся основными гидрофильными компонентами клеточных стенок грибов, выступают для иммунных клеток как один из « п ато ге н-ассо ци и рова н н ы х м ол е кул я р н ы х образов». будучи комплементарными ряду их рецепторов (Toll-, dectin-l рецепторы) [Brown, Gordon, 2001 J. Иммунная система распознает эти фрагменты и значительно активизируется.

Механизм этой активизации сегодня в общих чертах уже ясен. Поступающие в желудочно-кишечный тракт грибные полисахариды, не подвергаясь ферментативному разрушению, захватываются клетками слизистой оболочки кишечника и переносятся ими в подслизистый слой, где происходит их взаимодействие с рецепторами макрофагов и дендритных клеток, поглощающих, частично расщепляющих эти вещества и связывающих их фрагменты с молекулами MHCI. В селезенке и лимфатических узлах эти антиген-репрезентирую-щие клетки стимулируют гранулоциты и клетки-киллеры, ответственные за местный иммунитет. На приводимой на рис. 2 схеме можно видеть набор рецепторов иммунокомпетентных клеток, задействуем ых теми или иными компонентами клеточной стенки грибов [Lee, Kim, 2013; Змитрович, 20141.

а.-маннан -Ы-сиязлнный

¡uaniian ^ О-свлзанный маннан -

Машины -

Мл It МО:",.í —

В-маниозиды —

[j-TmoKiim»T — Фрагмент ponai i и ые

|i- 1,11И ► К 4ä И Iii —

Р-глюканы -р-г;|кжаны -(í-глюканы ■

Хитшюпый с ной

Плалмалемма

-q

-Q

-q -q

Dectín-2

MR

TLR4

DC-SIGN

SIGNR1

Gaiectir> 3

CR3

TLR2. TLR6

Lac Cer

Scavenger

FgyR

NF-kB %

M_yD88. NF-k^

Ras

NF-kB

Syk

TNF-a IL-1, TNf-u IL-S. TWF-ot, IFMs IL-10 TN F-LÍ IL-IO. TNF-ß

tL-1,2.в,10. 17A.23. ROS, TNF-а

S/k- P13S GM-CSF MyDSS

IL IO, TGF

PI3K

PI3K

Макрофи! и, гра нулоцhtm> дендритные клетки, Т-ки/мерм

Рис, 2. Полисахариды клеточной стенки, комплиментарные им рецепторы иммунных клеток — медиаторов врожденного иммунитета, набор продуцируемых иммунными клетками цитокинов [по: Змитрович, 2014]

Часть глюканов с током крови попадает в пе- чень, где захватывается купферовыми клетками,

выделяющими в ответ на это взаимодействие тот же набор цитокинов и активирующих системный иммунитет. По современным представлениям, роль развития имму нной реакции в условиях опухолевой прогрессии противоречива: помимо интерферона и ФНО, имеющих выраженное онкоста-тическое действие, в тканевой жидкости фиксируется увеличение концентрации VEGF и EGF. продуцируемых гранулоцитами и B-лимфоцитами; все клеточные участники реакции (включая злокачественные клетки) повышают уровень активности NF-кВ. Тем не менее, в ситуации неистощенных депо ЕКК такого рода провоцирование иммунной реакции себя оправдывает, поскольку стимулирует массовый ЕКК-опосредованный Fas-апоптоз либо перфорин-зависимый цитолиз.

И нгибиров ание митоген нон активности.

Прямое действие грибных метаболитов на экспериментальные наборы злокачественно-трансфор-мированных клеток показало, что ингнбирование ими митогенной активности может быть связано с несколькими принципиально важными направлениями: 1) ингибированием протеинкиназ - основного генератора пролиферативных сигналов, 2) арестом клеточного цикла, 3) нарушением МАРК-сигнального каскада,

Изучено действие грибных метаболитов бензо-хиноновой природы клавилактонов А. В и D, продуцируемых СШосуЬе clovipes на раковые клетки и показана их выраженная ингибирующая активность тирозинкиназ Ret/picl, v-Abl. се-рин/трионин-киназы и главное, рецептора эпидер-мального фактора роста EGF, запускающего внутриклеточный пролиферативный каскад [Cassinelli el al., 20001,

Арест клеточного цикла грибными метаболитами наиболее изучен на примере тритерпеноидов, продуцируемых грибом Ganoderma lucidum. воздействие которых приводит к остановке клеточного цикла на фазе Gi/S fZliu et al.. 2000. Hu el al., 2002; Yang, 20051 или G2/M [Jiang el al,, 2004; Müller el al.. 20061. К настоящему времени известно 316 различных тритерпеноидов. продуцируемых грибами рода Ganoderma - ганодеровых кислот, люцидумолов. люцидодиолов [Xia el al., 20141, Их действие на прохождение сверочных точек клеточного цикла опосредуется ингибированием циклинов Cdc2, В и D1, протеинкиназы С. а также стимулированием экспрессии ингибитора циклинзависимых киназ гена р21 fАвтономова, Краснопольская, 20131, Арест клеточного цикла может вызывать также гликозид генистеин. продуцируемый, в частности. Fiammuliria veiutipes [Kang et al., 20031, В клетках гепатоцеллюлярной карциномы генистеин регулирует активность Cdc2-киназы и ингибитора клеточного цикла белка р21,

что приводит к аресту клеточного цикла в фазе G2/M [Chang et al. 2004]; подобное действие оказывает полисахарид-пептид, продуцируемый Trámeles versicolor [Chow et al., 2003]. В раковых клетках с неповрежденным опухолевым супрессо-ром р53 эффект ареста клеточного цикла в фазах G1/S и G2/M проявляют эргостерол- и ланостансо-держащие экстракты Fomitopsis pinícola, действие которых опосредуется содержанием внутриклеточного глутатиона, регулирующего активность р 53 [Wang et al., 2014].

Митоген-активируемые протеинкиназы

(МАРК) являются своеобразными интеграторами сигналов, поступающих от различных рецептор-НЫХ И нерецепторных тирозинкиназ, ЦИТОКИНОВЫХ рецепторов и рецепторов трансформирующего фактора роста и ключевыми участниками ответа на стрессорные сигналы, зависящего от клеточного и внутриклеточного контекста. В МАРК-каскад неминуемо оказываются вовлеченными онкоген-ные белки (Ras, Raí), и клетка становится значительно менее чувствительной к проапоптотическим сигналам [Hilger et al., 2002]. Активация или ингнбирование молекул, вовлеченных в МАРК-сигнальную сеть, может вести как к усилению пролиферации. так и к пролонгации фазы G2 клеточного цикла. Наибольшие надежды на нарушение пролиферативных сигнальных путей связаны с протеином p3S [Wagner, Nebreda. 2009]. Воздействие тритерпеноидной фракции мицелия Ganoderma lucidum позитивно коррелировало с остановкой роста (фаза G2) клеток человеческой гепатомы линии Huh-7 и экспрессией р38 [Lin et al.. 2003]. Показано также, что модулирующее гиперактивацию митогенных сигнальных пу тей действие р38 может усиливаться биоактивными комплексами, поставляемыми Jnonoíiis liníeus [Clio et al., 2002]. Панэ-пофенантрин (продуцент - Pan US lecomíei) препятствует эпигенетическому выключению митогенно-активированной клеткой опухолевого супрессора р27 и связанному с ним уклонению клетки от апоптоза [Sekizawa et al.. 2002].

Блокирование неоангiioi eiieja Говоря о прогрессии опухоли и роли грибных метаболитов в борьбе с ней, нельзя обойти вниманием и вопрос опухолевого ангиогенеза. Хорошо известна максима «пресечь ангиогенез - победить опухоль», Грибные биоактивные комплексы были также изучены на предмет антиангиогенной активности. Наибольшую активность проявляли Ganoderma lucí du m, Taiwanofungus camphorяШ. Agaric us mur-rilii. и в особенности Amylopoña xantha и Rigido-porus uimarius. Полагается, что фукозные и ман-нозные фрагменты продуцируемых этими грибами полиса харидных комплексов связываются с регу-ляторными участками фактора VEGF и блокируют

действие этого фактора, запускающего генетическую программу ангиогенеза [Chen et al.. 2005]. Следует помнить, однако, что обратной стороной блокирования ангиогенеза является активизация популяции клеток локомоторного фенотипа, массово отрывающихся от «голодающей опухоли».

Ингибпрование провоспалительных факторов и б.юкаторов апоптоза Основоположник клеточной патологии Рудольф Вирхов определял рак как хронически незаживающую рану. Изложенные выше данные о вовлеченности в воспаление «провоспалительного крыла» иммунной системы и секреция комплексной раковой тканью матриксных металлопротеиназ позволяют наполнить такое определение новым содержанием.

Как упоминалось выше, основным провоспали-тельным фактором, конституционально связанным с опухолевой прогрессией, является хемокин NF-кВ. блокирующий INK- и р53-опосредованные пути апоптоза. Благодаря исследованиям группы Эр-келя из грибов Lentinus crinitus и некоторых видов рода Partus (Panus concbaius, P. tecomtei) был выделен терпеноид панэпоксидон. препятствующий деградации ингибирующей частицы NF-кВ □ IkBcu в результате чего этот транскрипционный фактор остается связанным и не реагирующим на внешние стимулы |Erkel et al,, 1996]. Позднее из штамма аскомицета Xylan а 45-93 был выделен циклоэпоксидон fGehrl el al, 1998]. а из Partus conchaius - изопанэпоксидон [Sholwell el al., 2000] - вещества аналогичного действия. Помимо панэ-поксидона и сходных веществ, деградации ингибирующей частицы 1кВа препятствует липополи-сахарид, выделенный из Taiwanofimgus camphoraius fLiu et al.. 2007]. Группой Маттилы было показано, что в плодовых телах Lentirtufa edodes содержится фенетил-эфир кофейной кислоты (САРЕ), ингибирующий NF-кВ уже на этапе связывания с ДНК [Manila et al, 2001]. Позднее САРЕ был обнаружен в экстрактах Inonotus Ii rue us fNakainura et al, 20031

Вторым важным направлением сдерживания онкогенной воспалительной реакции является ин-гибирование матриксных металлопротеиназ. Цин-ксодержащие эндопептидазы. выделяемые рядом раковых клеток и гранулоцитов. способствуют размягчению фибриллярного и нефибриллярного соединительнотканного матрикса. что значительно облегчает опухолевую инвазию и метастазирова-ние. Выделенные из базидиомицетов Piptoporus hetulinus и Daedalea dicktnsii полипореновая кислота С и (Е)-2-(4-гидрокси-3-метил-2-б>тенил)-гидрохинон проявили ингибирующие эффекты в отношении коллагеназы ММР-1. стромелизина ММР-3 и желатиназы ММР-9 fKawagishi et al, 1997, 20021.

Воздействие на витальные молекулярные мишени. Цитотоксичность, проявляемая рядом грибных метаболитов и направленная на вывод из строя базовых жизнеобеспечивающих систем клетки, имеет те же ограничения, что и химиотерапия: большинство из этих мишеней неспецифичны для рака. Тем не менее, в некоторых случаях в силу гиперэкспрессии опухолевой тканью ряда жизненно-важных ферментов, их ингибирование грибными метаболитами оказывается оправданным, С другой стороны, разрабатываются методы адресной доставки витальных ядов с минимизацией системной токсичности.

Жирнокислотная фракция гексанового экстракта мицелия Grifóla frondosa (эргостерол, эргоста-4.6,8 (14). 2 2 -тетраен-3 -он, 1 -олеоил-1 - л иноеонл-З -пальмигоглицерол) проявляет сильную ингиби-рлтощую активность в отношении циклооксигеназ Coxl и Сох2 [Zhang et al. 2002]. Подобным действием обладают бис-катехолы герронемины A OF, выделенные из мицелия грибов рода Gerronema [Silberborth et al. 2002] и ланостановые тритерпе-ноиды Fomitopsis pinícola [Yoshikawa et al. 2005], Ланостановые тригерпеноиды. выделенные из склероциев Wolfíporia cocos ингибирутот ДНК-топоизомеразы [Mizushina et al,, 2004], Тритерпе-ноидный компонент, выделенный из Perenniporia fraxinea и обозначенный как фомителловая кислота. а также тритерпеноиды 1. 2 и 3 Ganoderma lucidum проявляли ингибирующую активность в отношении ряда ДНК-полимераз [Mizushina el al., 1999, 20001.

Мишенью циклического пептида а-аманитина (продуцент -Amanita phaltoides), использованного в качестве витального яда группой Мельденхау-эра-Фаульстиха, является РНК-полимераза II. Попадая в клетку, аманитин связывает этот фермент, блокируя его работу, что, в свою очередь, приводит к прекращению синтеза белков и к разрушению клетки. Чтобы избежать системного токсического эффекта, вызываемого этим сильнейшим ядом, его доставка к раковым клеткам осуществлялась в связанном антителами виде. В качестве объекта связывания был выбран опухолевый маркер ЕрСАМ (epithelial cell adhesion molecule) -белок, экспрессируемый многими раковыми линиями. Аманитин-конъюгированное антитело может нести от 4 до 8 молекул токсина, доставляя их адресно к клеткам, экспрессирующим на поверхности ЕрСАМ. Несмотря на возможные погрешности (ЕрСАМ экспрессируется не только раковыми клетками с одной стороны и не экспрессируется «спящими» раковыми клетками -с другой), результаты описанного воздействия впечатляют: 2 инъекции высоких доз аманитин-конъюгированного антитела привели к регрессии опухолей у 90% испытанных животных

испытанных животных [Moldenliauer et aL 2012].

Проблемы и перспективы

Вышеизложенные факты позволяют относиться к онкотерапни с привлечением метаболитов, продуцируемых грибами - базидиомицетами с исключительным вниманием: биоактивные комплексы, поставляемые этими организмами, характеризуются. как правило, множественным и в то же время МЯГКИМ таргетным воздействием, ЧТО. в совокупности с относительной доступностью сырья, открывает определенные клинические перспективы. Однако, несмотря на прогресс в познании механизмов онкостатического действия грибных метаболитов и сложившуюся, по крайней мере, в странах Востока, многовековую традицию их применения, впечатляющего прорыва в онкотерапии. связанного с их применением, не происходит.

Причина такого положения связана с тем, что в более чем в половине случаев злокачественные новообразования диагностируются на стадии прогрессии, когда клетки уже приобретают глухоту к большинству ингибирующих пролиферацию и проапоптотических сигналов, а арест клеточного цикла приводит к реализации злокачественного потенциала по паракринному механизму - клетки приступают к активной пролиферативной сигнализации [Robinson et al., 2001; Blagosklonny. 2003]. Низкая степень связности клеток в раковой ткани и повышенная экспрессия генов семейства Мус чреваты амебоидной трансформацией клеток при любом сильном воздействии на раковую ткань. В такой ситуации все биоактивные комплексы, в том числе грибного происхождения, направленные на ингибирование процессов, происходящих в злока-чественно-трансформированной ткани, не могут покрыть весь спектр вариабельности адаптивного ответа неоплазм. Ингибирование процессов без удара по витальным мишеням раковой клетки чревато ситуацией, предельно лаконично описанной швейцарским онкологом Пиерпаоли: «Фактически, существуют противостоящие терапии автоматические механизмы, предполагающие неизбежную промоцию, следующую за искусственным ингиби-рованием. Чем более сильным было ингибирование. тем более сильной будет промоция» [Pierpaoli. 2005], Именно по этой причине на стадии прогрессии и в особенности распространенного опухолевого процесса одних грибных метаболитов - вне сочетания с витальными ядами (химиотерапия) либо лучевым воздействием - для борьбы с опухолевыми клонами недостаточно.

Сочетание грибных метаболитов (прежде всего, тритерпеноидов) с химиотерапевтическим воздействием на опухоли, доказавшее свою клиническую эффективность, требует дальнейшего осмысления

в свете представлений о клональной гетерогенности опухоли с одной стороны и неоднозначной роли иммунной системы в опухолевой прогрессии - с другой.

Говоря о гетерогенности опухоли и наличии более устойчивых к терапии клонов в связи с онко-статическими эффектами грибных метаболитов в сочетании с химиотерапией, вполне возможно, речь может идти не только о кумулятивном цито-токсическом эффекте тритерпеноидов в сочетании с более сильными агентами, как бы зажимающими клоногенные клетки в своеобразную «клешню». -такого рода эффект не может быть превалирующим, поскольку он неизбежно осложняется неизбирательной системной токсичностью. Вероятно, во многом реализуется другой сценарий, описанный группой Благосклонного [Blagosklonny, Darzynkiewicz. 2002; Blagosklonny et al.. 2002]; более слабые стимулы (вызываемые в данном случае грибными метаболитами) приводят к аресту клеточного цикла нормальных делящихся и дифференцированных раковых клеток, в то время как ги-перактнвные клоногенные раковые клетки продолжают делиться и попадают в уязвимом делящемся состоянии под воздействие более жестких «стимулов», которые несут химиотерапевтические агенты, результатом чего является в большинстве случаев их апоптоз или цитолиз. Соответственно, новым направлением клинических исследований может стать выявление соотношения цитотоксич-носги грибных метаболитов и их способности к аресту клеточного цикла как раковых клеток различной степени диф(|>еренцировки. так и нормальных пролиферирующих клеток.

Говоря о неоднозначной роли иммунной системы в развитии опухолевого процесса и подавлении противоопухолевого крыла иммунитета провоспа-лительным. следует говорить и о необходимости профилирования грибных биоактивных комплексов с выделением как иммуностимулирующей, так и противовоспалительной (NF-кВ-ингибирующей) составляющих. И если основной объект грибной онкотерапии - Ganoderma lucidum - сочетает высокие иммуностимулирующие и противовоспалительные эффекты, то два других «фаворита 1970-х» - Leníinula edades и SchixophyUum commune, сырье которых богато разветвеленными ß-глюканами. но бедно терпеноидами. даже по сегодняшним далеко не полным данным, явно уступают место таким перспективным объектам как Taiwanofungus camphoratus, обладающим также NF-кВ и VEGF-ингибирующей активностью [Liu et al.. 2007, Sunk et al.. 2008) или Piptoporus betulinus. спектр активностей которого, как оказалось. достаточно широк и включает ингибирование провоспалительных факторов (ланостановые производные) и металлопротеиназ (гидрохиноны)

[Kawagishi et al. 2002; Кашо et al. 2003; Wagnun et al, 2004: Lemieszek et al. 2009; Cyranka et al. 2011],

К вопросу о профилировании биоактивных комплексов грибного происхождения примыкает вопрос о требованиях к экстрактам и их применению на различных этапах терапии. В исследованиях, проводимых in vitro, наибольшую проапопто-тическ^то и цитостатическую активность проявляют спиртовые экстракты [Шнырева, Ван Гринсвен. 2014], в то время как иммуномодулирутощая активность грибных глюкаиов лучше сохраняется при более мягком водном способе экстрагирования [Moradali et al., 2007], Кардинально различаются и терапевтические ситуации, выдвигающие на первый план либо активизацию противоопухолевого крыла иммунитета, когда основную фармакологическую нагрузку несут грибные полисахариды и предпочтительным сырьем являются виды, характеризующиеся мощным глюкановым «чехлом» клеточной стенки {Lenlinula edades, Grifóla frondosa. Flammulina ve talipes. Treme На meseníerica). либо снижение митогенной активности и ингибирование провоспалительных факторов, когда основную нагрузку несут уже низкомолекулярные метаболиты (тритерпеноиды. ланоста-новые производные, эргостерол), Первая ситуация более характерна для локализованного, вторая -для распространенного опухолевого процесса [Змитрович, 2014].

Наконец, специальные исследования требуются для оценки онкопревентивного потенциала базиди-альных грибов - продуцентов полифенольных комплексов, который, по предварительным оценкам, чрезвычайно высок [Баландайкин. 2013: Ба-ландайкин, Змитрович. 2015: Balandaykinh Zmilrovich, 2015], Полифенольные композиты представляют значительную емкость для поглощения свободных радикалов, ионов тяжелых металлов и ультрафиолета; полифенол-полисахаридные комплексы обладают значительной иммуномоду-лирующей активностью, механизм которой выяснен не до конца [Шнырева, Ван Гринсвен, 2014]. В этом направлении наиболее перспективными объектами являются Inonoíus obliquiis Г. síerdis, I. i i meus, различные виды рода Ph elli nus.

Как видим, роль базидиальных грибов в тар-гетной терапии злокачественных новообразований заметна, перспективы просматриваются по нескольким направлениям, и прогресс в онкотерапии в значительной мере может быть связан с адекватным встраиванием различных фармакологических эффектов метаболитов базидиальных грибов в уже отработанные техники иммунотерапии и лекарственной терапии на основе знаний о молеку лярных мишенях неоплазм.

Автор благодарен М. Э. Баландайкину. М, А. Бондарцевой. Н. В. Беловой. С. П. Вассеру, Н. П. Денисовой, А. Е. Коваленко. Л. Г. Переведенцевой за обсуждение в разное время ряда поднятых в статье проблем и обмен литературой.

Работа выполнена в рамках государственного задания БИН РАН «Микобиота Южного Вьетнама»-01201255603.

Библиографический список

Автоиомова А.В., Красштояьская Л.М. Противоопухолевые и иммуномодулирутощие свойства трутовика лакированного // Микология и фитопатология, 2013, Т, 47. вып, 1. С. 3-11. Баландайкин М, Э. К вопросу о химическом составе и медицинских свойствах 1попо№5 оЬЩии5 (Регз.) Р|1 К Химия растительного сырья. 2013. №2, С, 15-22, Баландайкин М, Э., Змитрович И. Б, Чага (1попо1и$ оЬ^ииэ Г. 51егШз) как фармакологически ценное сырье и ее ресу рсный потенциал // Мате-риали за 11-а международна научна практична конференция. «Бъдещите исследования 2015». София, 2015, Т, 2. Лекарство. Биологии, География и геология. С. 58-59. Белова КВ. О необходимости изучения биологии и биохимической активности I по по (из оЬ^ии$ // Микология и фитопатология. 2014, Т. 48. вып, 6. С. 401^103, Булатов /Т.К., Березина МП., Якимов ПА. (ред.) Чага и ее лечебное применение при раке IV стадии. Л.: Медгиз, 1959. 305 с. Ьулах К.М. Грибы - источник жизненной силы.

Владивосток: Русский Остров, 2001. 64 с. Вассер СИ. (ред.) Макромицеты: лекарственные свойства и биологические особенности. Киев Ин-т ботаники им И, Г, Холодного. 2012, 285 с, Волкова Т.О., Немот НИ. Молекулярные механизмы апоптоза лейкозной клетки. М.: Наука, 2006. 205 с.

Денисова Н.П. Лечебные свойства грибов. Этно-микологический очерк. СПб: Изд-во СПбГМУ, 1998. 59 с.

Злштрович II. В. Грибы посылают сигналы И Планета грибов. 2014. № 2(6). С. 21-28; 37-39. Князькин ИВ., Цыган В.II. Апоптоз в онкоуроло-

гии. СПб.: Наука, 2007. 240 с. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: Ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза // Биохимия. 2000. Т. 65, № 1. С. 5-33. Коптт Б.П. Неопластическая клетка: основные свойства и механизмы возникновения // Практ. онкология. 2002. Т. 3, №4. С. 235-239. Недоспасов С.А. Врожденный иммунитет и его Значение для биологии и медицины // Вестник РАН. 2013. Т. 83, № 9. С. 771-783.

Переведенцева Л.Г. Лекарственные грибы Пермского края. Пермь; Проектное бюро ''Рейкьявика 2011, 146 с.

Пожарнсский К.М., Савостьянов ГА. Ультраструктурная характеристика экспериментальных опухолей кишечника // Вопросы онкологии. 1976, Т. 22, № I, С, 59-68.

Турусов B.C. Прогрессия опухолей: этиологические, морфологические и молскулярно-биологичсскис аспекты // Архив патол. 1992. Вып, 7. С. 5-14.

Феофылова Е.П., Алехин А.П., Гончаров К.Г., Мы-сякина КС., Сергеева ЯЗ. Фундаментальные основы микологии и создание лекарственных препаратов из мицелиальных грибов. Москва: Национальная академия микологии. 2013. 152 с.

Филиппова И.А. Популярная фунготерапия: лечение лекарственными грибами, СПб.: Диля> 2013. I2S с,

Черешнев В.А., Цыган В.И,, ОдинокМ.М., Квоте A.M., Бубнов В.А., Цыган КВ. Фармакологическое регулирование программированной гибели клеток, СПб.: Наука, 2011, 255 с.

Шнырева А.В., Ван Гринсвен Л. Д. Проапоптотиче-ская и иммуномодулирующая активность экстрактов некоторых гомобазидиальных грибов // Микология и фитопатология. 2014. Т. 48, вып. 4. С. 253-261

Юй Л., Хайни Б., Широких А.А., Широких КГ., Егошина Т.Л., Кириллов Д.В. Лекарственные грибы в традиционной китайской медицине и современных биотехнологиях. Киров: О-Краткое. 2009. 320 с.

Adams J.M., Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and iherapy II Oncogene. 2007. Vol. 26. P. 1324-1337.

Amundson S.A, Myers T. G 7 For пасе A.J. Roles for p53 in growth arrest and apoptosis: Putting on the brakes after genotoxic stress // Oncogene. 1998. Vol. 17. №25 P. 3287—3299.

A sat i am M.D., Wasser S.P., \>evo F., Ruimi N,, Ma-hajna J., Reinick A.Z. The Shaggy Ink Cap medicinal mushroom, Coprinus coniatus (O. F. Mull.: Fr.) Pers. (Agaricomycetideae) substances interfere with H20? induction of the NF-кВ pathway through inhibition of 1кВа phosphorylation in MCF7 breast cancer cells II InL J. Med. Mushrooms. 2011. Vol. 13, № 1. P. 19-25.

Ashkenazi A., KerbstR.S. To kill a tumor cell: the potential of proapoptotic receptor agonists // J. Clin. Invest. 2008. Vol. 118? № 6. P. 1979-1990.

Balandaykw M.E., Zmltrovich I V Review oil Chaga mcdicinal mushroom. Inonotus obliquus (higher basidiomycetes): realm of medicinal applications and approaches on estimating its resource potential // Int. J. Med. Mushrooms. 2015. Vol. 17. № 2. P. 95-102.

Baeriswyl \■"., Christoforl G. The angiogenic switch in carcinogenesis // Cancer Biol. 2009. Vol 19. P. 329-337.

Blagoskhnny M.V. Cell senescence and hypermito-genic arrest // EMBO Rep. 2003. Vol. 4. P. 358-362.

Blagoskhnny M.V. Cell proliferation and cancer therapy II L. M. Bcrstcin (cd.). Hormones, age and canccr. Saint Petersburg: Nauka. 2005. P. 68-93.

Blagosklonny M.V., Darzynkiewicz Z. Cyclothcrapy: protection of normal cells and unshielding of cancer cells// Cell Cycle. 2002. Vol. 1. P. 375-382.

Blagosklonny MA'., Darzynkiewicz Z., Figg W.D. Flavopiridol inversely affects p21WAF1/CIP1/ and p 53 and protects p21-sensitive cells from pa-clitaxel II Cancer Biol. Therap. 2002. Vol. 1. P. 67-74.

Bonnet D., Dick J. F. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell // Nat. Med. 1997, Vol. 3.P. 730-737.

Boutwell R,K. The function and mechanism of promoters of carcinogenesis // Crit. Rev. Toxicol. 1974. Vol. 2. P. 419-443.

Brown G. D.t Gordon S. Immune recognition: a new receptor for p-glucans // Nalure. 2001. Vol. 413. P. 36-37.

CassineUi G.f Lami C., Pensu T., Gambetta R.A., Na-sini G.t Cuccuru G., Cassinis M.r Prates/ G.r Pol-llzi D.f Tortoreto M., Zunino F. Clavilactones, a novel class of ty rosine kinase inhibitors of fungal origin II Biochem. Pharmacol. 2000. Vol. 59. P. 1539-1547.

Chang K.L. Kung ML, Chow NH.. Su SJ. Gen-istein arrests hepatoma cells at G2/M phase: involvement of ATM activation and upregulation of p21wafl/cipl and Weel // Biochem. Pharmacol.

2004. Vol. 67. P. 717-726.

Chen S.C., Lu AlK.t Cheng J J,, Wang D.L. Antian-giogenic activities of polysaccharides isolated from medicinal fungi // FEMS Microbiol. Lett

2005. Vol. 249, M> 2. P. 247-254.

Chichara G., Kamuro ,/.t Mae da Y.Y., Arai Y.r Fu-kuoka F. Fractionation and purification of the polysaccharides with marked antitumor activity, especially lentinan. from Lentinus edodes // Cancer Res. 1970. Vol. 30. P. 2776-2781.

Cho J.K, Cho S.D., Ku K, Kim S.K Lee Y.S., Kang K.S. The roles of Erkl/2 and p38 kinases in the preventive mechanisms of mushroom Phellinus linteus against the inhibition of gap junctional in-tcrccllular communication by hydrogen peroxide // Carcinogenesis. 2002. Vol. 23. P. 1163-1169.

Chow LAV., Lo C.S., Loo IV. T., Hu X.C.t Sham J.C Polysaccharide peptide mediates apoptosis by up-regulating p21 gene and down-regulating cyclin D1 gene// Am. J. Clin. Med. 2003. Vol. 31. P. 1-9.

Geary J.A., Kelly G.E., Husband A J The effect of molecular weighl and beta-1.6-linkages on priming of macrophage function in mice by (lT3)-beta-D-glucan // Immun. Cell. Biol. 1999. Vol. 77. P. 395.

Cqffelt SB., Lewis C.K, .Valdini L., Brown J.M., Ferrara N., De Pahna Af. Elusive identities and overlapping phenotypes of proangiogcnic myeloid cells in tumors // Am. J, Pathol. 2010. Vol. 176. 1564-1576,

Cyranka AL, Graz A/., Kaczor J., Kandefer-Szerszeh A/( Walczak K., Kapka-Skrzypczak L., Rzeski If. Investigation of antiproliferative effect of ether and ethanol extracts of birch polypore medicinal mushroom, Piptoporus betulinus (Bull,: Fr,) P. Karst. (higher Basidiomycetes) in vitro grown mycelium // Int. J. Med. Mushrooms. 2011, Vol. 13. №6. P, 525 1533,

Demicheli R., Ret sky M. W.. Hrushesky W.J., Baum A/., Gukas J.D. The effects of surgery on tumor growth: a century of investigations // Ann. Oncol. 2008. Vol. 19. P, 1821-1828.

Deshpande A,, Sicinski P., Hinds P.W. Cyclins and cdks in development and cancer: a perspective II Oncogene. 2005. Vol. 24, P. 2909-2915,

Didukh ALYa., Wasser S.P., Neva E. Medicinal value of species of Ihe family Agaricaceae Colin (higher Basidiomycetes): current stage of knowledge and future perspectives // Int. J, Med. Mushrooms. 2003. Vol. 5. P. 133-152.

Erkel G,, Anke T,, Sterner O. Inhibition of NF-kappa B activation by panepoxydone // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. 1996. Vol, 226, № 1,P. 214-221.

Evan G,, Littlewood T: A matter of life and cell death // Science. 1998. Vol. 281. P. 1317-1322.

Ferrara .V. Vascular endothelial growth factor II Ater. Thromb. Vase. Biol. 2009. Vol. 29. P. 789-791.

Form an D., Bray F., Brewster D. H., Gomb e A/b at aw a C.r Kohler B, Pifteros A-f.t Steiiarova-Foucher E., Snaminathan RFerlay J. (eds). Cancer Incidence in Five Continents Vol. X if I ARC Scientifi C Publications. 2014. № 164. 1436 p.

Foulds I. Neoplastic development. N. Y.: Acad. Press, 1976. 527 p.

Friedi P., Wolf K. Plasticity of cell migration: a mul-tiscale tuning model // J. Cell Biol. 2010. Vol. 188. P, 11-19,

Friesen Fa Ida S. Dehatin KM Cytotoxic drugs and the CD95 pathway I! Leukemia. 1999. Vol. 13. №11. P. 1854-1858.

Froelich C.D., Orth K, Turbov J. Seth P., Gottlieb R., Babior B„ Shah GAL. Bleackiey R.Ck, Dixit V.M., Manna W. New paradigm for lymphocyte granule-mediated cytotoxity. Target cells bind and internalize granzime B. but an endosomolytic agent is necessary for cytosolic delivery and subsequent apoptosis II J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. P. 29073-29079.

Fujimoto S.. Furue Kimura Т., Kondo Г., Orita K, Taguchi T\ Clinical outcome of postoperative adjuvant innnunotherapy with scliizopliyllan for patients with resectable gastric cancer - a randomized controlled study // Eur, J. Cancer, 1991, Vol. 27. P. 1114-1118. '

Fukasawa K, Wiener F, Woud G.FV. et al. Genomic instability and apoptosis arc frequent in p53 dc-fccicnt young micc//Oncogene, 1997, Vol, 15. № 11. P. 1295-1302.

Gaengel K, Genove G.. Armiluk /1, Betshoh C, En-dothelia-mural cell signaling in vascular development and angiogenesis II Ater, Thromb. Vase, Biol. 2009. Vol. 29. P. 630^638.

Gao Y.r Zhou S,, Chen G,, Dai X„ Ye J, A phase I/IE study of Ganodemia lucidum (Curtis: Fr.) P. Karst, extracts (ganopoly) in patients with advanced cancer // Int. J, Med. Mushrooms. 2002 Vol.4, P. 207-214

Gehrt A., Erkel G.t Anke Т., Sterner O. Cycloepoxy-don, 1 -liydroxy-2-hydroxy methy 1-3 -pent-1,3-1-eiiylbenzene and 1 -hydroxy-2-hydroxymethyl-3 -pent-l,3-dienylbenzene. new inhibitors of eu-karvotic signal transduction // J, Antibiot. 1998, Voi. 51, P. 455-463.

Giamoclija J.f Ciric A , Nicotic A/., Fernandes A.: Barros L.t Calhelha C., Ferreira I.C.F.R., Sokovic M., van Griensven LJ.LD. Chemical characterization and biological activity of Chaga (Inonotus obliquus). a medicinal "mushroom" II J. Ethno-phamiacol. 2015. Vol. 162. P. 323-332.

Gordon XL, Guralntk AL, Капеко Г., ALimura Т.. Goodgame J.t DeMarzo C. A phase II controlled study of a combination of the immune modulator, lentinan. with didanosine (DDI) in HIV patients with CD4 cells of 200-500/MM(3) II J, Med, 1995, Vol. 26. P. 193-207.

Gregory FJ.r Mealy E.AL, Agersborg HP Jr., Warren G.M. Studies on antitumor substances produced by Basidiomycetes // Mycologia. 1966. Vol, 58, P. 80-90.

Greider C.W. Telomerase activity, cell proliferation, and cancer // Proc. Nat. Acad. Sci, USA. 1998, Vol. 95, M> I P. 90-92.

Hananan D.t Folkman J. Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tu-morogenesis II Cell. 1996. Vol. 86. P. 353-364.

Hanahan D., Weinberg R,A, The liallmarks of cancer II Cell. 2000. Vol. 100. P. 57-70.

Hanahan D., Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation // Cell. 2011. Vol. 144. P. 646-674.

Heiser D., Labi V\t Erlacher M., Vi I lunger A. The Bcl-2 protein family and its role in the development of neoplastic disease II Exp. Gerontol. 2004. Vol. 39, №8. P. 1125-1135.

Herberman R. (ed.). Natural cells mediated immunity against tumors. N. Y.: Acad. Press. 1980. 1100 p.

Hilger RA.. Scheuten ALE., Strumberg D. The Ras-Raf-MEK-ERK pathway in the treatment of cancer ii Onkologie. 2002. Vol. 25. P. 511-518.

Hu H,t Ahn N.S., YangX., Lee Y.S., Kang KS. Gano-derma lucidum extract induces cell cycle arrest and apoptosis in MCF-7 human breast cancer cell // Int, J, Cancer, 2002, Vol. 102. № 3. P. 250-253.

Burner T. Oncoprotein networks // Cell. 1997. Vol. 88, № 3. P. 333-346.

Ikekmm T„ Uehara N.y Mae do Y., Nakanishi M., Fu-kuoka F. Antitumor activity of aqueous extracts of edible mushrooms ii Cancer Res, 1969, Vol. 29. P. 734-735.

Ihekiwa T.7 Ike da i'., Yoshioka Y., Nakanishi K,7 Yo-koyama E.t Yamaiaki E. Antitumor polysaccharides of Flammulina velutipes 2. The structure of EA-3 and further purification of EA-5 // J, Phar-macobiol, Dyn. 1982. Vol, 5. P, 576-581,

Ikek(T\va T., Saitoh H, Feng W., Zhang H, Li J,., Ma-tsuzawa T, Antitumor activity of extracts and polysaccharides ii Chem, Phami. Bull, (Tokio). 1992. Vol. 40. P. 1954-1957.

Ishibashi K., Mi uro N.N., Adachi }., Ohio Yado-mae T. Relationship between solubility ofgrifolaiv a fungal 1,3-bela-D-glucan. and production of tumor necrosis factor by macropliages in vitro // Biosci. Biotechnol, Biochem, 2001. Vol. 65. P. 1993-2000.

Jiang JSiivova V., Valachovicova T.f Harvey K., Sliva D, Ganodcnna lucidum inhibits proliferation and induces apoptosis in human prostate cancer cells PC-3 ii Int. J. Oncol. 2004. Vol. 24. P. 1093-1099.

Kögl £>,, Ledermann B.t Bürki K.. Zinkernagel R.M., Hengartner H. Molecular mechanisms of lymphocyte-mediated cytotoxity and their role in immunological protection and pathogenesis in vivo ii Ann. Rev. Biochem. 1996. Vol. 14. P. 207-232.

Kamo T,, Asa now a N., Shi hat a H., Hi rota M Antiinflammatory lanostane-type triterpene acids from Piptopoms betulinus ii J. Nat. Prod. 2003. Vol. 66. № 8. P. 1104-1106.

Kong J, , Wang H.-0.f Chen R.Y. Studies on the constituents of the mycelia produced from fermented culture of Flammulina velutipes (W. Curt.; Fr.) Singer (Agaricomycetidae) // Int. J. Med. Mushrooms. 2003. Vol. 5. P. 391-396.

Kawagishl II., Li IIt Tan no O., Inoue S., Ike da S., Ohnish i-Kam eyam a AI., Nagata T. A lanostane-type triterpene froina a mushroom Daedalea dick-insii H Phytochcmistry. 1997. Vol. 46. P. 959-961.

Kawagishl H., Hamajima K.f Inoue Y Novel hydro-quinone as a matrix metallo-proteinase inhibitor from the mushroom. Piptopoms betulinus ii Biosci. Biotechnol. Biochem. 2002. Vol. 66. P. 2748-2750.

Kiyono T., Foster S. A , Koo J. I. et ai Both Rb/pl6INK4a inaclivation and telomerase activity are required to immortalize human epithelial cells ii Nature. 1998. Vol. 396. № 6706. P. 84-88.

Klaschka F. Oral enzymes - newr approach to cancer treatment: immunological concepts for general and clinical practice. Complementary cancer treatment. Copenhagen: Forum. 1996. 200 p.

Kodama N, Komuta KNanba H. Can maitakc MD-fraction aid canccr patients? ii Alt. Med. Rev. 2002. Vol. 7. P. 236-239.

Komatsu N., Okubo S., Kikumoto S. Kinuira K. Saito G. Host-mediated antitumor action of schizophyl-lan, a glucan produced by Schizophyllum commune// Gann. 1969. Vol. 60, № 2. P. 133-144

Areso .4,, Dick J. F, Evolution of the cancer stem cell model//Cell. 2014. Vol. 14. P. 275-291.

¡Mcour S.t Alicheau ()., Hammann A. et al Chemotherapy enhances TNF-a-related apoptosis-inducing ligand DISC assembly in HT 29 human colon cancer cells // Oncogene. 2003. Vol. 287. P. 135-141

Lee D.H., Kim H.W, Immunological host defence mechanism and applications of fungal p-glucans by employing Dectin-1 receptor in the innate immunity H Proc, 7lh International Medicinal Mushroom Conference. Beijing, 2013. P. 244-258.

Lemieszek AI.K: Langner E., Kaczor J., Kardefen-Szerzen M.t Sanecka B., Alazurkiewicz W,, Rzesi IK Anticancer effect of fraction isolated from medicinal birch polyporc mushroom. Piptoporus betulinus (Bull.: Fr.) P. Karst. (Aphyllophoroiny-cetideae): in vitro studies ii Int. J. Med. Mushrooms. 2009. Vol. 11. P. 351-364.

Lin S.B.t Li C.H., Lee S.S., Kan L.S. Triterpene-enriclied extracts from Ganoderma luciduin inhibit growth of hepatoma cells via suppressing protein kinase C, activating mitogen -activated protein kinases and G2-phase cell cycle arrest // Life Sci. 2003. Vol. 72. P. 2381-2390.

Liu D.Z., ¡Jang HJ., Chen C H., Su S.H., Lee T.H., Huang C.T., Hon W.C., J An S.}'. Zhang W.B.. Ling P.G.t Hung L.F., Liang Y.C. Comparative anti-inflammatory characterization of wild fruiting body, liquid-state fermentation, and solid-state culture of Taiwanofungus camphoratus in microglia and mechanism of its action // J. Ethnophar-macol. 2007. Vol. 113. № 1. P. 45-53.

Lucas E.II. Alontesano R., Pepper AI S., Ilafner AL: Sablon E. Tumor inhibitors in Boletus edulis and other Holobasidiomycetes // Antibiot. Chcmotcrap. 1957. Vol. 7. P. 1-4.

Aladsen CD.. Sahai E. Cancer dissemination - Lessons from lcucocytcs ii Dev. Cell. 2010. Vol. 19. P. 13-26.

Mahajna J., Dotan N., Zaldman B. -Z., Petrova R. D., Wasser S. P. Pharmacological values of medicinal mushrooms for prostate cancer therapy: the case

of Ganodemia lucidum // Nutrit. Cancer. 2009. Vol. 61. № l.P. 16-26.

Xlantovani A. Molecular pathways linking inflammation and cancer // Curr. Mol. Med. 2010. Vol. 10.

P, 369-373,

A lattila P., Konko K., Euro I a XL, Pihlai-a J. -XL, As-tolaJ.y Vahteristo L„ Ilietaniemi V., Kumpulainen J., Vahonen XI,, Piironen V. Contents of vitamins, mineral elements, and some phcnolic compounds in cultivated mushrooms // J. Agric. Food Chcnv 2001. Vol. 49. P, 2443-2448.

Xlitomi T., Tsuchiya S., lijima A., A so K, Suzuki K., Nishiyama K. Randomized, controlled study on adjuvant immunochemotherapy with PSK in cura-tively resected colorectal cancer // Dis Colon Rectum. 1992. Vol. 35. P. 123-130.

Xiizuno T, Development of antitumor polysaccharides from mushroom fungi // Foods Food, Ingred. J. Jap, 1996, Vol, 167, P. 69-85.

Xiizuno T.. Ohsawa K, Hagnrara N., Kuhoyama R. Fractionation and characterization of antitumor polysaccharides from Maitake. Grifola frondosa // Agric. Biol. Chem, 1986. Vol. 50. P. 1679-1688.

Xiizuno T., Ando A/.* Sugie /?., Ito N.. Shimura K., Sumiya T., XIatsuura A. Antitumor activity of some polysaccharides isolated from an edible mushroom, ningyolake, the fruiting body and the cultured mycelium of Polyporus confluens // Bio-sci. Biotechnol. Biochem. 1992. Vol. 56. P. 34-41

Xiizuno T., Yeohlui P. Kinoshita T., Zhuang C., Ito H., XIayuzumu Y. Antitumor activity and chemical modification of polysaccharides from Niohshimeji mushroom, Tricholoma giganteum // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1996. Vol. 60. P. 30-33.

Mizuno T., Mori mot o A/., Minato K.I, Tsuchida H. Polysaccharides from Agaricus blazei stimulate lymphocyte T-cell subsets in mice // Biosci. Biotechnol. Biochem. 1998. Vol. 62. P. 434-137,

Xiizuno T.r Zhuang C.t Abe Kf Okamoto HKiho T., Ukai S, i.eclerc S, Meyer I, Antitumor and hypoglycemic activities of polysaccharides from the sclerotia and mycelia of Tnonotus obliquus (Pers.: Fr.) Pil. (Apliyllophoromycetidae) // Int. J. Med. Mushrooms. 1999. Vol. LP. 301-316.

Xiizushina Y., Takahashi N., Hanashima L., Koshino H, Estmti Y.. Uzawa J., Sugawara F- Sakagucht K Lucidenic acid O and lactone, new lerpene inhibitors of eukaiyotic DNA polymerases from a basidiomycete. Ganoderma lucidum // Bioorg. Med. Chem. 1999. Vol. 7. P. 2047-2052.

Xiizushina Y., Iida A., Ohta K., Suugmvara E., Sakagucht K. Novel tripcrpcnoids inhibit both DNA poly merase and DNA topoisomcrasc // Biochem. J. 2000. Vol. 350. P. 757-763.

Xiizushina YAkihisa T., Ukiya M, Murakami C., Kunyama I., Aw C, Yoshida H., Sakaguchi K. A novel DNA topoisomerase inhibitor: dehydroebri-conic acid, one of the lanostane-type triterpene ac-

ids of Poria cocos // Cancer Sci. 2004. Vol, 95. P, 354-360.

Moldenhauer G., Salnikov A V, LUttgau S., Herr L, Anderl J., Faulsiich H. Therapeutic potential of a ma nit in-conjugated a nti-epithelial cell adhesion molecule monoclonal antibody against pancreatic carcinoma // J. Nat. Cancer Inst. 2012. Vol. 104, issue 8. P. 622-634.

Mar ad ah XI.-E, Mostafavi H, Ghods Sh., Hed-jaroude Gh.-A. Immunomodulating and anticancer agents in the realm of macroinycetes fungi (macrofungi) // Int. Immunopharmacol. 2007. Vol. 7, P. 701-724,

Mueiler .4.t Raptis J, Rice P.J., Ka/befleich J.H., Stout R.D., Ensley KE.r Browder W., Williams D.L. The influence of glucan polymer structure and solution conformation on binding to (1—*3)-beta-D-glucan receptors in a human monocyte-like cell line U Glycobiology. 2000, Vol lo! P 339-346,

Midler C.I, Kumagat T, OKelfy J., Seeram N.P.. Heber D.t Koeffler HP. Ganoderma lucidum causes apoptosis in leukemia, lymphoma and multiple myeloma cells // Leukemia Res. 2006, Vol, 30. №7. P. 841-848.

Nagata S.f Golstein P. The Fas death receptor // Science. 1995. Vol. 267. P. 1449-1456.

Nakamura T.f Akiyama 1, XIatsugo S. Purification of caffeic acid as an anti-oxidant from submerged culture mycelia of Phellinus linteus (Ber. et Curt.) Teng (Aphyllophoromycctidac) // Int. J. Med. Mushrooms. 2003. Vol, 5. P, 163-167,

Partanen J.I.t Nieminen A.I, KlefstromJ. 3D view to tumor suppression : Lkbl, polarity and the arrest of oncogenic c-Myc // Cell Cycle. 2009. Vol. 8. P. 716-724,

Peintner U., Poder R., Rumpel T. The iceman's fungi //Mycol. Res, 1998, Vol. 102, P, 115301162.

Petrova R.D., Wasser S.P., Xiahajna J.A., Denchev C.M., Neva E. Potential role of medicinal mushrooms in breast cancer treatment: current knowledge and future perspectives // Int. J, Med, Mushrooms. 2005. Vol, 7. P, 141-155,

Petrova R.D.. Reznick A.Z.f Wasser S.P., Denchev C.M., Nevo E-, Xiahajna J. Fungal metabolites modulating NF-kB activity'; An approach to cancer therapy and chemoprevention (Review) // Oncol. Rep. 2008. Vol. 19. P. 299-308.

Petrova R.D., XIahaja J.. Wasser S.P, Ruimi N. Denchev C., Sussan Sh., Nevo E., Reznick A.Z. Marasmius oreades substances block NF-kB activity through interference with IKK activation pathway//Mol. Biol. Rep. 2009. Vol. 36. P. 737-744.

Pierpaoli W. Our endogenous «pineal clock» and cancer. Cancer and non-cancer. Strategies for early detection, prevention and cure of neoplastic processes // L. M. Berstein (ed ). Hormones, age and cancer. Saint Petersburg: Nauka. 2005. P. 207-225.

Robinson IB¿frrWe C7w?g B.D If not apop-tosis. (lien what0 Treatment-induced senescence and mitotic catastrophe in tuinor cells // Drug Resist. Update. 2001. Vol. 4. P. 303-313.

Oian B.Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis // Cell. 2010. Vol. 141. P, 39-51.

Reed J. C. Disrcgulation of apoptosis in canccr // J. Clin. Oncol, 1999, Vol. 17, № 9 P. 2941-2953.

Resheinikov S. I7., Wasser S.P., Nero E., Duckman L, Tsukor K. Medicinal value of the genus Tremella Pers. (Heterobasidiomycetes) (Review) // Int. J. Med. Mushrooms, 2000, Vol. 2, P. 169-193.

Ruimi .V, Petrova R.D., Agbaria R., Sussan Sh., Wasser S.P.7 Reznick A.Z,7 Mahajna JInhibition of TN Fa-induced iNOS expression in HSV-tk transdnced 9L glioblastoma cell lines by Maras-mius oreades substances through NF-kB and MAPK-dependent mechanisms // Mol, Biol. Rep. 2009. Vol. 37. P, 3801-3812.

Ruimi Ar,, Rwashdeh H,, Wasser S.f Konkimalla B., Efferth Th., Borgatt M.t Gambari Mahajna J. Daedalea gibbosa substances inhibit LPS-induced expression of iNOS by suppression of NF-kB and MAPK activities in RAW 264.7 macrophage cells // Inl. J. Molec, Med, 2010, Vol. 25. P. 421^32

Silberborth S. StumpfA., Erkel G., Anke T., Sterner O. Gerronemins A-F, cytotoxic biscatehols from a Cerronema species // Phytochemistiy. 2002. Vol. 59. P. 643-648.

Sekizawa R , Ikeno S., Aakamura H. t Naganawa H., Matsui S.y linuma H., Takeuchi T. Panepophenan-thrin, from a mushroom strain, a novel inhibitor of the ubiquitin-activating enzyme U J. Nat. Products. 2002. Vol. 65. P. 1491-1493.

Sherr C.J.7 McCormick F. The RB and p53 pathways in cancer I! Cancer Cell. 2002. Vol. 2. P. 103-112.

Shotwell J.B., Hu N.. Medina E., Abe M., Cole R., Crews CM., Wood J.L. Efficient stereoselective synthesis of isopanepoixdone and panepoxidone: a re-assignment of relative configuration // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 96.39-9643.

Stamets P. Mycelium running: How mushrooms can help save the world. Ten Speed Press. 2005. 356 P

Suk F.M., Lin S.Y., Chen S.H., Yen S.J. Su CM., Liu D.Z., Hon W.C., Hung L.F., Lin P.J. Liang Y.C. Taiwanofungus camphoratus activates peroxisome proliferator-activated receptors and induces hypotriglyceride in hypercliolesterolemic rats // Biosci. Biotcch. Biochcm. 2008. Vol. 73. P. 1704-1713.

Taguchi T., Furue H, Kirnttra T.f Kondoh T.f Hatiori JItoh A. Life-span prolongation effect of lenti-nan on patients with advanced or recurrent colorectal cancer // Int. J. Immunopharmacol. 1982. Vol. 4. P. 271.

Talmadge JE.. Fidler I.J. AACR centennial series: the biology of cancer metastasis: historical perspective // Cancer Res. 2010. Vol. 70. P. 5649-5669.

Testy N.D. Regulation of genomic instability in preneoplastic cells // J. Toose (ed.). Genetic instability in cancer. N. Y.: Cold Spring Harbor Laboratory-Press, 1996. P. 217-224.

Tsukagoshi S., Hashimoto Y., Fujli G., Kobavashi H, Nomoto K.. Orita K. Krcstin (PSK) // Canccr Treat. Rev. 1984. Vol. 11. P. 31-55.

Vinogradov E.t Petersen B.O., DuusJ.O. Wasser S.P. The isolation, structure, and applications of the exocellular heteropolysaccharide glucuronoxvlo-mannan produced by yellow brain mushroom Tremella mesenterica Retz.: Fr. (Heterobasidiomycetes) // Int. J, Med, Mushrooms, 2004. Vol. 6. P. 335-345,

Wagner F.F., Nebreda A.R. Signal integration by JNK and p.39 MAPK pathways in cancer development // Nat. Rev. Cancer. 2009. Vol. 9. P. 537-549.

Wartgtm K., Berg A., Hertel if", Nkengfack A.E., Hertweck C Anti-inflammatory and anti-hyalu-ronate lyase Activities of lanostanoids from Pip-toporus belulinus// J, Antibiot. 2004. Vol. 57: № 11. P. 755-758.

Wang Y>, ChengWang P, WangL., Fan J., Wang .V, Liu O. Investigating migration inhibition and apoptotic effects of Foinitopsis pinicola chloroform cxtract on human colorcctal canccr SW-480 cells // PLoS ONE. 2014. Vol. 9, № 7. doi:10t1371/journal.pone.0101303.

Wasser S P. Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunomodulatmg polysaccharides // Appl. Microbiol. Bioteclinol. 2002. Vol. 60. P. 258-274,

Wasser S.P, Reishi or Ling Zlii (Ganoderma lucidum) 11 Encyclopedia of dietary supplements by Marcel Dekker. N. Y., 2005a. P. 603-622.

Wasser S.P. Shiitake (Lentinus edodes) // Encyclopedia of dietaryr supplements by Marcel Dekker. N Y,. 2005b. p'65.3-664.

Wasser S.P. Medicinal mushroom science: history, current status, future trends, and unsolved problems // Int. J. Med. Mushrooms. 2010. Vol. 12. № 1. P. 1-16.

Wasser SP., Weis A.L. Medicinal properties of substances occurring in higher basidiomycetes mushrooms: current perspectives (review) // Int. J. Med. Mushrooms. 1999. Vol. 1. P. 31-62.

Wasser S.P., Tan K.-K.t Elisashvili V. Hypoglycemic, intcrferonogcnous. and immunomodulatory activity of tremellastin from the submerged eulture of Tremella mesenterica Retz.: Fr. (Heterobasidiomycetes) // Int. J. Med. Mushrooms. 2002. Vol. 4. P. 215-227.

Wasser S.P., Zmitrovich IV., Didukh M.Ya., Maly-sheva F.F. New medicinal Ganoderma mushroom

from China: G. tsugae Murrill var. jannieae var. nov. (Aphyllophoromycetidae) H Int J. Med. Mushrooms, 2006. Vol. 8. P. 161-172.

Hassan V.P., Wasson R.G. Mushrooms. Russia and history. N. Y.: Panteon Books, 1957. 433 p.

White E., DiPaoh R.S. The double edged sword of autophagy modulation in cancer // Curr. Op. Cell Biol. 2009. Vol. 15. P. 5308-5316.

Wolf B , Schider M., Li W. ct al. Dcfcctivc cytochrome c-depcndent caspase activation in ovarian cancer cell lines due to diminished or absent apop-totic protease activating factor-1 activity // J. Bio-chem. 2001. Vol, 276, 36, P. 34244-34251.

Xia O., Zhang H., San X., Zhao X., Wit L., Zhu D., Yang G., Shao T, Zhang X. Mao XZhang L., She G.A comprehensive review of the structure elucidation and biological activity of triterpenoids from Ganoderma spp, // Molecules 2014. Vol, 19. P. 17478-17535.

Yang H.L Ganoderic acid produced from submerged culture of Ganoderma lucidum induces cell cycle arrest and cytotoxicity in human hepatoma cell line BEL7402 // Biotechnol. Lett. 2005. Vol. 27. P. 835-838.

Yamamoto Y., Gaynor R.B. Therapeutic potential of inhibition of the NF-kappaB pathway in the treatment of inflammation and cancer // J. Clin. Invest. 2001. Vol. 107. №2, P. 135-142.

Yassin M. Wasser S.P., Mahqjna J. Substances from the medicinal mushroom Daedalea gibbosa inhibit kinase activity of native and T315I mutated Bcr-Abl // Int. J. Oncol. 2008. Vol. 32. P. 1197-1204.

Yoshikawa K., In one M, Matsumoto Y., Sakakibara C, Miyat oka H., Matsumoto H., Arthara S. Lanostane triterpenoids and triteipene glycosides from the fruit bod}' of Fomitopsis pinicola and their inhibitory activity against COX-1 and COX-2 // J. Nat. Prod. 2005* Vol. 68, № 1. P. 69-73.

Zaidman B. -Z., Yassin M., Mahajna J., Wasser S. P. Medicinal mushroom modulators of molecular targets as cancer therapeutics // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2005. Vol. 67. P. 453-468.

Zaidman B.-Z, Wasser S.P., Neva F., Mahaja J. Androgen receptor-dependent and -independent mechanisms mediate Ganoderma lucidum activities in LNCaP prostate cancer cells // Int. J. Oncol. 2007. Vol. 31. P. 959-967.

Zaidman B.-ZWasser S.P., Nevo E., Mahaja J. Co-prinus comatus and Ganoderma lucidum interfere with androgen receptor function in LNCaP prostate cancer cells // Mol. Biol. Rep. 2008. Vol. 35. P. 107-117.

Zhang Y.f Mil!s G.Lt Nair M.G. Cyclooxygcnasc inhibitory and antioxidant compounds from the my-celia of the edible mushroom Grifola frondosa II J. Argic. Food Ghent 2002. Vol. 50. P. 7581-7585.

Zhao LAV., Zhong X.H., Yang S.Y., Zhang Y.Z.t Yang N.J. Inotodiol inhibits proliferation and induces apoptosis through modulating expression of cy-

clinE. p27. bcl-2 and bax in human cervical cancer HeLa cells // Asian Pacific J. Cancer Prevention. 2014. Vol. 15. P. 3195-3199,

Zhu M.S., Yang XL., Wang L B., Zhao D.X., Chen L. Effects of extracts from sporoderm-broken spores of Ganoderma lucidum on HeLa cells // Cell Biol. Toxicol. 2000. Vol. 16. P, 201-206,

Zhuang C., Wasser S.P. Medicinal value of culinary-mcdicinal maitakc mushroom Grifola frondosa (Dicks.: Fr.) S. F. Gray (Aphyllophoromycctidac). Review // Int, J. Med, Mushrooms. 2004. Vol. 6, P. 287-313,

References

Avtonomova A.V., Krasnopolskaya L,M, [Anti-tumor and immune-modulating properties of Ganoderma lucidum]. Mikoiogiya i fitopatohgiva. 2013. Vol, 47. N 1. P. 3-11. (InRuss.).

Balandaykin M.E, [On chemical composition and medicinal properties of Inonotus obliquus (Pers.) Pil ] Khtmiva rastitePnogo syr'ya. 2013. N 2. P, 15-22. (InRuss).

Balandaykin M E,, Zmitrovich I.V. [Chaga (Inonotus obliquus f. sterilis) as pharmacologically important material and their resource potential], Proc. 11-international Conference Perspective Research - 2015" Vol, 2. Sophia. 2015, P. 58-59, (In Russ.).

Belova N.V. [Crying need on research on biology and biochemical activity of Inonotus obliquus]. Mikohgiya i fttopatologiya. 2014. Vol. 48. N 6. P. 401—403. (InRuss.).

Bulakh E.M. [Fungi as source of life power]. Vladivostok. 2001. 64 p. (In Russ ),

Bulatov P<K.. Berezina M.P.. Yakintov P.A. (eds). [Chaga and tlieir therapeutic application in treatment of IV stage cancer]. Leningrad: Medgiz, 1959, 305 p, (InRuss.).

Chcrcshncv V.A.? Tsygan VN.. Odinak M.M., Ivanov A.M., Bubnov V.A., Tsygan N.V. [Phag-macological regulation of programmed cell death]. Saint Petersburg: Nauka, 2011. 255 p. (In Russ.).

Denisova N P. [Medicinal properties of fungi. Eth-nomycological outline]. Saint Petersburg. 1998. 59p. (InRuss.).

Feofilova E.P.? Alekhin A.I., Goncharov N.G.? My-syakina LS., Sergeeva Ya.E. [The fundamentals of mycology and production of pharmacological preparations from mycelial fungi]. Moskva, 2013 152 p. (Tn Russ.).

Filippova I.A. [Popular fungotherapy: a treatment by medicinal mushrooms]. Saint Petersburg. 2013, 128 p. (InRuss ).

Knyazkin I.V.. Tsygan V.N. [Apoptosis in oncourol-ogv]. Saint Petersburg: Nauka. 2007. 240 p. (In Russ)

Kopnin B.P. [Neoplastic cell: the basic cliaracters and

origin mechanisms]. Prakticheskava onkologiva. 2002. Vol. 3. N 4. P. 235-239. (In Russ.).

Kopnin B P, [The largels of oncogenes and luinor su-pressors: a key lo understanding of basic meclia-nisms of cancerogenesisl. Biokhimiya. 2000. Vol. 65, N 1. P. 5-33, (In Russ ).

Nedospasov S.A, [Innate immunity and their importance for biology and mcdicinc]. Vestnik &4N. 2013. Vol. 83, N9. P. 771-783. (In Russ.).

Pcrcvcdcntscva L.G. [Mcdicinal mushrooms of the Perm Region). Perm, 2011. 146 p. (In Russ ).

Pozharisskiy K,M,. Savostyanov G.A, [Ultrastructure characterization of experimental intestinal tumors], Voprosv onkoiogii, 1976. T. 22, N 1. P. 59-68. (In Russ.).

Shnyreva A.V,. Van Griensven L.D. [Proapoptotic and immunomodulating activity of some liomo-basidiomycetes extracts], Mikologiya i fitopa-tologiya. 2014. Vol. 48, N 4, P. 253-261, (In Russ.).

Turusov V.S. [Tumor progression: etiological morphological and molecular-biological aspects]. Arkhivpatologii. 1992, N 7. P, 5-14. (In Russ,),

Volkova T O,, Neiuova N N. [Molecular mechanisms of apoptosis of leukemic cell], Moskva: Nauka^ 2006. 205 p. (In Russ,),

Wasser S.P. (ed ). [Macromycetes: medicinal properties and biological features], Kiev, 2012. 285 p. (In Russ ).

Yui L.. Haini B., Shirokikh A.A., Shirokikh I.G., Egoshina T.L.. Kirillov D,V, [Mcdicinal mushrooms in traditional Chinese medicine and modern biotechnology]. Kirov, 2009, 320 p. (In Russ.).

Zmitrovich I.V. [The fungi send a signals]. Planeta gribov. 2014. N 2(6). P. 21-28; 37-39. (In Russ ).

Adams J.M. Cory S, The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy. Oncogene. 2007. Vol. 26. P. 1324-1337.

Amundson S.A.. Myers T.G., Fornace A.J. Roles for p53 in growth arrest and apoptosis: Putting on the brakes after genotoxic stress. Oncogene. 1998. Vol. 17. № 25. P. 3287-3299.

Asatiani M.D., Wasser S.P, Nevo E., Ruimi N.. Ma-hajna J., Reznick A.Z. The Shaggy Ink Cap medicinal mushroom, Coprinus coniatus (O. F. Mull.: Fr.) Pers. (Agaricomycetideae) substances interfere with H20: induction of the NF-kB pathway through inhibition of IicBa phosphorylation in MCF7 breast cancer cells. Int. J. Med. Mushrooms. 2011. Vol. 13, № 1. P. 19-25.

Ashkcnazi A.? Hcrbst R,S, To kill a tumor cell: the potential of proapoptotic receptor agonists. J. Clin. Invest 2008, Vol. 118, № 6. P. 1979-1990.

Balandaykin M.E., Zmitrovich I.V. Review on Chaga medicinal mushroom. Inonotus obliquus (higher basidiomycetes): realm of medicinal applications and approaches on estimating its resource potential. Int. J. Med. Mushrooms. 2015. Vol. 17, M> 2.

P. 95-102.

Baeriswyl V.. Christofori G. The angiogenic switch in carcinogenesis. Cancer Biol. 2009, Vol, 19, P, 329-337.

Blagoskloiuiy M.V. Cell senescence and hypermito-genic arrest. EMBO Rep. 2003. Vol. 4" P. 358-

362.

Blagosklonny M.V. Cell proliferation and canccr therapy. L. M. Bcrstcin (cd,), Hormones, age and canccr. Saint Petersburg: Nauka. 2005. P. 68-93.

Blagosklonny M.V., Darzynkiewicz Z, pelotherapy: protection of normal cells and unshielding of cancer cells. CeH Cycle. 2002. Vol. 1. P. 375-382.

Blagosklonny M.V.. Darzynkiewicz Z.. Figg W.D. Flavopiridol inversely affects p21WAFl/CIPl/ and p 53 and protects p21-sensitive cells from pa-clitaxel, Cancer Biol. Therap. 2002. Vol. 1. P. 67-74,

Bonnet D., Dick J,E, Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat. Med. 1997. Vol. 3. P. 730-737.

Boutwell R.K. The function and mechanism of promoters of carcinogenesis. Crit. Rev. Toxicol. 1974, Vol. 2. P. 419-443.

Brown G.D.. Gordon S. Iininune recognition: a new receptor for p-glucans. Nature, 2001. Vol. 413. P. 36-37.

Cassinelli C.. Lanzi C.. Pensa T.. Cambetta R.A., Nasini G., Cuccuru G, Cassinis M., Pratesi G , Pollizi D.? Tortorcto M.. Zunino F. Clavilactoncs, a novel class of tyrosine kinase inhibitors of fungal origin. Biochem. Pharmacol. 2000. Vol. 59. P. 1539-1547.

Chang K.L,, Kung ML. Chow N.H. Su S.J. Gen-istein arrests hepatoma cells at G2/M phase: involvement of ATM activation and upregulation of p21wafl/cipl and Weel. Biochem. Pharmacol.

2004. Vol. 67. P. 717-726.

Chen S.C., Lu M.K.. Cheng J.J., Wang D L Antian-giogenic activities of polysaccharides isolated from medicinal fungi FEMS Microbiol. l£tt

2005, Vol. 249, № 2, P, 247-254,

Chichara G, Hamuro I. Maeda Y.Y., Arai Y.. Fu-kuoka F. Fractionation and purification of the polysaccharides with marked antitumor activity, especially lentinan. from Lentinus edodes. Cancer Res. 1970. Vol. 30. P. 2776-2781.

Cho J.H.; Cho S D . HuH.. Kim S H Lee Y.S.; Kang K.S. The roles of Erkl/2 and p38 kinases in the preventive mechanisms of mushroom Phellinus lmtcus against the inhibition of gap junctional intercellular communication by hydrogen peroxide. Carcinogenesis. 2002. Vol. 23. P. 1163-1169.

Chow L.W.. Lo C.S.. Loo W.T.. HuX.C, Sham J.C. Polysaccharide peptide mediates apoptosis by up-regulating p21 gene and down-regulating cyclin D1 gene. Am. J. Clin. Med. 2003. Vol. 31. P. 1-9.

Cleary J.A.. Kelly G.E.. Husband A.J. The effect of

molecular weight and beta-1.6-linkages on priming of macropliage function in mice by (1.3)-beta-D-glucan. Immun Cell. Bio/. 1999. Vol. 77. P. 395.

Coffelt S.B,, Lewis C.E.. Naldini L.. Brown J.M., Ferrara N., De Palma M. Elusive identities and overlapping phenotypes of proangiogenic myeloid cclls in tumors. Am. J. Pathol. 2010. Vol. 176. 1564-1576,

Cyranka M., Graz M., Kaczor J., Kandcfcr-Szerszcri M,, Walczak K, Kapka-Skrzypczak L.. Rzeski W. Investigation of antiproliferative effect of ether and ethanol extracts of birch polypore medicinal mushroom. Piptoporus betulinus (Bull.: Fr.) P. Karst, (higher Basidiomycetes) in vitro grown mycelium, hit. J. Med. Mushrooms. 2011. Vol. 13. №6. P, 525-533,

Demicheli R. Retsky M.W., Hrushesky W.J. Baum M., Gukas I.D. The effects of surgery on tumor growth: a century of investigations, Ann. Oncol. 2OOS. Vol. 19. P. 1821-1828.

Deshpande A., Sicinski P., Hinds P.W. Cyclins and cdks in development and cancer: a perspective. Oncogene. 2005. Vol. 24, P. 2909-2915.

Didukh MYa.. Wasser S.P.. Nevo E. Medicinal value of species of the family Agaricaceae Colin (higher Basidiomyceles): current stage of knowledge and future perspectives. Int. J. Med. Mushrooms. 2003. Vol. 5. P. 133-152.

Erkel G., Anke T, Sterner O. Inhibition of NF-kappa B activation by pancpoxydonc. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. Voi. 226, № 1. P. 214-221.

Evan G.. Littlewood T. A matter of life and cell death. Science. 1998. Vol. 281. P. 1317-1322.

Ferrara N. Vascular endothelial growth factor. Ater. Thromb. Vase. Biol. 2009. Vol. 29. P. 789-791.

Fomian D, Bray F.. Brewster D.H.. Gombe Mbalawa C.. Kohler B., Pineros M., Steliarova-Foucher E., Swaminathan R.. Ferlay J. (eds). Cancer Incidence in Five Continents Vol. X. IARC Scientifi c Publications. 2014. № 164. 1436 p.

Foulds 1. Neoplastic development. N. Y.: Acad. Press, 1976. 527 p.

Friedl P.. Wolf K. Plasticity of cell migration: a mul-tiscale tuning model. J. Cell Biol. 2010. Vol. 188. P. 11-19.

Friesen C, Fulda S. Debatin K.M. Cytotoxic drugs and the CD95 pathway. Leukemia. 1999. Vol. 13. № 11. P. 1854-1858.

Froelich C D.. Orth K,? Tuitov J. Seth P.. Gottlieb R. Babior B., Shah G.M., Bleackley RCli, Dixit V.M., Hanna W, New paradigm for lymphocytc granule-mediated cytotoxity. Target cells bind and internalize granzimc B. but an endosomolytic agent is necessary for cytosolic delivery and subsequent apoptosis. J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. P. 29073-29079.

Fujimoto S.. Furue H.. Kimura T., Kondo T.. Orita K., Taguchi T. Clinical outcome of postoperative

adjuvant immunotherapy with schizophvllan for patients with resectable gastric cancer - a randomized controlled study. Eur. J. Cancer. 1991, Vol. 27. P. 1114-1118.

Fukasawa K.. Wiener F.; Woud G,F, et al. Genomic instability- and apoptosis are frequent in p53 deficient young mice. Oncogene. 1997, Vol, 15. № 11. P. 1295-1302.

Gacngcl K., Gcnovc G,, Anniluk A,, Bctsliolz C. En-dothclia-mural cell signaling in vascular development and angiogenesis. .Iter Thromb. Vase. Biol. 2009. Vol. 29. P. 630-638.

Gao Y., Zhou S., Chen G., Dai X,, Ye J. A phase I/IE study of Ganoderma lucidum (Curtis: Fr.) P. Karst, extracts (ganopoly) in patients with advanced cancer, int. J. Med. Mushrooms. 2002. Vol. 4, P. 207-214,

Gehrt A,. Erkel G, Anke T, StenierO, Cycloepoxy-don, 1 -hydroxy-2-hydroxymethy 1-3 -pent-1,3-1 -enylbenzene and 1 -hydroxy-2-hydroxymethyl-3-pent-l,3-dienylbenzene. new inhibitors of eu-karyotic signal transduction. J. Antibiot. 1998, Voi. 51. P. 455-463.

Glamoclija J.. Ciric A.. Nicolic M.. Fernandes A,, Barros L.. Calhellia C, Ferreira I.C.F.R.. Sokovic M., van Griensven L.J.L.D, Chemical characterization and biological activity of Chaga (Inonotus obliquus). a medicinal "mushroom". J. Ethno-pharrnacol. 2015. Vol. 162. P. 323-332.

Gordon M., Guralnik M., Kaneko Y.. Mimura T., Goodgamc J+? DeMarzo C. A phase II controlled study of a combination of the immune modulator, lentinan. with didanosine (DDI) in HIV patients with CD4 cells of 200-500/MM(3). J. Med. 1995, Vol. 26. P. 193-207.

Gregory F.J., Healy E.M., Agersborg H.P.Ir., Warren G.H. Studies on antitumor substances produced by Basidiomycetes, Mycologia. 1966, Vol, 58, P, 80-90,

Greider C.W. Telomerase activity, cell proliferation, and cancer, Proc. Nat Acad. Set USA. 1998, Vol 95, № l. p. 90-92.

Hananan D . Folkman J, Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tu-morogenesis. Cell. 1996. Vol, 86. P, 353-364,

Hanahan D., Weinberg R.A. The hallmarks of cancer. Cell. 2000. Vol. 100. P. 57-70.

Hanahan D.. Weinberg R.A. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011. Vol. 144. P. 646h574.

Heiser D.. Labi V.f Erlacher M.. Villunger A. The Bcl-2 protein family and its role in the development of neoplastic disease. Exp. Gerontol. 2004. Vol. 39. №8. P. 1125-1135,

Herbcrman R. (cd.). Natural cells mediated immunity against tumors. N. Y.: Acad. Press, 1980. 1100 p.

Hilger R.A.. Scheulen M.E., Strumberg D. The Ras-Raf-MEK-ERK pathway in the treatment of cancer. Onkobgie. 2002. Vol. 25. P. 511-518.

Hu H.. Ahn N.S.. Yang X., Lee Y.S.. Kang K.S.

Ganoderma lucidum extract induces cell cycle arrest and apoptosis in MCF-7 human breast cancer cell, Int. J. Cancer. 2002. Vol. 102, № 3. P. 250-253.

Hunter T, Oncoprotein networks. Cell. 1997. Vol. 88, №3. P. 333-346.

Ikekawa T., Ueliara N., Maeda Y.. Nakanishi M.. Fu-kuoka F. Antitumor activity of aqueous extracts of edible mushrooms. Cancer Res. 1969. Vol. 29. P. 734-735.

Ikekawa T,. Ikeda Y, Yoshioka Y,, Nakanishi K., Yokoyama E., Yamazaki E. Antitumor polysaccharides of Flammulina velutipes 2. The structure of EA-3 and further purification of EA-5. J. Pharmacobiol. Dyn. 1982. Vol. 5. P, 576-581,

Ikekawa T.. Saitoh H„ Feng W., Zhang H., Li L. Matsnzawa T. Antitumor activity of extracts and polysaccharides Chem. Pharm. Bull. (Tokio). 1992. Vol. 40. P, 1954-1957.

Tshibashi K . Miura NN.. Adachi Y.. Ohno N.. Yadomae T. Relationship between solubility of grifolan. a fungal 1.3-beta-D-glucan. and production of tumor necrosis factor by macrophages in vitro, Biosci. Biotechnol. Biochem. 2001. Vol. 65. P. 1993-2000.

Jiang J., Slivova V.. Valachovicova T., Harvey K., Sliva D. Ganoderma lucidum inhibits proliferation and induces apoptosis in human prostate cancer cells PC-3. Int. J. Oncol. 2004. Vol 24. P. 1093-1099.

Kiigi D, Lcdcrmann B. Biirki K., Zinkcrnagcl R.M.K Hengartner H. Molecular mechanisms of lymphocyte-mediated cytotoxity and their role in immunological protection and pathogenesis in vivo. Ann. Rev. Biochem. 1996. Vol 14. P. 207-232.

Kamo T., Asanoma N.. Shibata H., Hirota M. Antiinflammatory lanostane-type triterpene acids from Piptoporus betulinus. J. Nat. Prod. 2003. Vol. 66, №8. P. 1104-1106.

Kang J., Wang H.-Q., Chen R.Y. Studies on the constituents of the mycelia produced from fermented culture of Flammulina velutipes (W. Curt.: Fr.) Singer (Agaricornycetidae), InL J. Med. Mushrooms. 2003. Vol. 5. P. 391-396.

Kawagishi H., Li H. Tanno O.. Inoue S., Ikeda S.. Ohnishi-Kameyama M., Nagata T. A lanostane-type triterpene froma a mushroom Daedalea dick-insii. Phyiochemisiry. 1997, Vol 46. P. 959-961.

Kawagishi H., Hamajima K, Inoue Y. Novel hydro-quinone as a matrix metallo-proteinase inhibitor from the mushroom, Piptoporus betulinus. Biosci. Biotechnol. Biochem. 2002. Vol 66. P. 2748-2750.

Kiyono T.. Foster S.A., Koo J.I. ct al Both Rb/pl6INK4a inactivation and telonierase activity are required to immortalize human epithelial cells. Nature. 1998. Vol. 396. № 6706. P. 84-88.

Klaschka F. Oral enzymes - new approach to cancer treatment: immunological concepts for general

and clinical practice. Complementary cancer treatment. Copenhagen: Forum. 1996. 200 p.

Kodama N., Komula K., Nanba H. Can mailake MD-fraction aid cancer patients9 Alt. Med. Rev. 2002. Vol. 7. P. 236-239.

Komatsu N.. Okubo S., Kikumoto S., Kimura K., Saito G. Host-mediated antitumor action of schizophyllan, a glucan produced by Schizophyl-lum cominunc. Gann. 1969, Vol, 60. № 2, P. 133-144.

Kreso A.. Dick J.E. Evolution of the cancer stem cell model Cell, 2014. Vol. 14. P. 275-291.

Lacour S., Micheau O., Haminann A, et al Chemotherapy enhances TNF-a-related apoptosis-inducing ligand DISC assembly in HT 29 human colon cancer cells. Oncogene. 2003. Vol 287. P. 135-141

Lee D.H., Kim H W Immunological host defence mechanism and applications of fungal p-glucans by employing Dectin-1 receptor in the innate immunity. Proc. 7th International Medicinal Mushroom Conference. Beijing, 2013, P. 244-258.

Lemieszek M. K., Langner E., Kaczor J., Kardefen-Szerzen M.. Sanecka B., Mazurkiewicz W., Rzesi W. Anticancer effect of fraction isolated from medicinal birch polypore mushroom, Piptoporus betulinus (Bull: Fr.) P. Karst. (Aphyllophoromy-cetideae): in vitro studies. Int. J. Med. Mushrooms. 2009. Vol II P. 351-364.

Lin S B., Li C.H., Lee S.S.. Kan L.S. Triterpene-cnrichcd extracts from Ganoderma lucidum inhibit growth of hepatoma cells via suppressing protein kinase C. activating mitogen -activated protein kinases and G2-phase cell cycle arrest. LifeSci. 2003. Vol 72. P. 2381-2390.'

Liu D.Z.. Liang H.J., Clien C.H., Su S.H.. Lee T.H., Huang C.T., Hou W.C., Lin S.Y.. Zhong W.B., Ling P.G., Hung L.F., Liang Y.C. Comparative anti-inflammatory characterization of wild fruiting body, liquid-state fermentation, and solid-state culture of Taiwanofungus camphoratus in microglia and mechanism of its action. J. Ethnophar-macol, 2007, Vol. I 13, № I, P, 45-53,

Lucas E.H. Montesano R.. Pepper M.S., Hafner M., Sablon E. Tumor inhibitors in Boletus edulis and other Holobasidiomycetes. Antibiot. Chemoterap. 1957. Vol. 7, P. l^t"

Madsen C D., Saliai E. Cancer dissemination - Lessons from leucocytes. Dev. Cell. 2010. Vol 19. P. 13-26.

Mahajna J., Dotan N.. Zaidman B.-Z., Petrova R.D., Wasscr S P Pharmacological values of mcdicinal mushrooms for prostate cancer therapy: the case of Ganoderma lucidum. Nutrit. Cancer. 2009. Vol. 61. № I P. 16-26.

Mantovani A. Molecular pathways linking inflammation and cancer. Curr. Moi Med. 2010. Vol. 10. P. 369-373.

Mattila P., Konko K.. Eurola M.. Pihlava J -M, As-

tola J.. Vahteristo L.. Hietaniemi V.. Kumpu-lainen J.. Valtonen M.. Piironen V. Contents of vitamins, mineral elements, and some phenolic compounds in cultivated mushrooms. J. Agric. FoodChern. 2001. Vol. 49. P. 2443-2448.

Mitomi T., Tsuchiya S„ Iijima A.. Aso K., Suzuki K.. Nishiyama K. Randomized, controlled study on adjuvant immunochcmothcrapy with PSK in cura-tivcly rcscctcd colorcctal cancer. Dis. Colon Rectum.' 1992. Vol. 35. P. 123-130,

Mizuno T, Development of antitumor polysaccharides from mushroom fungi. Foods Food, Ingred. J. Jap. 1996, Vol. 167. P, 69-85,

Mizuno T.. Ohsawa K.. Hagiwara N„ Kuboyama R. Fractionation and characterization of antitumor polysaccharides from Maitake, Grifola frondosa. Agric Biol. Chem. 1986. Vol. 50. P, 1679-1688,

Mizuno T.. Ando M,. Sugie R, Ito H., Shimura K.. Sumiya T. Matsuura A, Antitumor activity of some polysaccharides isolated from an edible mushroom, ningyotake, the fruiting body and the cultured mycelium of Polyporus confluens. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1992, Vol. 56, P. 34-41.

Mizuno T, Yeohlui P. Kinoshita T,, Zhuang C., Ito H.. Mayuzumu Y. Antitumor activity and chemical modification of polysaccharides from Nioli-sliimeji mushroom, Tricholonia giganteum. Bio-sci. Biotechnol. Biochem. 1996. Vol. 60. P. 30-33.

Mizuno T., Morimoto M., Minato K.I., Tsucliida H. Polysaccharides from Agaricus blazei stimulate lymphocyte T-cell subsets in mice. Biosci. Biotechnol. Biochem. 1998. Vol. 62. P. 434-437.

Mizuno T., Zhuang C., Abe K., Okamoto H., Kiho T, Ukai S.. Leclerc S.? Meijer L, Antitumor and hypoglycemic activities of polysaccharides from the sclerotia and mvcelia of Inonotus obliquus (Pers.: Fr.) Pil. (Aphyllophoromycetidae). Int. J. Med. Mushrooms, 1999. Vol. 1. P. 301-316.

Mizushina Y., Takahashi N,, Hanasliima L., Kosliino H.. Esumi Y.. Uzawa J.. Sugawara F, Sakaguchi K. Lucidenic acid O and lactone, new terpene inhibitors of eukatyotic DNA polymerases from a basidiomycete, Ganoderma luciduni. Bioorg. Med. Chem. 1999. Vol. 7. P. 2047-2052.

Mizushina Y„ Iida A.; Ohta K., Suuguwara F., Sakaguchi K. Novel triperpenoids inhibit both DNA polymerase and DNA topoisomerase. Biochem. J. 2000. Vol. 350. P. 757-763.

Mizushina Y.? Akihisa T., Ukiya M.. Murakami C. Kuriyama I., Xu C., Yosliida H.. Sakaguchi K. A novel DNA topoisomerase inhibitor: dchydrocbri-conic acid, one of the lanostanc-typc tritcrpcnc acids of Poria COCOS. Cancer Set. 2004. Vol. 95. P. 354-360.

Moldenhauer G,? Salnikov A. V., Liittgau S.f Herr I.. Anderl J., Faulstich H. Therapeutic potential of amanitin-eonjugated anti-epithelial cell adhesion molecule monoclonal antibody against pancreatic

carcinoma. J. Nat. Cancer Inst. 2012. Vol, 104, issue 8. P. 622-634.

Moradali M.-F.. Moslafavi H., Ghods Sh.. Hed-jaroude Gli.-A. Imniunomodulating and anticancer agents in the realm of macromycetes fungi (macrofimgi). Int. Immunopharmacol. 2007. Vol. 7. P. 701-724.

Mueller A.. Raptis J. Rice P.J.. Kalbcflcich J H Stout R.D., Enslcy H.E., Browdcr W., Williams D L The influence of glucan polymer structure and solution conformation on binding to (1—>3)-beta-D-glucan receptors in a human monocyte-like cell line. Glycobiology. 2000, Vol. 10. P, 339-346,

Miiller C.I.. Kumagai T, O'Kelly J.. Seeram N.P., Heber D., Koefiler H.P. Ganoderma lucidum causes apoptosis in leukemia, lymphoma and multiple myeloma cells. Leukemia Res. 2006. Vol. 30, №7, P, 841-848,

Nagata S., Golstein P. The Fas death receptor, Science. 1995, Vol, 267, P. 1449-1456,

Nakamura T., Akiyama Y., Matsugo S. Purification of caffeic acid as an anti-oxidant from submerged culture mycelia of Phellinus linteus (Ber. et Curt.) Teng (Aphyllophoromycetidae). Int. J. Med. Mushrooms, 2003. Vol 5. P. 163-167.

Partanen J. I., Nieminen A, I., Klefstroin J. 3D view to tumor suppression : Lkbl. polarity and the arrest of oncogenic c-Myc. Ceil Cycle. 2009, Vol. 8, P. 716-724,

Peintner U., Poder R.. Piimpel T, The iceman's fungi, My col. Res. 1998. Vol. 102. P. 1153-1162.

Petrova R.D., Wasser S.P., Mahajna J.A., Denchev CM.. Nevo E. Potential role of medicinal mushrooms in breast cancer treatment: current knowledge and future perspectives. Int. J. Med. Mushrooms. 2005. Vol. 7. P, 141-155,

Petrova R.D.. Reznick A.Z.. Wasser S.P.. Denchev C M,, Nevo E., Mahajna J. Fungal metabolites modulating NF-kB activity: An approach to cancer therapy and chemoprevention (Review). Oncol. Rep, 2008 Vol, 19, P. 299-308.

Petrova RD, Mahaja J., Wasser SP., Ruiini N., Denchev C., Sussan Sh.. Nevo E,, Reznick A.Z, Marasmius oreades substances block NF-kB activity through interference with IKK activation pathway. Mol. Biol. Rep. 2009. Vol. 36. P. 737-744.

Pierpaoli W. Our endogenous «pineal clock» and cancer. Cancer and non-cancer. Strategies for early detection, prevention and cure of neoplastic processes. L. M. Berstein (ed ). Hormones, age and cancer. Saint Petersburg: Nauka. 2005. P. 207-225.

Robinson IB., Broudc E.V., Chang B D. If not apoptosis, then what? Treatment-induced senescence and mitotic catastrophe in tumor cells. Drug Resist. Update. 2001. Vol. 4. P. 303-313.

Qian B.Z., Pollard J.W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis. Cell.

2010. Vol. 141. P. 39-51.

Reed IC. Disregulation of apoptosis in cancer. J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17. №9. P. 2941-2953.

Reslielnikov S.V.. Wasser S.P., Nevo E.. Duckman L Tsukor K, Medicinal value of the genus Tremella Pers. (Heterobasidiomycetes) (Review). Int. J. Med. Mushrooms. 2000, Vol. 2. P. 169-193.

Ruimi N., Pctrova R.D., Agbana R.. Sussan Sh.. Wasser S.P., Rcznick A,Z,, Mahajna J. Inhibition of TNFa-induccd iNOS expression in HSV-tk transduced 9L glioblastoma cell lines by Maras-mius oreades substances through NF-kB and MAPK-dependent mechanisms, Mol Biol. Rep. 2009. Vol. 37. P. 3801-3812.

Ruimi N.. Rwashdeli H,. Wasser S.. Konkimalla B., Efferth Th., Borgatt M„ Gambari R T Mahajna J. Daedalea gibbosa substances inhibit LPS-induced expression of iNOS by suppression of NF-kB and MAPK activities in RAW 264.7 macrophage cells. Int. J. Motec. Med. 2010, Vol. 25, P, 421-432,

Silberborth S.. Stumpf A., Erkel G., Anke T., Sterner O. Gerronemins A-F, cytotoxic biscatehols from a Gerronema species, Phytochemistry. 2002. Vol. 59, P, 643-648,

Sekizawa R.. Ikeno S., Nakamura H.. Naganawa H.K Malsui S,: Iinuma H,, Takeuchi T. Panepophenan-thrin, from a mushroom strain, a novel inhibitor of the ubiquitin-activating enzyme. J. Nat. Products. 2002. Vol. 65. P. 1491-1493.

Sherr C.J.. McConnick F. The RB and p53 pathways in canccr. Cancer Cell. 2002, Vol 2. P. 103-112.

Shot well J.B.. Hu S.. Medina E. Abe M.? Cole R.? Crews C. M., Wood J.L. Efficient stereoselective synthesis of isopanepoixdone and panepoxidone: a re-assignment of relative configuration. Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 9639-9643.

Stamets P. Mycelium running: How mushrooms can help save the world. Ten Speed Press, 2005. 356 P

Suk F.M.. Lin S.Y., Chen S.H., Yen S.J, Su C.H., Liu D.Z , Hon W.C., Hung L.F., Lin P.J., Liang Y.C, Taiwanofungus camphoratus activates peroxisome proliferator-activated receptors and induces hypotriglyceride in liypercholesterolemic rats. Biosci. Biotech. Biochem. 2008. Vol 73. P. 1704-1713,

Taguchi T.. Furue H.. Kimura T.. Kondoh T.. Hattori T, Itoh A. Life-span prolongation effect of lenti-nan on patients with advanced or recurrent colorectal cancer. Int. J. Irnmunopharmacol. 1982. Vol 4. P. 271.

Talmadgc J.E.. Fidlcr I.J. AACR ccntcnnial series: the biology of canccr metastasis: historical perspective. Cancer Res. 2010. Vol 70. P. 5649-5669.

Testy N.D, Regulation of genomic instability in preneoplastic cells. J. Toose (ed ). Genetic instability' in cancer. N. Y : Cold Spring Harbor Laboratory-Press, 1996. P. 217-224.

Tsukagoshi S.. Hashimoto Y.. Fujii G. Kobayashi H,, Nomoto K.. Orita K. Krestin (PSK), Cancer Treat. Rev. 1984. Vol 11. P. 31-55,

Vinogradov E.. Petersen B.O., Duus J 0. Wasser S.P. The isolation, structure, and applications of the exocellular heteropolysaccharide glucuronoxylo-mannan produced by yellow brain mushroom Tremella mcscntcrica Rctz.: Fr. (Hctcrobasidio-mycctcs). Int. J. Med. Mushrooms. 2004. Vol, 6, p/335-345,

Wagner E.F., Nebreda A.R, Signal integration by JNK and p39 MAPK pathways in cancer development. Nat. Rev. Cancer. 2009, Vol, 9. P, 537-549.

Wangun K., Berg A,, Hertel W,, Nkengfack A.E., Hertweck C Anti-inflammatory and anti-liyaluronate lyase Activities of lanostanoids from Piptoporus betulinus. J. Antibiot 2004. Vol. 57, № II P, 755-758,

Wang Y.. Cheng X., Wang P., Wang L., Fan J., Wang X., Liu Q. Investigating migration inhibition and apoptotic effects of Fomitopsis pinicola chloroform extract on human colorectal cancer SW-480 cells. PLoS ONE. 2014. Vol 9. № 7. doi:10+1371/journal.pone.0101303.

Wasser S.P. Medicinal mushrooms as a source of antitumor and immunoinodulating polysaccliarides. Appl. Microbiol. Biotechnol. 2002. Vol. 60. P. 258-274,

Wasser S.P. Reislii or Ling Zhi (Ganoderma lucidum). Encyclopcdia of dietary supplements by Marcel Dekker. N. Y.. 2005a. P. 603-622.

Wasser S.P. Shiitake (Lentinusedodes). Encyclopedia of dietary supplements by Marcel Dekker. N. Y., 2005b. P. 653-664.

Wasser S.P. Medicinal mushroom science: history, current status, future trends, and unsolved problems. Im. J. Med. Mushrooms. 2010. Vol. 12. № 1. P. 1-16.

Wasser SP., Weis A.L. Medicinal properties of substances occurring in higher basidiomycetes mushrooms: current perspectives (review). Int. J. Med. Mushrooms. 1999, Vol. I, P. 31-62.

Wasser S.P, Tan K -K.. Elisashvili V. Hypoglycemic, interferonogenous, and immunomodulatory activity of tremellastin from the submerged culture of Tremella mesenterica Retz.: Fr. (Heterobasidiomycetes). Int. J. Med. Mushrooms. 2002. Vol 4. P. 215-227.

Wasser S.P., Znntrovich I.V.. Didukh M.. Ya.? Maly-sheva V.F. New medicinal Ganoderma mushroom from China: G. tsugac Murrill var. jannicac var. nov. (Apliylloplioromvcetidac). Int. J. Med. Mushrooms 2006. Vol 8. P. 161-172.

Wasson VP.. Wasson R.G. Mushrooms, Russia and history. N. Y.: Panteon Books, 1957. 433 p.

White E., DiPaola R.S. The double edged sword of autophagv modulation in cancer. Curr. Op. Cell Biol. 200*9. Vol 15. P. 5308-5316.

Wolf B., Schuler M.. Li W. et al. Defective cyto-chrome c-dependent caspase aclivalion in ovarian cancer cell lines due lo diminished or absent apop-lolic protease activating faclor-1 activity. J. Bio-chem. 2001. Vol, 276. № 36. P. 34244-34251.

Xia Q., Zhang H., Sun X., Zhao X., Wu L. Zhu D.. Yang G, Shao Y.. Zhang X., Mao X., Zhang L., She G. A comprehensive rev iew of the structure elucidation and biological activity of tritcrpcnoids from Ganodcrma spp. Molecules. 2014. Vol. 19. P,17478-17535.

Yang H.L, Ganoderic acid produced from submerged culture of Ganoderma lucidum induces cell cycle arrest and cytotoxicity in human hepatoma cell line BEL7402. Biotechnol. Lett. 2005, Vol. 27. P. 835-838.

Yamamoto Y,, Gaynor R,B, Therapeutic potential of inhibition of the NF-kappaB pathway in the treatment of inflammation and cancer, J. Clin. Invest, 2001. Vol, 107. №2, P. 135-142.

Yassin M., Wasser S.P., Mahajna J. Substances from the medicinal mushroom Daedalea gibbosa inhibit kinase activity of native and T315I mutated Bcr-Abl. Int. J. Oncol. 2008. Vol, 32. P, 1197-1204.

Yoshikawa K„ Inoue M.t Matsumoto Y„ Sakakibara C.. Mtyataka H.. Matsumoto H.h Arihara S. Lanostane inierpenoids and triterpene glycosides from the fruit body of Fomitopsis pinicola and their inhibitory activity against COX-1 and COX-2. J. Nat. Prod, 2005. Vol. 68, № 1. P. 69-73.

Zaidman B -Z. Yassin M.. Mahajna J.. Wasser S.P. Medicinal mushroom modulators of molecular targets as cancer therapeutics. Appl. Microbiol.

Biotechnol. 2005. Vol. 67. P. 453^68.

Zaidman В -Z, Wasser S P., Nevo E., Maliaja J. Androgen receptor-dependent and -independent mechanisms mediate Ganoderma lucidum activities in LNCaP prostate cancer cells. Int J. Oncol. 2007. Vol. 31. P. 959-967.

Zaidman B.-Z.. Wasser S.P,, Nevo E., Maliaja J. Co-prinus comatus and Ganodentia lucidum interfere with androgen receptor function in LNCaP prostate canccr cells. Mol. Biol. Rep. 2008. Vol. 35. P. 107-117.

Zhang Y, Mills GL, Nair M.G. Cyclooxygenase inhibitory and antioxidant compounds from the my-celia of the edible mushroom Grifola frondosa. J. Argic, FoodChem. 2002, Vol, 50, P. 7581-7585.

Zhao L.W., Zhong X.H., Yang S.Y.. Zhang Y.Z., Yang N.J. Inotodiol inhibits proliferation and induces apoptosis through modulating expression of cyclinE, p27, bcI-2 and bax in human cervical cancer HeLa cells, Asian Pacific J. Cancer Prevention. 2014. Vol. 15. P. 3195-3199.

Zhu H.S., Yang X.L., Wang L.B.. Zhao D.X., Chen L. Effects of extracts from sporoderm-broken spores of Ganoderma lucidum on HeLa cells, Cell Biol Toxicol. 2000. Vol. 16. P. 201-206.

Zhuang C. Wasser S,P. Medicinal value of culinary-medicinal maitake mushroom Grifola frondosa (Dicks.: Fr.) S. F. Gray (Aphyllophoromycetidae). Review. Int. J. Med. Mushrooms. 2004. Vol. 6. P. 287-313.

Поступила в редакцию 16.06.2015

Об авторе

Змитрович Иван Викторович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории систематики и географии грибов

Ботанический институт им. В. Л. Комарова РАН 197376, Санкт-Петербург. ул. Проф. Попова. 2: [email protected] (8*12)3725469

About the author

Zmitrovich Ivan Viktorovich, candidate of biology, senior researcher of the laboratory of systeinatics and geography of fungi

V. L. Komarov Botanical Institute of the Russian Academy of Sciences. 2. Prof. Popov str.. Saint Petersburg. Russia. 197376; [email protected]: (812)3725469