CC BY
157
УДК 616-056.52
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ У ПАЦИЕНТОВ С ОНКОЛОГИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ (обзор литературы)
Е. В. Жуковская
ФГБУ «ФНКЦ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России, г. Москва, Россия Ключевые слова: метаболический синдром, дети, детская онкология
THE METABOLIC SYNDROME IN PATIENTS WITH CANCER (the literature review)
E. V. Zhukovskaya
FSCC CHOI named after Dmitry Rogachev, Moscow, Russia Keywords: metabolic syndrome, children, children's oncology
Клеточный субстрат злокачественных новообразований (ЗН) формируется за счет изменений гемо-поэтической/мезенхимальной стволовой клетки и ее потомков, находящихся на различных стадиях диф-ференцировки. Несмотря на существующие различия клинических проявлений, биологическая общность этиопатогенеза определяет спектр противоопухоле-вых/цитостатических препаратов из разных фармакологических групп (гормоны, антрациклины, антиметаболиты, алкалоиды и т. п.). Парадигма современной онкологии учитывает ограниченную селективность воздействия используемых препаратов противоопухолевой терапии, что неизбежно обуславливает развитие токсичности вследствие проведения химиоте-рапевтического (ХТ) и радиологического (РТ) лечений ЗН [1, 2].
С увеличением контингента излеченных и сроков наблюдения за реконвалесцентами уже в 80-е годы ХХ века стали выявляться и серьезные отдаленные последствия (поздние эффекты) применяющейся терапии, в том числе ранние смерти, вторые опухоли, дисфункции органов: сердца, легких, эндокринной системы, нарушение фертильности, когнитивные нарушения, снижение качества жизни [3-5].
Предпосылки формирования нарушений углево-
дного обмена у пациентов с онкологическими заболеваниями. Различия между опухолевыми и здоровыми клетками чрезвычайно многогранные. Особенности метаболизма в опухолевых клетках являются существенным фактором канцерогенеза.
О. Г. Варбург — немецкий биохимик, физиолог, выдающийся ученый двадцатого века в области цитологии — впервые предложил рассматривать рак как метаболическое заболевание. В 1924-1926 гг., изучая процессы дыхания в тканях опухолей, обнаружил, что при более низком рН (на уровне 6.0) наблюдается повышенное образование молочной кислоты и повышается концентрация С02, что влечет за собой активизацию и рост раковых клеток. Он сформулировал гипотезу о связи кислорода и рака, согласно которой рак возникает в результате нарушения энергетического метаболизма за счет аномального варианта гликолиза.
Через 5 лет, несмотря на скромную доказательную базу, ему присуждена Нобелевская премия за это открытие в области медицины и физиологии. Лишь спустя десятилетия американские исследователи нашли экспериментальное подтверждение теории О. Г. Варбурга. Процессы гликолиза по расчетам ученых в опухолевых клетках идут примерно в 200 раз интенсивнее по сравнению с нормальными (рис. 1).
Рисунок 1. Схемы энергообеспечения нормальной и опухолевой клеток [11]
Таким образом, одним из важных эффектов цито-статических препаратов является модификация внутриклеточного гликолиза в опухоли.
Основные противоопухолевые лекарственные препараты реализуют терапевтическое воздействие прямо или опосредованно за счет своего модифицирующего влияния на внутриклеточный метаболизм. Следствием этого является то, что высокая частота ранних и поздних токсических эффектов со стороны внутренних органов может быть обусловлена метаболическими нарушениями, индуцированными в ходе проведения терапии. Например, гиперкортицизм на фоне приема стероидов блокирует гликолиз, стимулирует инсулинорезистентность тканей, вызывает гиперинсулинемию с возможным развитием диабета [6-8]. Развитие увеальной формы меланомы и хорио-идального невуса связывают с инсулинорезистентно-стью, метаболическим синдромом, дислипидемией и пониженным содержанием адипонектина в сыворотке крови у пациентов. Низкий уровень адипоне-ктина и инсулинорезистентность могут играть роль промоторов роста опухолей с более агрессивным течением и худшим прогнозом [9].
Инсулинорезистентность не просто ассоциируется с более высокими показателями заболеваемости, но уже разработаны экспериментальные и клинические модели, рассматривающие молекулярно-гене-тические механизмы канцерогенеза при различных злокачественных опухолях и клеточных культурах на фоне инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома (МС) [10, 11].
Несмотря на то, что метаболизм глюкозы не единственный сигнальный путь воздействия полихимиотерапии на опухолевую клетку, все чаще онкологи, изучая качество жизни пациентов, излеченных от рака, сосредотачивают свое внимание на развитии метаболического синдрома у пациентов, получавших полихимиотерапию и облучение [12, 13].
Современные взгляды на этиопатогенез, клинику, диагностику метаболического синдрома. Понятие «метаболический синдром» (МС) обязано рождением нескольким ученым. В 1922 г. русский ученый В. Ф. Ланг обратил внимание на частое сочетание ГБ, СД, ИБС, ожирения, нарушения ли-пидного и пуринового обмена. Несколько позже, в 1948 г., Е. М. Тареев установил возможность развития АГ на фоне избыточной массы тела и гиперу-рикемии. J. Camus в 1966 г. ввел понятие «метаболического трисиндрома» (trisyndrome metabolique), включавшего в себя сахарный диабет 2-го типа, подагру и гиперлипидемию. Формирование концепции метаболического синдрома традиционно связывают с G. Reaven из Стэндфордского университета, который высказал предположение о взаимосвязи инсулинорезистентности и гиперинсулинемии с сахарным диабетом 2-го типа, артериальной гипер-тензией и ишемической болезнью сердца. В 1988 г. на заседании Американской диабетической ассоциации он предложил соединить ассоциированные с инсулинорезистентностью кардиоваскулярные факторы риска в один синдром, назвав его синдромом «Х» [14].
МС является частым осложнением, которое встречается у детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). Пострадавшие пациенты развивают ожирение, инсулинорезистентность, гипертонию, гиперлипидемию. МС является следствием многих факторов, в частности, гормонального дисбаланса, вызванного различными цитостатиками [15-17].
В классическом понимании МС ассоциируется с ожирением, но это далеко не так. Больше того, в последнее время все чаще обсуждается «европейский вариант» МС, без повышенной массы жировой ткани. Липодистрофия, развившаяся на фоне длительной терапии глюкокортикостероидами, инсулином, имеет все составляющие МС (табл. 1).
Таблица 1
Сравнительная характеристика липодистрофии и ожирения
Липодистрофия Ожирение
Масса жировой ткани 4 î
Лептин 4 î
Адипонектин 4 4
Провоспалительные цитокины 4 î
Метаболический синдром + ±
Основные клинические симптомы метаболиче- • индукция развития ожирения; ского синдрома, индуцированные химиотерапией: • индукция селективной инсулинорезистентно-
• стимуляция гипертензии; сти в печени за счет блокады ¥охо! в обеспечении
глюконеогенеза (гипергликемия, гиперинсулинемия, диабет);
• стимуляции de novo дислипидемии, атеросклероза, липодистрофии [18, 19].
Эндокринная, сердечно-сосудистая патология у реконвалесцентов «детского рака» давно уже не вызывает удивления у профессионалов. Сейчас онкологи, изучая качество жизни пациентов, излеченных от рака, сосредотачивают свое внимание не только на проявлениях полигляндулярной недостаточности, возникающей в период после окончания терапии, но и на развитии метаболического синдрома у пациентов, получавших полихимиотерапию и облучение [20, 21].
Основные клинические симптомы, индуцированные химиотерапией, в том числе и в ходе проведения трансплантации костного мозга: индукция развития ожирения; стимуляция гипертензии; индукция селективной инсулинорезистентности в печени за счет блокады Foxo1 в обеспечении глюконеогенеза (гипергликемия, гиперинсулинемия, диабет) и стимуляции de novo дислипидемии, атеросклероза, липо-дистрофии [22-24].
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы улучшить наше понимание механизмов инсулиноре-зистентности, связанных с эндотелиальной дисфункцией и ожирением. Будущие исследования должны изучить и другие возможные факторы, такие как экологические и генетические. Понимание механизмов воздействия этих факторов поможет модифицировать медикаментозное лечение так, чтобы предотвратить развитие этого синдрома и, следовательно, улучшить качество жизни всех выздоровевших пациентов. Пока это не будет достигнуто, клиницисты должны продолжать выявлять пациентов с риском раннего МС и использовать терапевтический подход, который сочетает в себе диетические ограничения и повышенную физическую активность [25, 26].
Наиболее часто описываются токсические воздействия таких химиопрепаратов, как стероиды, ас-парагиназа, метотрексат. Специалисты госпиталя Святого Иуды, Мемфис, США оценивали интенсивность развития симптомокомплекса метаболического синдрома (ИМТ, триглицеридемии, гипертензии, инсулинорезистентности, повышения уровня глюкозы) в зависимости от фазы проводимой терапии, семейного анамнеза, расовой принадлежности, возраста пациентов на момент начала терапии, гендерных особенностей и т. п. Оказалось, что преморбид играет существенную роль в частоте и тяжести клиники метаболического синдрома [27-29]. Развитие метаболического синдрома можно расценивать как дозозависи-мый эффект не только цитостатических препаратов, но и лучевой терапии. Для пациентов с лейкозами и лимфомами краниальное облучение обеспечивает
синергизм индукции метаболического синдрома у реконвалесцентов. Некоторые авторы настаивают на самостоятельной роли облучения на примере пациентов с опухолями центральной нервной системы [30-32].
С конца 90-х в литературе описаны неоднократно нарушения липидного обмена у пациентов, получавших противоопухолевую терапию. Для пациентов после трансплантации костного мозга / гемопоэти-ческих стволовых клеток метаболический синдром является наиболее частым осложнением среди соматических последствий интенсивной терапии пациентов с новообразованиями. По данным специалистов НИИ ДОГ и трансплантации им. Р. М. Горбачевой и их коллег из других ЛПУ, эндокринологические осложнения после алло-ТГСК наблюдались у 68 (87 %) пациентов. Дислипидемия — у 44 (56 %),соответ-ственно, триглицеридемия — у 30 (68 %) [33].
Врачи областного онкогематологического центра для детей и подростков им. В. И. Герайна ГБУЗ «Челябинская областная детская клиническая больница» в своих работах отмечают влияние метаболического синдрома на развитие таких осложнений, как гепато-и панкреатотоксичность, тромботические осложнения, стероидный диабет у пациентов с острым лим-фобластным лейкозом и лимфомами, получающих длительно большие дозы стероидов, аспарагиназы, метотрексата [34].
Катамнестические исследования в лечебно-реабилитационном центре «Русское поле» федерального научно-клинического центра НИИ ДГОИ им. Дмитрия Рогачева за период 2014-2015 гг. выявили ожирение у детей, излеченных от лейкоза, по ИМТ; значения выше среднего отмечены у 34,2 %, высокие — у 15,8 %, очень высокие — у 2,6 %. Распространение метаболического синдрома (ИМТ, инсулиноре-зистентность, дислипидемия) у детей, излеченных от различных злокачественных новообразований, составило 9 % [35].
В когортном исследовании, включающем 7551 пациента, излеченного в детстве от ЗН, и их сиблингов, было показано, что на фоне ранней манифестации МС до 34 лет затраты на медикаменты для купирования проявлений МС: гипертензию, дислипидемию и др. — в десятки раз больше у реконвалесцентов по сравнению со сверстниками. Наиболее часто развитие диабета в сравнении с показателями сиблингов наблюдалось у лиц, перенесших в детстве ОЛЛ (НR 6.3, 95 % С1 2.7-14.8), ОМЛ (Ж 7.6, 95 % С1 1.924.5) и опухоли ЦНС (Ж 3.5, 95 % С1 1.3-9.2) [36].
Заключение. В настоящее время отсутствуют четко сформулированные алгоритмы диагностики поздних токсических эффектов терапии ЗН. Специалистами не разработаны критерии риска развития токсических реакций, основанные на принципах персонализированной медицины и учете фармакоге-
нетики для большинства цитостатиков. Нуждаются в уточнении дозоассоциированные эффекты мульти-системных поражений у реконвалесцентов, способные не только влиять на качество жизни, но и привести к развитию летальных исходов [37, 38].
• Метаболический синдром встречается среди лиц, излеченных в детстве от различных неоплазий, достоверно чаще, чем среди общего населения.
• Реальное влияние метаболического синдрома на течение и исход опухолевого заболевания еще только предстоит определить в будущем.
• Разработка мер профилактики манифестации метаболического синдрома у пациентов онкогема-тологических центров позволит уменьшить частоту и тяжесть обменных нарушений.
Литература
1. Meadows A. T., Krejmas N. L., Belasco J. B. The medical cost of cure: sequalae in survivors of childhood cancer // Status of the curability of childhood cancer / edd. by van Eysp, M. Sullivan. — New York : Raven Press, 1980. — P. 263-276.
2. Butte N. E., Garza C., de Onis M. Evaluation of the feasibility of international growth standards for school-aged children and adolescents // Food Nutr. Bull. — 2006. — Vol. 27, № 4. — Suppl. 2. — P. 169-174.
3. Steliarova-Foucher E., Stiller C., Colombet M. et al. Registration of childhood cancer: Moving towards pan-European coverage? [Электронный ресурс] // European J. of Cancer. — 2015. — URL: doi:10.1016/j. ejca. 2015.03.009.
4. Чернов В. М., Тарасова И. С., Румянцев А. Г. Эпидемиология болезней крови у детей по данным исследований, проведенных в федеральном центре детской гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава // Вопр. гематологии, онкологии и иммунопатологии в педиатрии. — 2007. — Т. 6, № 3. — С. 27-33.
5. Oudin C., Simeoni M. C., Sirvent N. et al. Prevalence and risk factors of the metabolic syndrome in adult survivors of childhood leukemia // Blood. — 2011. — № 117. — P. 4442-4448.
6. Аршанская Е. Г., Семочкин С. В., Румянцев А. Г. Качество жизни подростков и молодых взрослых с длительными ремиссиями лимфомы Ходжкина // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. — 2014. — Т. 7, № 2. — C. 184-191.
7. Hartman A., de Winkel M. L., van Beek R. D. et al. A randomized trial investigating an exercise program to prevent reduction of bone mineral density and impairment of motor performance during treatment for childhood acute lymphoblastic leukemia [Электронный ресурс] // Pediatr. Blood and Cancer. — 2009. — Vol. 53, № 1. — P. 64-71. — URL: doi: 10.1002/pbc.21942.
8. Gurney J. G., Kaste S. C., Liu W. et al. Bone mineral density among long-term survivors of childhood
acute lymphoblastic leukemia: results from the St. Jude Lifetime Cohort Study [Электронный ресурс] // Pediatr. Blood and Cancer. — 2014. — Vol. 61, № 7. — P. 12701276. — URL: doi: 10.1002/pbc.25010.
9. Lowas S., Malempati S., Marks D. Body mass index predicts insulin resistance in survivors of pediatric acute lymphoblastic leukemia [Электронный ресурс] // Pediatr. Blood and Cancer. — 2009. — Vol. 53, № 1. — Р. 58-63. — URL: doi: 10.1002/pbc.21993.
10. Жарков П. А., Румянцев А. Г., Новичкова Г. А. Венозные тромбозы у детей со злокачественными новообразованиями (обзор литературы) // Рос. журнал детской гематологии и онкологии. — 2015. — № 1.
— C. 66-74.
11. Jarfelt M., Fors H., Lannering B., Bjarnason R. Bone mineral density and bone turnover in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukaemia // Eur. J. Endocrinol. — 2006. — Vol. 154, № 2. — P. 303-309.
12. Campbell L. K. et al. Executive function, coping, and behavior in survivors of childhood acute lymphocytic leukemia // J. of Pediatric Psychology. — 2009. — Т. 34.
— № 3. — P. 317-327.
13. Butler R. W. et al. Interventions to improve neuropsychological functioning in childhood cancer survivors // Developmental Disabilities Research Reviews. — 2008. — Т. 14. — № 3. — P. 251-258.
14. Reaven G. Banting lecture 1988: Role of insulin resistance in human disease // Diabetes. — 1988. — № 37. — P. 1595-1607.
15. Holm K. E., Patterson J. M., Gurney J. G. Parental involvement and family-centered care in the diagnostic and treatment phases of childhood cancer: Results from a qualitative study // J. of Pediatric Oncology Nursing. — 2003. — Vol. 20, № 6. — P. 301-313.
16. Imashuku S. et al. Neurodegenerative central nervous system disease as late sequelae of Langerhans cell histiocytosis. Report from the Japan LCH Study Group // Haematologica. — 2008. — Vol. 93, № 4. — P. 615-618.
17. Armstrong G. T., Chen Y., Yasui Y. et al. Reduction in Late Mortality among 5-Year Survivors of Childhood Cancer [Электронный ресурс] // NEJM. — 2016. — URL: doi: 10.1056/NEJMoa1510795.
18. Jahnukainen K., Mitchell R. T., Stukenborg J. B. Testicular function and fertility preservation after treatment for haematological cancer [Электронный ресурс] // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. — 2015.
— Vol. 22, № 3. — P. 217-223. — URL: doi: 10.1097/ MED.0000000000000156.
19. Wolf S., Barton D., Kottschade L. et al. Chemotherapy-induced peripheral neuropathy: prevention and treatment strategies // Eur. J. Cancer. — 2008. — Vol. 44, № 11. — P. 1507-1515.
20. Dietel V, Buhrdel P., Hirsch W. et al. Cerebral sinus occlusion in a boy presenting with asparaginase-
induced hypertriglyceridemia // Klin. Padiatr. — 2007. — Vol. 219, № 2. — P. 95-96.
21. Akyay A., Olcay L., Sezer N., Atay S. C. Muscle strength, motor performance, cardiac and muscle biomarkers in detection of muscle side effects during and after acute lymphoblastic leukemia treatment in children [Электронный ресурс] // J. Pediatr. Hematol. Oncol. — 2014. — Vol. 36, № 8. — Р. 594-598. — URL: doi: 10.1097/MPH. 0000000000000067.
22. Ridola V., Buonuomo P.S., Maurizi P. et al. Severe acute hypertriglyceridemia during acute lymphoblastic Leukemia induction successfully treated with plasmapheresis // Pediatr. Blood and Cancer. — 2008. — Vol. 50, № 2. — P. 378-380.
23. Athanassiadou F., Kourti M., Papageorgiou T. et al. Severe hyperlipidemia in a child with acute lymphoblastic leukemia treated with L-asparaginase and prednisone // Pediatr. International. — 2004. — Vol. 46, № 6. — P. 743-744.
24. Braam K., van der Torre P., Takken T. et al. Physical exercise training interventions for children and young adults during and after treatment for childhood cancer [Электронный ресурс] // Cochrane Database Syst. Rev. — 2013. — № 4. — P. CD008796. — URL: doi: 10.1002/14651858.CD008796.
25. Aldhafiri F., Al-Nasser A., Al-Sugair A. et al. Obesity and metabolic syndrome in adolescent survivors of standard risk childhood acute lymphoblastic leukemia in Saudi Arabia [Электронный ресурс] // Pediatr. Blood and Cancer. — 2012. — Vol. 59; № 1. — P. 133-137. — URL: doi: 10.1002/pbc.24012.
26. Winter C., Müller C., Hoffmann C. et al. Physical activity and childhood cancer [Электронный ресурс] // Pediatr. Blood and Cancer. — 2010. — Vol. 54, № 4. — P. 501-510. — URL: doi: 10.1002/pbc.22271.
27. Abramson В. D. H., Servodidio C. A., Steinherz P. G, Lee T. Steroid and asparaginase-induced hyperlipidemia in leukemia // Insight. — 1995. — Vol. 20, № 1. — P. 12-13.
28. Keung Y. K., Rizk R., Wu X. Y., Cobos E. Drug-induced hypertriglyceridemia with and without pancreatitis // Southern Medical J. — 1999. — Vol. 92, № 9. — P. 912-914.
29. Neville K. A., Cohn R. J. Bone health in survivors of childhood cancer // The Lanset Diabetis and Endocrinology. — 2015. — Vol. 3, № 7. — P. 496-497.
30. Kropshofer G., Wehl G., Hagler W. et al.
Plasmapheresis as treatment for transient Iatrogenic severe hyperlipidemia in a child with leukemia // Medical and Pediatric Oncology. — 2003. — Vol. 41, № 2. — P. 177.
31. Jain S., Naithani R., Kapoor G., Nath T. L-Asparaginase induced severe hypertriglyceridemia in acute lymphoblastic leukemia with 11q23 abnormality // Leukemia Research. — 2009. — Vol. 33, № 11. — P. 194.
32. Braam K. I., van Dijk E. M., Veening M. A. et al. Design of the Quality of Life in Motion (QLIM) study: a randomized controlled trial to evaluate the effectiveness and cost-effectiveness of a combined physical exercise and psychosocial training program to improve physical fitness in children with cancer [Электронный ресурс] // BMC Cancer. — 2010. — № 10. — Р. 624. — URL: doi: 10.1186/1471-2407-10-624.
33. Станчева Н. В., Семенова Е. В., Боровкова А. С. и др. Дислипидемия и метаболический синдром у детей и подростков после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток [Электронный ресурс] // Рос. журнал детской гематологии и онкологии. — 2015. — № 2 (2). — P. 43-49. — URL: doi:10.17650/2311-1267 2015-2-2-43-49.
34. Спичак И. И., Богачева М. В., Билялутдино-ва Д. И. и др. Частота стероидного диабета на программной полихимиотерапии у детей с лимфобласт-ным лейкозом // Педиатрический вестник Южного Урала. — 2014. — № 1-2. — С. 30-33.
35. Жуковская Е. В., Спичак И. И. Метаболический синдром у детей и подростков со злокачественными новообразованиями // Онкопедиатрия. — 2015.
— Т. 2, № 3. — С. 266-267.
36. Kero A. E., Madanat-Harjuoja L. M., Jarvela L. S. et al. Health conditions associated with metabolic syndrome after cancer at a young age: A nationwide register-based study // Cancer Epidemiology. — № 41.
— Р. 42-49.
37. Колыгин Б. А., Кулева С. А. Последствия противоопухолевой терапии. — Санкт-Петербург : Гиппократ, 2011. — 184 с.
38. Tonorezos E. J., Hudson M. M., Kremer L. et al. Screening and management of adverse endocrine outcomes in adult survivors of childhood and adolescent cancer // The Lancet Diabetes and Endocrinology. — 2015. — Vol. 3, № 7. — P. 545-555.
