CC BY
30
УДК 616.71-007.234-006.6-053-08
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ СНИЖЕНИЯ ПРОЧНОСТИ КОСТЕЙ У ДЕТЕЙ С ОНКОПАТОЛОГИЕЙ (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)
Крутикова Н. Ю., Тихонова О. А., Лопаева Ю. В.
ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Смоленск, Россия
Ключевые слова: дети, костная плотность, онкология
THE URGENCY OF THE PROBLEM OF REDUCING THE STRENGTH OF BONES IN CHILDREN WITH ONCOPATHOLOGY (CLINICAL CASE)
Krutikova N. Yu., Tikhonova O. A., Lopaeva Yu. V.
Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia
Keywords: children, bone density, oncology
Актуальность. В последние годы применение современных режимов терапии для детей с отдельными формами гемобластозов улучшило общую выживаемость пациентов до 91,5-95 %. Рост данных показателей делает актуальным изучение комплексной реабилитации детей с целью минимизации последствий химиолучевого лечения.
Достаточно агрессивная терапия в отдаленный период способствует углублению метаболических и структурных изменений в органах и тканях [1, 2]. Почти у всех детей после проведения специального лечения сохраняются изменения со стороны органов и систем достаточно длительное время. Это обусловлено тем, что химиолучевая терапия не только блокирует процессы бурного деления патологических клеток, но и вызывает необратимое повреждение и гибель клеток здоровых тканей. Конечно, негативное влияние столь мощного лечения не может быть изолированным, оно затрагивает все органы и системы [3-5].
Как известно, формирование костно-мы-шечной системы у детей характеризуется интенсивным ростом скелета, многократной перестройкой структуры костной ткани и формированием пиковой костной массы, обусловливающей костную прочность в дальнейшем. Эти процессы повышают чувствительность опорно-двигательного аппарата, твердых тканей зубов к неблагоприятным воздействиям, которым в данном
случае является получаемая специфическая терапия [6, 7]. Кроме того, уже имеющаяся патология желудочно-кишечного тракта у пациентов после специфической терапии (функциональные нарушения желудка, хронический гастродуоденит, дисфункция били-арного тракта) приводит к еще большему нарушению всасывания минеральных веществ, а соответственно, к неспособности восстановления костной прочности [8, 9]. Интенсивное лечение ведет также к расстройству кальций-фосфорного гомеостаза и отклонениям от нормы маркеров ремоделирования костной ткани [10, 11].
Дефицит костной прочности может приводить к различным последствиям. Это и системное заболевание скелета, влекущее повышение риска переломов (переломы появляются при уменьшении минеральной плотности кости на 13-23 %), и риск развития остеопороза в будущем (остеопороз занимает 4-е место в России среди причин инвалидности и смертности населения) [12, 13]. Другие патологические состояния и заболевания: системный остеопороз, мышечная гипотрофия, деформирующие дорсопатии (нарушение осанки и сколиоз), переломы, аваскулярный некроз, контрактуры суставов — могут усугублять развитие токсического поражения костной ткани под воздействием противоопухолевой терапии [14, 15].
Множество факторов приводит к дефициту костной прочности (ДКП) у онкологиче-
ских больных. Он зависит от типа онкологии, способов лечения (химиотерапия и лучевая терапия), наличия эндокринных осложнений (дефицит гормона роста, гипогонадизм), длительности заболевания, возраста и пола пациента, его генетической предрасположенности, особенностей питания и образа жизни.
Установлено, что онкология сама по себе является причиной снижения костной прочности. По нашим данным, около 30 % детей с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) имеют в качестве сопутствующего диагноза «дефицит костной прочности». Лейкозные клетки при инфильтрации костей секре-тируют паратиреоидный гормон и пептид, родственный паратиреоидному гормону, которые стимулируют резорбцию кальция из костной ткани [16].
Также различные группы химиотерапев-тических препаратов (кортикостероиды, ме-тотрексат, алкилирующие агенты) напрямую или косвенно влияют на ДКП. Кортикостеро-иды ингибируют образование новой костной ткани, угнетая резорбцию остеокластов. Также они ингибируют 1а-гидроксилирование витамина D, что ведет к уменьшению усвоения кальция в кишечнике. Высокие дозы преднизона (> 20 г/м2) являются фактором риска остеопении у пациентов со злокачественной лимфомой. Метотрексат супресси-рует активность остеобластов, но стимулирует пополнение рядов остеокластов, поэтому формирование костной ткани замедляется, а ее резорбция ускоряется. Причем при превышении общей дозы метотрексата более 4 г/м2 повышается риск остеопении и невозможности восстановления нормальной минеральной прочности костей после завершения терапии препаратом [17]. Алкилирующие агенты, циклофосфамид, ифосфамид вызывают гипогонадизм, который, в свою очередь, ведет к ДКП, так как эстроген играет ключевую роль в достижении и поддержании на должном уровне пика костной прочности, предохраняя от резорбции и стимулируя ростовые факторы костной ткани. Андрогены важны для наращивания надкостницы.
Кроме того, лучевая терапия является крайне опасным фактором риска возникновения остеопороза, особенно у пациентов с опухолями головного мозга. Облучение мо-
жет влиять на минеральную плотность кости путем непосредственного разрушения костного мозга, а также вызывая дефицит половых и соматотропного гормонов [3]. Гормон роста важен для достижения нормальной пиковой костной массы и поддержания ее на должном уровне. Краниальное и общее облучение может приводить к дефициту гормона роста и центральному гипогонадизму, каждый из которых ведет к ДКП.
У многих пациентов нет оптимальной костной массы из-за недостаточности питания и/или физической активности во время болезни. Некоторые не получают достаточного количества нутриентов во время лечения, госпитализации и вынужденной иммобилизации, поэтому у них часто нарушен обмен кальция, магния, 1,25-дигидроксиви-тамина D [12].
В качестве примера ниже представлено клиническое наблюдение одного из наших пациентов.
Клинический случай. Ребенок Е., мальчик, 2007 г. рождения, впервые обратился за амбулаторной помощью в детскую поликлинику № 4 г. Смоленска в возрасте 5 лет с жалобами, со слов матери, на быструю утомляемость, слабость, периодические носовые кровотечения, увеличение подчелюстных лимфатических узлов. По данным анамнеза ребенок от I беременности, протекавшей с угрозой прерывания на ранних сроках и гестозом II половины, роды естественные преждевременные на 36-й неделе беременности. На первом году жизни ребенок рос и развивался соответственно возрасту, вакцинация проведена по национальному календарю прививок. Наследственность по заболеваниям костно-мышечный системы не отягощена. Перенесенные заболевания: ветряная оспа в 3 года, дважды в год простой герпес I типа, за последние 3 месяца дважды переболел ОРВИ.
После проведения необходимых диагностических мероприятий ребенку был выставлен диагноз: Острый лейкоз. Далее пациент был направлен для уточнения диагноза и дальнейшего лечения в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России в г. Москву. В онкологическом центре после проведения морфологического иссле-
дования костного мозга был выставлен окончательный диагноз: Острый лимфобласт-ный лейкоз. Была проведена химиотерапия по программе ALL IC-BFM-2002 (стандартный и средний риск — больные с благоприятным и промежуточным прогнозом) с включением основных групп противоопухолевых препаратов (антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, алкилирующие соединения). Во время основного курса химиотерапии и в дальнейшем ребенок не получал препараты кальция, ему не проводилось обследование костно-мышечной системы. После клинического выздоровления ребенок вернулся в Смоленск, но регулярно наблюдается у лечащего гематолога в г. Москве.
На момент проведения нами исследования костной прочности с помощью денси-тометрии ребенок находился в состоянии ремиссии в течение 3 лет. Жалоб на момент исследования со стороны костной системы не предъявлял. По результатам денситоме-трии показатель SOS левой большеберцовой кости составил 3485, что соответствует 3-му перцентилю таблицы SOS для данного возраста и пола. Показатель Z-score составил -2,5 SD, что соответствует выраженному снижению костной прочности. Было назначено соответствующее лечение.
Обсуждение. Для минимизации негативных последствий со стороны костно-мышеч-ной системы мы предлагаем использовать алгоритмы ведения данных пациентов на педиатрическом участке, разделенные на этапы в зависимости от момента наблюдения.
Алгоритм ранней диагностики снижения костной прочности — 1-й этап (скри-нинговый)
На данном этапе необходимо провести оценку:
• анамнеза заболевания и способов лечения;
• фактических параметров физического развития по отношению к норме данного возраста;
• динамики антропометрических показателей;
• состояния фактического питания (потребление белка, кальция, витамина D, других нутриентов);
• характера и уровня двигательной активности;
• уровня кальция и фосфора, соотношения кальция к креатинину во второй порции утренней мочи (в норме колеблется от 0,2 до 0,4). Уменьшение кальцийурии и одновременное повышение потерь фосфора с мочой — маркер недостаточного количества кальция в организме. Гиперкальцийурия у ребенка может рассматриваться как предиктор снижения костной прочности;
• провести количественное ультразвуковое исследование трубчатых костей методом ультразвуковой остеоденситометрии (УЗД).
При этом оценивается скорость прохождения ультразвуковой волны вдоль кортикального слоя кости (Speed of Sound — SOS) в абсолютных значениях (SOS, m/sec) или в виде интегрального показателя (SOS Z-score). SOS Z-score выражается в единицах стандартного отклонения (о). SOS Z-score — это разница фактического значения SOS конкретного ребенка по отношению к величине SOS для данного возраста и пола рефе-ренсной базы прибора. С целью исключения гипердиагностики случаев снижения прочности кости рекомендуется использовать национальные референсные базы (полученные на денситометре Omnisense 7000S, Sunlight Medical Ltd, Израиль). Если у ребенка имеет место снижение костной прочности SOS ниже —1 о в двух точках, степень которого нарастает в течение года, или ниже -2о хотя бы в одной точке, ребенку показано проведение углубленного обследования.
Алгоритм обследования детей со снижением костной прочности по УЗД — 2-й этап (лабораторные и инструментальные исследования)
На данном этапе необходимо оценить:
1. Маркеры костеобразования:
• сывороточный остеокальцин;
• общую и костную щелочную фосфатазу;
• сывороточные С-концевые пропептиды проколлагена первого типа;
• М-концевые пропептиды проколлагена первого типа.
2. Маркеры резорбции:
• тартратрезистентную кислую фосфатазу;
• пиридинолин и деоксипиридинолин;
• С- и N-концевые телопептиды коллагена первого типа;
• гидроксипролин.
3. Кальций регулирующие гормоны:
• гормон паращитовидных желез — па-ратгормон;
• гормон щитовидной железы — кальци-тонин;
• активный метаболит витамина D — кальцитриол.
4. Определить в крови транспортную форму витамина D25(OH)D.
5. На этом этапе рекомендуется проведение динамического ультразвукового обследования методом УЗД трубчатых костей для контроля прочности кости при проведении терапии у детей.
Алгоритм углубленного обследования детей — 3-й этап
Необходимо оценить:
1. Гормоны:
• глюкокортикоиды;
• тироксин;
• половые гормоны;
• СТГ;
• инсулин.
2. Ростовые факторы (так называемые ин-сулиноподобные ростовые факторы — ИРФ-1, ИРФ-2, ростовой фактор фибробластов, трансформирующий фактор роста, ростовой фактор тромбоцитарного происхождения, эпидермальный ростовой фактор).
3. Местные факторы, продуцируемые самими костными клетками:
• простагландины;
• остеокластактивирующий фактор.
4. Золотым стандартом считается двуэнер-гетическая рентгеновская абсорбциометрия (dual-energy X-ray absorbtiometry — DXA). При рентгеновской денситометрии ребенок получает минимальную дозу рентгеновского облучения.
Также мы предлагаем план диспансерного наблюдения за детьми по нарушению костного метаболизма и снижению прочности кости:
- анализ потребления ребенком белков, жиров, углеводов, кальция, витамина D, других нутриентов в течение 12 месяцев;
- ежемесячный мониторинг физического развития детей до года, ежеквартально на втором году жизни, по полугодиям на третьем году жизни;
- определение кальция и фосфора в моче
по отношению к креатинину в 6, 9 и 12 месяцев на первом году жизни, 1 раз в 6 месяцев на 2-м и 3-м году;
- определение костной прочности трубчатых костей нижних конечностей методом ультразвуковой остеоденситометрии на первом году лечения ежеквартально, далее по полугодиям;
- анализ двигательной активности ребенка;
- при значительном снижении темпов роста (показатели длины и массы тела на уровне 10-го перцентиля и ниже) и уменьшении показателей костной прочности ниже 10-го перцентиля (Ъ менее -1,0) показано определение уровня минеральной костной плотности на рентгеновском остеоденсито-метре и определение уровня остеокальцина и С-концевых телопептидов в крови;
- диспансерное наблюдение ортопеда в течение трех лет детей со снижением прочности кости ниже 10-го перцентиля (Ъ^соге менее -1);
- консультации врачей-специалистов (эндокринолог, гастроэнтеролог, ортопед) при наличии хронических болезней и состояний, которые в силу патогенеза могут привести к снижению костной минеральной плотности и костной прочности.
Заключение. Ранняя диагностика и лечение осложнений со стороны костно-мы-шечной системы, реабилитация данных пациентов — главные факторы улучшения результатов лечения, коррекции сопутствующей патологии, повышения качества жизни и снижения инвалидизации детей, излеченных от злокачественных новообразований [19]. Результаты реабилитации пациентов со злокачественными новообразованиями в ЛРНЦ «Русское поле» ФГБУ НМИЦ ДГОИ им. Дм. Рогачева Минздрава России (г. Москва) за период 2013-2017 гг. подтверждают значение коррекции метаболического гомеостаза для повышения качества жизни реконвалесцентов [20]. По мнению ведущих специалистов, своевременно начатая реабилитация может обеспечить снижение преждевременной смертности излеченных в детстве молодых людей и взрослых от осложнений противоопухолевой терапии [21].
Литература
1. Meadows A. T., Krejmas N. L., Belas-co J. B. The medical cost of cure: sequalae in survivors of childhood cancer // Status of the curability of childhood cancer / edd. by V. Eysp, M. Sullivan. — New York: Raven Press, 1980. — P. 263-276.
2. Румянцев А. Г., Самочатова Е. В., Хам-дан Т. Терапия острого лимфобластного лейкоза у детей по программе BFM// Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. — 1991.
— Т. 70, № 11. — С. 58-63.
3. Hudson M. M., EhrhardtM. J., Bhakta N. et al. Approach for Classification and Severity grading of Long-term and Late-onset Health Events among Childhood Cancer Survivors in the St. Jude Lifetime Cohort [Electronic resource] // Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention. — 2016. — URL: 10.1158/1055-9965.EPI-16-0812.
4. Жуковская Е. В., Спичак И. И. Метаболический синдром у детей и подростков со злокачественными новообразованиями // Онкопедиатрия. — 2015. — Т. 2, № 3. — С. 266-267.
5. Oudin C., Simeoni M. C., Sirvent N. et al. Prevalence and riskfactors of the metabolic syndrome in adult survivors of childhood leukemia // Blood. — 2011. — № 117. — P. 4442-4448.
6. Смирнов Д. С., Карпова М. И., Спи-чак И. И. и др. Оценка состояния периферической нервной системы с помощью сти-муляционной электромиографии у детей с онкологическими и гематологическими заболеваниями, получающих химиотерапию винкристином // Нервно-мышечные болезни.
— 2016. — Т. 6, № 3. — С. 58-59.
7. Обухов Ю. А., Жуковская Е. В., Карелин А. Ф. Проблематика диагностики и коррекции патологического состояния твердых тканей зубов у детей и подростков, излеченных от злокачественных новообразований // Онкопедиатрия. — 2015. — Т. 2, № 4. — С. 420-423.
8. Kang M. J., Lim J. S. Korean Bone mineral density deficits in childhood cancer survivors: Pathophysiology, prevalence, screening, and management // J. Pediatr. — 2013. — Vol. 56, № 2. — P. 60-67.
9. Bondarenko V., Zhukovskaya E., Obuk-hov Y. et al. Microelementary homeostasis
at patients with oncohematological diseases // Рос. журн. детской гематологии и онкологии (спец. выпуск). — 2016. — С. 166.
10. Cohen L. E., Gordon J. H., Popovsky E. Y. et al. Bone density in post-pubertal adolescent survivors of childhood brain tumors // Pediatr. Blood & Cancer. — 2012. — P. 58.
11. Bellini G., Di Pinto D., Tortora C. et al. The Role of Mifamurtide in Chemotherapy-induced Osteoporosis of Children with Osteosarcoma [Electronic resource] // Curr. Cancer Drug Targets. — 2017. — Vol. 17, № 7. — P. 650-656.
- URL: 10.2174/1568009616666161215163426.
12. Свешников А. А., Астапенков Д. С. Пороговые величины минеральной плотности костей скелета и частота переломов // Гений ортопедии. — 2010. — № 2. — С. 85-90.
13. Крутикова Н. Ю., Рябухин Ю. В., Румянцев А. Г. Клиническое значение количественной ультрасонометрии в оценке костной прочности детей раннего возраста // Курский науч.-практ. вестн. «Человек и его здоровье». — 2012. — № 1. — С. 89-93.
14. Крутикова Н. Ю., Виноградова А. Г. Болезнь Легга — Кальве — Пертеса // Вопр. совр. педиатрии. — 2015. — Т. 14, № 5. — С. 548-552.
15. Nasedkina T. V., Fedorova O. E., Glo-tov A. S. et al. Rapid genotyping of common deficient thiopurine s-methyltransferase alleles using the DNA-microchip technique //European J. of Human Genetics. — 2006. — Vol. 14, № 9.
— P. 991-998.
16. Крутикова Н. Ю. Роль количественной ультрасонометрии в оценке возрастных показателей костной прочности у детей // Вопр. практ. педиатрии. — 2012. — Т. 7, № 1. — С. 11-16.
17. GurenD. M., CanbolatA. A., ErguvenM. et al. Bone mineralization defects after treatment of acute lymphoblastic leukemia in children // Minerva Pediatr. — 2015. — Vol. 67, № 5. — P. 419-425.
18. BechardL. J., Gordon C., Feldman H. A. et al. Bone loss and vitamin D deficiency in children undergoing hematopoietic cell transplantation [Electronic resource] // Pediatr. Blood & Cancer. — 2015. — Vol. 62, № 4. — P. 687-692. — URL: 10.1002/pbc.25370. Epub 2015 Jan 28.
19. Сабирова А. В., Жуковская Е. В., Ба-
шарова Е. В. Качество жизни как критерий эффективности лечения // Иероглиф. -2005. — Т. 8, № 27. — С. 1035-1038.
20. Румянцев А. Г., Володин Н. Н., Касаткин В. Н. и др. Междисциплинарная комплексная реабилитация детей с гематологическими и онкологическими заболеваниями //
Гематология. Трансфузиология. Восточная Европа. — 2015. — № 4 (21). — С. 15-39.
21. Armstrong G. T., Chen Y., Yasui Y. et al. Reduction in Late Mortality among 5-Year Survivors of Childhood Cancer [Electronic resource] // NEJM. — 2016. — URL: 10.1056/ NEJMoa1510795.
ФГБОУ ВО «Смоленский государственный медицинский университет» Минздрава России, 214019, г. Смоленск, ул. Крупской, д. 28.
Крутикова Надежда Юрьевна, д. м. н., доцент кафедры поликлинической педиатрии; адрес: г. Смоленск, ул. Твардовского, д. 22а, кв. 108; тел. 21-40-14; e-mail: [email protected]
Тихонова Ольга Андреевна; адрес: г. Смоленск, ул. М. Жукова, д. 15, кв. 28; тел. 21-40-00; e-mail: [email protected]
УДК 616.831.9-002.4
ПОДОСТРАЯ НЕКРОТИЗИРУЮЩАЯ ЭНЦЕФАЛОМИОПАТИЯ (СИНДРОМ ЛИ). МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ПАТОЛОГИЯ В ПРАКТИКЕ НЕВРОЛОГА (КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ)
Розенфельд О. В. 1, Смирнов Д. С. 1, Погребняк Д. Г. 2
1 ГБУЗ ЧОДКБ, г. Челябинск, Россия
2 ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России, г. Челябинск, Россия Ключевые слова: синдром Ли, митохондриальные болезни, дети
SUBACUTE NECROTIZING ENCEPHALOMYOPATHY (LEIGH SYNDROME). MITOCHONDRIAL PATHOLOGY IN THE PRACTICE OF A NEUROLOGIST (CLINICAL CASE)
Rozenfeld O. V. 1, Smirnov D. S. 1, Pogrebnyak D. G. 2
1 CRCCH, Chelyabinsk, Russia
2 FSBEI HE SUSMU MOH Russia, Chelyabinsk, Russia
Keywords: Leigh syndrome, mitochondrial diseases, children
Актуальность. Синдром Ли (подострая некротизирующая энцефаломиелопатия) — наследственное нейродегенеративное заболевание центральной нервной системы, которое характеризуется ранним началом и неуклонным прогрессированием неврологических нарушений. Впервые данное состояние было описано в 1951 г. английским психиатром Денисом Ли, который определил его как наследственный вариант энце-фаломиелопатии. Дальнейшие исследования показали, что синдром Ли является крайне гетерогенным состоянием с точки зрения
этиологии — его причиной становятся дефекты множества генов, расположенных на ау-тосомах, Х-хромосоме и митохондриальной ДНК. По этой причине механизм наследования заболевания может быть (в зависимости от характера мутации) аутосомно-рецессив-ным, сцепленным с полом или митохондри-альным. Из-за разнообразия генетических дефектов, являющихся причиной синдрома Ли, различается и половое распределение этого состояния, однако, по мнению многих врачей-генетиков, в целом можно считать, что оно в равной степени поражает как маль-
