CC BY
516
Метаболический синдром и мужское бесплодие (обзор литературы)
И.А. Тюзиков
ООО «Медицинский центр диагностики и профилактики», Ярославль Контакты: Игорь Адамович Тюзиков phoenix-67@list.ru
Литературный обзор посвящен одной из наиболее актуальных проблем современной андрологии — патогенетической связи компонентов метаболического синдрома и мужского бесплодия. В настоящее время в мировой популяции мужчин наблюдается неуклонный рост частоты заболеваемости метаболическим синдромом, что сопровождается прогрессирующим ухудшением у них показателей фертильности. На основе современных клинико-эпидемиологических и экспериментальных данных показано негативное влияние ключевых компонентов метаболического синдрома — ожирения и инсулинорезистентности — на репродуктивную функцию мужчин, а также описаны известные патофизиологические механизмы этого влияния. Индуцируемые метаболическим синдромом оксида-тивный стресс сперматозоидов, нейропатия и андрогенный дефицит являются наиболее значимыми механизмами реализации его нейроэндокринных и репродуктивных последствий. Показана настоятельная необходимость раннего выявления и фармакологической коррекции ожирения и инсулинорезистентности у всех пациентов с мужским бесплодием, так как они являются курабельными причинами инфертильности. Однако в рутинной клинической практике они редко выявляются и еще реже корректируются в силу недостаточной информированности урологов и андрологов об этих системных гормонально-метаболических факторах, роль которых в патогенезе мужского бесплодия в условиях мировой эпидемии метаболического синдрома будет только увеличиваться.
Ключевые слова: метаболический синдром, ожирение, инсулинорезистентность, андрогенный дефицит, оксидативный стресс, мужское бесплодие
Metabolic syndrome and male infertility (review) I.A. lyuzikov
OOO Medical Diagnosis and Prevention Center, Yaroslavl
The literary review is devoted to one of the most actual problems of modern andrology — pathogenetic communication of metabolic syndrome components and male infertility. Now a steady growth of metabolic syndrome frequency in world men population is observed, and that is accompanied by progressing deterioration of fertility parameters at them. Negative influence of key metabolic syndrome components — obesity and insulin resistance — at male reproductive function is shown on the basis of modern clinical, epidemiological and experimental data, and known pathophysiological mechanisms of this influence are described also. Induced by a metabolic syndrome oxidative stress of spermatozoas, neuropathy and androgen deficiency are the most significant mechanisms of neuro-endocrinological and reproductive consequences realization. The imperative necessity of early revealing and pharmacological correction of obesity and insulin resistance in all infertility men is shown, as well as they are curable reasons of male infertility . However, they seldom come to light and even less often corrected in routine clinical practice owing to insufficient knowledge of urologists and andrologists about these system hormonal-metabolic factors of male infertility, which role in male infertility pathogenesis will increase only in the conditions of world epidemic of a metabolic syndrome.
Key words: metabolic syndrome, obesity, insulin resistance, androgen deficiency, oxidative stress, male infertility
Введение
В настоящее время среди активно обсуждаемых причин мужского бесплодия рассматривается оксидативный стресс сперматозоидов (ОСС), обусловленный гиперпродукцией в семенной плазме активных форм кислорода (АФК) (озон, свободные радикалы, перекись водорода и т. д.) [1—3]. В норме АФК присутствуют в семенной плазме и выступают как физиологические регуляторы функций сперматозоидов (активация акросомальной реакции, регуляция биохимических окислительно-вос-
становительных реакций синтеза энергии, элиминация Е биологически чужеродных белков (экзо- и эндотоксинов а микробов, вирусов и т. д.)) [4, 5]. Однако при лавинообразном и неконтролируемом увеличении концентра- я ции АФК в семенной плазме наблюдается обратный = эффект: формируется спермальный оксидативный стресс, который приводит к повреждению и дестабилизации мембран сперматозоидов, нарушению упаковки в и целостности ДНК в их хромосомах, инициации апоп- в тоза сперматозоидов, что закономерно заканчивается
Е га Е
и
нарушениями их морфологии, подвижности и концентрации [6—9]. Таким образом, ОСС развивается при нарушении динамического равновесия между окислителями и антиоксидантами в семенной плазме, а его частота при мужском бесплодии достигает 30—80 % [1—3, 10]. В качестве индукторов ОСС часто рассматриваются лейкоциты и незрелые клетки сперматогенеза, причем последние оказывают более выраженное негативное действие на зрелые сперматозоиды, чем свободные радикалы лейкоцитов [1, 3, 11, 12]. Гиперпродукция АФК также выявляется при многих патологических состояниях, оказывающих как непосредственное влияние на репродуктивную систему (местные факторы: воспаление половых придаточных желез, варикоцеле, урогенитальные инфекции, липоматоз мошонки), так и косвенное (системные, или общие, факторы: психоэмоциональные стрессы, депрессии, сахарный диабет 2-го типа (СД-2), ожирение, системное хроническое воспаление, гормональные нарушения, курение, плохая экология, применение медикаментов, особенности образа жизни и питания и т. д.) [13—15]. Однако в рутинной урологической практике диагностике ОСС и выявлению всех его возможных причин не уделяется должного внимания в силу нескольких, на наш взгляд, факторов. Во-первых, рекомендуемый ВОЗ (2010) метод лабораторной диагностики спермальных АФК — хемилюминесценция с использованием люцигенина или люминола — практически не доступен большинству клиник репродукции и кабинетов репродуктивного здоровья в российской провинции, прежде всего по причине недостаточного финансирования [16]. Во-вторых, в отечественной андрологической литературе основное внимание уделяется преимущественно местным факторам ОСС [17—19]. Однако современные эпидемиологические данные наглядно свидетельствуют о том, что увеличение частоты мужского бесплодия сегодня происходит на фоне «неинфекционных эпидемий» XXI века: метаболического синдрома (МС), ожирения и СД-2, оказывающих негативное влияние на синтез и эффекты тестостерона — основного гормона, обеспечивающего половую конституцию мужчины и его репродуктивный потенциал [20—24]. Согласно исследованию ММЛБ (2006), в течение последних 20 лет в мировой популяции мужчин уровень тестостерона прогрессивно снижается, и одной из ведущих причин этого может быть ожирение [25].
Метаболический синдром: эпидемиология и основные компоненты
МС в настоящее время примерно одинаково часто встречается у мужчин и женщин, а его частота, например, в США достигает 39 % [20—22]. В целом проблема МС приобрела сегодня общемировое значение, так как рост его частоты наблюдается практически во всех развитых странах мира, включая Россию [20]. МС — это сочетание абдоминального ожирения, инсулинорези-
стентности (ИР) или СД-2, атерогенной дислипиде-мии, артериальной гипертонии, нарушений системы гемостаза, эндотелиальной дисфункции и хронического субклинического воспаления [20, 26, 27]. Согласно большинству определений, ожирение и ИР/СД-2 являются ключевыми компонентами МС [20]. Снижение уровня тестостерона (андрогенный дефицит) — новый патогенетически важный компонент МС у мужчин, так как частота и выраженность андрогенного дефицита у мужчин находятся в достоверной обратной связи с частотой и выраженностью ожирения и нарушений углеводного обмена (ИР и СД-2) [20, 21, 24, 25].
Ожирение и мужское бесплодие
Ожирение — ключевой компонент МС, который имеет четкие диагностические критерии: при окружности талии у европейского мужчины > 94 см любым специалистом должен быть поставлен диагноз «ожирение», который имеет свой код в МКБ-10 (Е.66) [26, 27]. Однако негативный вклад ожирения в патогенез мужского бесплодия до сих пор явно не дооценивается в рутинной клинической практике [28—32]. Сегодня хорошо известно, что жировая ткань является активным, самостоятельным и самым большим эндокринным органом, который секретирует целый ряд адипокинов — биологически активных пептидов, оказывающих свое действие как локально, так и системно (эндокринно) [33—36]. В жировой ткани вырабатывается более 100 гормонов, ферментов, провоспалительных цитокинов и других биологически активных веществ, играющих разностороннюю роль в регуляции метаболизма человека [33—36]. Наибольший негативный эффект жировой ткани у мужчин связывают с ее гормоном лептином [37]. Лептин («голос жировой ткани») — белок с молекулярной массой 16 кДа, синтезируемый и секретируемый адипоцитами жировой ткани [37]. Лептин регулирует потребление и расход энергии посредством влияния на гипоталамус: воздействуя на гипоталамический центр насыщения, избыток лептина повышает тонус симпатической нервной системы (симпатическая гиперактивность), усиливает термогенез в адипоцитах, подавляет синтез инсулина, снижает транспорт глюкозы в клетку [37, 38]. При ожирении лептин индуцирует андрогенный дефицит за счет снижения чувствительности андрогеновых рецепторов к тестостерону и блокады синтеза лютеинизирующего гормона в гипофизе, с одной стороны, и за счет усиления ароматизации тестостерона в эстрадиол под влиянием ароматазы в периферических тканях (прежде всего в адипоцитах), с другой стороны [37, 38]. Синергизм эффектов обоих патологических процессов ведет к глубоким нарушениям половой и репродуктивной систем у мужчин с ожирением: в клетках Лейдига наблюдается нарушение цепи трансформации холестерина под влиянием цитохрома Р-450 за счет способности фактора некроза опухоли а и интерлейкина-1
ингибировать стероидогенез, что ведет к его угнетению [24, 39]. Таким образом, можно говорить о липотоксич-ности жировой ткани, которая, являясь фактором индукции и прогрессирования системного оксидативного стресса, приводит к митохондриальной дисфункции герминогенного эпителия у мужчин с ожирением, т. е. к формированию ОСС [11, 13, 40—42]. Ретроспективные исследования показали, что индекс массы тела (ИМТ) > 25 кг/м2 у мужчин достоверно повышает частоту бесплодия по сравнению с мужчинами, у которых ИМТ < 20 кг/м2, даже после многочисленных ранжировок по возрасту, ИМТ партнера и частоте половых актов [43]. Согласно данным японских исследователей, у мужчин с высоким ИМТ меньше возможность зачатия ребенка по сравнению с мужчинами с более низким ИМТ, даже после ранжировок по возрасту, липидному спектру и уровню гликированного гемоглобина HbAlc крови [44]. По данным перекрестного исследования QATAR, частота бесплодия у мужчин с ожирением (ИМТ > 30 кг/м2) и СД-2 оказалась более чем в 3 раза выше, чем у мужчин с нормальной массой тела (ИМТ < 25 кг/м2) [45]. Наличие ожирения у мужчин с бесплодием вносит существенный и независимый от урологических причин вклад в индукцию ОСС, что сопровождается прогрессирующим ухудшением качества эякулята [46—48]. Степень выраженности ожирения положительно коррелирует с частотой повреждения ДНК хромосом сперматозоидов при оценке целостности хроматина [46, 48, 49]. Одновременно с этим ожирение обратно пропорционально коррелирует с объемом эякулята, индексом спермы и ее плодовитостью [50]. Уменьшение оплодотворяющей способности и объема эякулята отмечено также у мужчин с СД-2 [51]. Компоненты МС могут оказывать негативное влияние на выведение эякулята (эякулятодинамику), что рассматривается как сексуальная причина мужского бесплодия [28, 52—55]. Метаболическая агрессия на герминогенный эпителий при ожирении (тестикулярная липотоксич-ность жировой ткани) приводит либо к первичным нарушениям сперматогенеза уже у молодых мужчин 25—30 лет при попытках зачатия первого ребенка, либо к вторичному бесплодию у мужчин более старшего возраста, уже имеющих детей и желающих зачать второго (третьего) ребенка [15, 56—59]. Ожирение может увеличивать скро-тальную температуру, что стимулирует синтез АФК и вызывает повреждение свободными радикалами сперматозоидов с преобладанием явлений их апоптоза [60—62]. Липоматоз мошонки может быть, по мнению некоторых исследователей, одной из основных причин нарушения сперматогенеза у мужчин с ожирением [63, 64]. А. Shafik и S. Olfat (1981) при исследовании мошонки у мужчин с идиопатическим бесплодием выявили, что у тучных пациентов имеет место избыточное экстра- и интраваги-нальное отложение жира в мошонке, которое они связали с повышением температуры в мошонке, венозным
застоем и высоким расположением яичка в мошонке на фоне ожирения [63]. После выполнения скротальной липэктомии у большинства бесплодных мужчин с ожирением получены положительные результаты в виде улучшения морфологии и оплодотворяющей способности эякулята [64]. Негативное влияние ожирения на те-стикулярную функцию проявляется в уменьшении уровня общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды, при этом гормоны жировой ткани лептин, резистин и грелин играют наиболее важную роль [65, 66]. Возникающий при ожирении андроген-ный дефицит способен привести к ИР, которая является главным метаболическим фактором, запускающим системный оксидативный стресс [66, 67]. P.M. Mah и G.A. Wittert (2010) приводят аналогичные данные о том, что ожирение у мужчин достоверно ассоциируется с низким уровнем общего и свободного тестостерона крови, что, в свою очередь, повышает риск развития как ИР, так и СД-2 [68] (рис. 1).
Рис. 1. Взаимосвязь ожирения и других компонентов МС в патогенезе мужского бесплодия (адаптировано из [15, 20, 63, 64])
Инсулинорезистентность и мужское бесплодие
ИР — это неспособность клеток адекватно утилизировать глюкозу несмотря на нормальный ее уровень в крови, что позволяет говорить о том, что ИР — это комплекс компенсаторно-приспособительных реакций, развивающихся на фоне ожирения и/или андрогенного дефицита и направленных на восстановление энергетического обмена всех клеток организма, включая сперматозоиды [21, 69, 70]. При снижении уровня андрогенов на фоне ожирения резко снижается экспрессия гена рецептора инсулина, что ведет к уменьшению плотности рецепторов на поверхности клеток и возникновению ИР [70]. Другой причиной нарушений утилизации глюкозы при ИР является жировое перерождение печени и мышечной ткани — основных зон метаболизма глюкозы в организме, которое в своем патогенезе также тесно связано с андрогенным дефицитом [71]. Так как ИР направлена на поддержание эффективности углеводного обмена и обеспечение адекватной митогенной актив-
Е га Е
и
Е га Е
и
ности в условиях недостатка эндокринного активатора деления клеток (тестостерона), то при этом отмечается нарушение дифференцировки андрогензависимых клеток репродуктивной системы мужчины, морфологически проявляющееся атрофией данных клеток [69—71]. Дополнительно к этому ИР ведет к повышению системной симпатической активности через нарушение метаболизма глюкозы в вентромедиальных гипоталамических нейронах, что сопровождается формированием автономной симпатической нейропатии [72—75]. По данным N.O. Palmer et al. (2012), маложирная диета и физические упражнения улучшают показатели подвижности и морфологии сперматозоидов у мужчин с бесплодием и ожирением, а также уменьшают выраженность ОСС и повреждения ДНК хромосом сперматозоидов, что достоверно коррелирует с уровнями гликемии, инсулина и холестерина крови [74]. M. Sankhla et al. (2012) при обследовании 120 мужчин в возрасте 17—26 лет с ожирением и бесплодием выявили достоверное повышение уровня малонового диальдегида (маркера системного окислительного стресса) при увеличении ИМТ, а также достоверные корреляции между уровнями малонового диальдегида и адипонектина у бесплодных мужчин с ожирением [75]. S. La Vignera et al. (2012) среди механизмов нарушения фертильности у больных СД-2 называют характерное для этой группы пациентов гистологическое поражение придатков яичек, которое способно привести к нарушениям транспорта сперматозоидов, а также урогенитальную нейропатию на фоне оксидативного стресса и дефицита оксида азота (NO), ведущую к повреждению ядерной и митохонд-риальной ДНК сперматозоидов и их повышенной иммобилизации [76]. Все это ассоциируется с анато-мо-функциональными дефектами клеток Лейдига и Сертоли, ведущими к нарушениям сперматогенеза и/или стероидогенеза у мужчин [77]. Как возможный механизм нарушения сперматогенеза при расстройствах углеводного обмена называется также аутоиммунное локальное воспаление яичка и придатков, которое индуцируется цитокинами на фоне ИР и ан-дрогенного дефицита [78]. Аналогичные данные можно найти и в работах отечественных авторов последних лет [79, 80]. Таким образом, индуцируемая на фоне ИР автономная нейропатия мочеполовой системы является ранней (доклинической) причиной не только ОСС, но и других патофизиологических механизмов, приводящих к снижению репродуктивной функции мужчины (в частности, эректильной дисфункции и нарушений эякуляции) [74—80] (рис. 2).
В современной андрологической практике ИР как распространенная причина ОСС выявляется редко, поэтому на фоне персистенции последнего даже при антиок-сидантной коррекции бесплодие прогрессирует, нередко переходя из фармакологически курабельного на ранних
Рис. 2. Взаимосвязь ИР и других компонентов МС в патогенезе мужского бесплодия (адаптировано из [74—80])
стадиях ИР в резистентное или даже фармакологически неизлечимое на ее поздних стадиях, предшествующих развитию клинически манифестированного СД-2 [81—83]. ИР — недостаточно знакомый российским урологам и ан-дрологам метаболический феномен и причина ОСС, но это просто выявляемая и хорошо поддающаяся лечению причина мужского бесплодия, ассоциированного с ОСС, клинический опыт фармакологической коррекции которой с использованием препаратов инсулиновых сенситай-зеров группы бигуанидов уже накоплен и представлен в литературе [81—83].
Заключение
Наблюдающийся в последние годы катастрофический рост репродуктивных нарушений у мужчин является отражением общей коморбидной отягощенности мужской популяции, среди факторов которой МС играет сегодня первостепенное значение. Современные литературные данные убедительно показывают, что наличие любых компонентов МС у инфертильного мужчины молодого или среднего возраста при отсутствии урологических причин патозооспермии не является поводом для постановки диагноза идиопатического бесплодия и дальнейшего симптоматического эмпирического лечения. С точки зрения междисциплинарного подхода такое бесплодие рассматривается как гормонально-метаболическое, а значит фармакологически курабельное и подлежащее комплексной диагностике и патогенетической терапии, которая улучшает показатели плодовитости, достаточные либо для естественного зачатия, либо для подготовки к экстракорпоральному оплодотворению. Сегодня совершенно очевидно, что комплексная диагностика и патогенетическая терапия мужского бесплодия возможны только при работе в команде специалистов,
взаимодействовать со смежными специалистами (прежде всего, эндокринологами). В противном случае потери репродуктивного потенциала мужской популяции очень скоро могут достичь своей «точки невозврата»...
2
и это жесткие требования XXI века — века патогенетической и профилактической медицины и междисциплинарных взаимодействий. Поэтому современный уролог из хирурга должен превращаться в клинициста и активно
ЛИТЕРАТУРА
1. Божедомов В.А., Ушакова И.В., Спориш Е.А. и др. Роль гиперпродукции активных форм кислорода в мужском бесплодии и возможности антиоксидант-ной терапии (обзор литературы). Consilium Medicum 2012;7:51-5.
2. Божедомов В.А., Громенко Д.С., Ушакова И.В. и др. Причины оксидатив-ного стресса сперматозоидов. Пробл репродукции 2008;6:67-73.
3. Божедомов В.А., Громенко Д.С., Ушакова И.В. и др. Оксидативный стресс сперматозоидов в патогенезе мужского бесплодия. Урология 2009;2:51-6.
4. Fujii J., Tsunoda S. Redox regulation of fertilisation and the spermatogenic process. Asian J Androl 2011;13(3):420-3.
5. Sheriff D.S, Ali E.F. Perspective on plasma membrane cholesterol efflux and spermatozoa function. J Hum Reprod Sci 2010;3(2):68-75.
6. Villegas J., Schulz M., Soto L. et al. Influence of reactive oxygen species produced by activated leukocytes at the level of apoptosis in mature human spermatozoa. Fertil Steril 2005;83(3):808-10.
7. Zorn B., Vidmar G., Meden-Vrtovec H. Seminal reactive oxygen species as predictors of fertilization, embryo quality and pregnancy rates after conventional in vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection. Int J Androl 2003;26:279-85.
8. Koppers A.J., Mitchell L.A., Wang P. et al. Phosphoinositide 3-kinase signalling pathway involvement in a truncated apoptotic cascade associated with motility loss and oxidative DNA damage in human spermatozoa. Biochem J 2011; 436(3):687-98.
9. Kemal Duru N., Morshedi M., Oehninger S. Effects of hydrogen peroxide on DNA and plasma membrane integrity of human spermatozoa. Fertil Steril 2000;74(6):1200-7.
10. Tremellen K. Oxidative stress and male infertility - a clinical perspective. Hum Reprod Update 2008;14(3):243-58.
11. Garrido N., Meseguer M., Alvarez J. et al. Relationship among standard semen parameters, glutathione peroxidase/ glutathione reductase activity, and mRNA expression and reduced glutathione content in ejaculated spermatozoa from fertile and infertile men. Fertil Steril 2004; 82(Suppl 3):1059-66.
12. Henkel R., Kierspel E., Stalf T. et al. Effect of reactive oxygen species produced by spermatozoa and leukocytes on sperm functions in non-leukocytospermic patients. Fertil Steril 2005;83(3):635-42.
13. Sarkar O., Bahrainwala J., Chandrasekaran S. et al. Impact of inflammation on male fertility. Front Biosci (Elite Ed) 2011;3:89-95.
14. Eisenberg M.L., Lipshultz L.I. Varicocele-induced infertility: Newer insights into its pathophysiology. Indian J Urol 2011;27(1):58-64.
15. Perez-Crespo M., Pintado B., Gutierrez-Adan A. Scrotal heat stress effects on sperm viability, sperm DNA integrity, and the offspring sex ratio in mice. Mol Reprod Dev 2008;75(1):40-7.
16. WHO laboratory manual for the examination and processing of human semen. 5th ed., 2010; pp. 142-6.
17. Аляев Ю.Г., Алленов С.Н., Кулакова Е.В. и др. Стресс и инфертиль-ность: психологические аспекты бесплодия. Материалы IV Конгресса «Мужское здоровье». М., 2008. С. 198-9.
18. Божедомов В.А., Громенко Д.С., Ушакова И.В. и др. Причины оксидатив-ного стресса сперматозоидов. Материалы IV Конгресса «Мужское здоровье». М., 2008. С. 209.
19. Макрушин Г.А., Кузнецова Н.Н., Шамин М.В. и др. Зависимость фертиль-ных свойств эякулята от уровня лей-коспермии. Материалы VI Конгресса «Мужское здоровье». М., 2010. С. 205-6.
20. Gorbachinsky I., Akpinar H., Assimos D.G. Metabolic syndrome and urologic diseases. Rev Urol 2010;12(4):e157-80.
21. Knowler W.C., Barrett-Connor E., Fowler S.E.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346(6):393-403.
22. Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C.L., Johnson C.L. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999-2000. JAMA 2002;288(14):1723-7.
23. Geiss L.S., Pan L., Cadwell B. Changes in incidence of diabetes in U.S. adults, 1997-2003. Am J Prev Med 2006;30(5):371-7.
24. Kalyani R.R., Dobs A.S. Androgen deficiency, diabetes and the metabolic syndrome in men. Curr Opin Endocrinol
Diabetes Obes 2007;14(3):226-34.
25. Kupelian V., Hayes F.J., Link C.L. et al. Inverse association of testosterone and the metabolic syndrome in men is consistent across race and ethnic groups. J Clin Endocrinol Metab 2008;93(9):3403-10.
26. Alberti G. Introduction to the metabolic syndrome. Eur Heart J 2005;
7(Suppl D):D3-5.
27. Huang P.L. A comprehensive definition for metabolic syndrome. Dis Model Mech 2009;2(5-6):231-7.
28. Dohle G.R., Diemer T., Giwercman A. et al. Male Infertility Guideline. EAU, 2012. 68 р.
29. Тюзиков И.А., Бажина О.В. Некоторые аспекты эндокринного бесплодия
у мужчин. Заочные электронные конференции РАЕ. URL: http://article\4728 (дата обращения 13.10. 2010).
30. Тюзиков И.А. К вопросу о нарушении сперматогенной функции яичек. Сб. материалов Пленума Российского общества урологов. Краснодар, 2010. С. 217-8.
31. Тюзиков И.А. Скрытые нарушения метаболизма как возможная причина мужской инфертильности. Актуальные вопросы урологии и андрологии: Сборник материалов международной научно-практической конференции, посвященной 100-летию кафедры урологии
и андрологии СПбМАПО. СПб., 2011. С. 227-30.
32. Тюзиков И.А. Возможности метаболической терапии бесплодия у молодых мужчин с ожирением. Материалы VII Всероссийского конгресса «Мужское здоровье». Ростов-на-Дону, 2011. С. 288-90.
33. Gustafson B., Hammarstedt А., Andersson C.X., Smith U. Inflamed adipose tissue: a culprit underlying the metabolic syndrome and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007;27(11):2276-83.
34. Trayhurn P., Wood I.S. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004;92(3):347-55.
35. Sanchez-Lara K., Morales-Graf L., Green D. et al. Cancer and obesity. Gac Med Mex 2010;146(5):326-31.
36. Ройтберг Г.Е. Метаболический синдром. М.: МЕДпресс-информ, 2007. 224 с.
37. Lee M.J., Fried S.K. Integration of hormonal and nutrient signals that regulate
E
W
E
u
Е га Е
и
leptin synthesis and secretion. Am J Physiol Endocrinol Metab 2009;296(6):E1230-8.
38. Kapoor D., Clarke S., Stanworth R.
et al. The effect of testosterone replacement therapy on adipocytokines and C-reactive protein in hypogonadal men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2007;156(5):595-602.
39. Svartberg J., von Möhlen D., Schirmer H. et al. Association of endogenous testosterone with blood pressure and left ventricular mass in men. The Tromse Study. Eur J Endocrinol 2004;150(1):65-71.
40. Schaffer J.E. Lipotoxicity: when tissues overeat. Curr Opin Lipidol 2003;14(3):281-7.
41. Weinberg J.M. Lipotoxicity. Kidney Int 2006;70(9):1560-6.
42. Aitken R.J., Krausz C. Oxidative stress, DNA damage and the Y chromosome. Reproduction 2001;122(4):497-506.
43. Nguyen R.H., Wilcox A.J., Skaerven R., Baird D.D. Men's body mass index and infertility. Hum Reprod 2007;22(9):2488-93.
44. Ohwaki K., Endo F., Yano E. Relationship between body mass index and infertility in healthy male Japanese workers: a pilot study. Andrologia 2009;41(2):100-4.
45. Bener A., Al-Ansari A.A., Zirie M., Al-Hamaq A.O. Is male fertility associated with type 2 diabetes mellitus? Int Urol Nephrol 2009;41(4):777-84.
46. Stewart T.M., Liu D.Y., Garrett C. et al. Associations between andrological measures, hormones and semen quality in fertile Australian men: inverse relationship between obesity and sperm output. Hum Reprod 2009;24(7):1561-8.
47. Chavarro J.E., Toth T.L., Wright D.L. et al. Body mass index in relation to semen quality, sperm DNA integrity, and serum reproductive hormone levels among men attending an infertility clinic. Fertil Steril 2010;93(7):2222-31.
48. Hammoud A.O., Wilde N., Gibson M. et al. Male obesity and alteration in sperm parameters. Fertil Steril 2008;90(6):2222-5.
49. Kort H.I., Massey J.B., Elsner C.W. et al. Impact of body mass index values on sperm quantity and quality. J Androl 2006;27(3):450-52.
50. Fejes I., Koloszar S., Szöllosi J. et al. Is semen quality affected by male body fat distribution? Andrologia 2005;37(5):155-9.
51. Ali S.T., Shaikh R.N., Siddiqi A.N., Siddiqi P.Q. Semen analysis in insulin-dependent/noninsulin-dependent diabetic men with/without neuropathy. Arch Androl 1993;30(1):47-54.
52. Vinik A.I., Maser R.E., Mitchell B.D., Freeman R. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003;26(5):1553-79.
53. Gilja I., Parazajder J., Radej M. et al. Retrograde ejaculation and loss of emission: possibilities of conservative treatment. Eur
Urol 1994;25(3):226-8.
54. el-Rufaie O.E., Bener A., Abuzeid M.S., Ali T.A. Sexual dysfunction among type II diabetic men: a controlled study.
J Psychosom Res 1997;43(6):605-12.
55. El-Sakka A.I. Premature ejaculation in non-insulin-dependent diabetic patients. Int J Androl 2003;26(6):329-34.
56. Kasturi S.S., Tannir J., Brannigan R.E. The metabolic syndrome and male infertility. J Androl 2008;29(3):251-9.
57. Тюзиков И.А., Греков Е.А. Новая метаболическая концепция патогенеза идиопатического мужского бесплодия. Здравоохр Таджикистана 2011;3:392-4.
58. Тюзиков И.А. Системная метаболическая терапия мужского бесплодия, ассоциированного с ожирением и инсули-норезистентностью. Материалы Пленума Российского общества урологов. Кисловодск, 2011. С. 415-6.
59. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Мартов А.Г. Роль коррекции метаболического статуса при репродуктивных нарушениях у мужчин. Материалы X Всероссийского Форума с международным участием «Мужское здоровье и долголетие». М., 2012. С. 95-6.
60. Shiraishi K., Takihara H., Matsuyama H. Elevated scrotal temperature, but not varicocele grade, reflects testicular oxidative stress-mediated apoptosis. World J Urol 2010;28(3):359-64.
61. Tsao C.W., Hsu C.Y., Chou Y.C. et al. The relationship between varicoceles and obesity in a young adult population. Int J Androl 2009;32(4):385-90.
62. Handel L.N., Shetty R., Sigman M. The relationship between varicoceles and obesity. J Urol 2006;176(5):2138-40.
63. Shafik A., Olfat S. Scrotal lipomatosis. Br J Urol 1981;53(1):50-4.
64. Shafik A., Olfat S. Lipectomy in the treatment of scrotal lipomatosis. Br J Urol 1981;53:55-61.
65. Brannian J.D. Obesity and fertility. S D Med 2011;64(7):251-4.
66. Goulis D.G., Tarlatzis B.C. Metabolic syndrome and reproduction: I. testicular function. Gynecol Endocrinol 2008;24(1):33-9.
67. Pasquali R., Patton L., Gambineri A. Obesity and infertility. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2007;14(6):482-7.
68. Mah P.M., Wittert G.A. Obesity and testicular function. Mol Cell Endocrinol 2010;316(2):180-6.
69. Бернштейн Л.М. Антидиабетический бигуанид метформин и онкологическая заболеваемость. Сах диабет 2010;3:3-6.
70. Baron A.D. Insulin resistance and vascular function. J Diabetes Complications 2002;16(1):92-102.
71. Srikanthan P., Karlamangla A.S. Relative muscle mass is inversely associated with insulin resistance and prediabetes. Findings
from the third National Health and Nutrition Examination Survey. J Clin Endocrinol Metab 2011;96(9):2898-903.
72. McVary K.T., Rademaker A., Lloyd G.L. et al. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J Urol 2005;174(4 Pt 1):1327-33.
73. Brüning J.C., Gautam D., Burks D.J. et al. Role of brain insulin receptor in control of body weight and reproduction. Science 2000;289(5487):2122-5.
74. Palmer N.O., Bakos H.W., Owens J.A. et al. Diet and exercise in an obese mouse fed a high-fat diet improve metabolic health and reverse perturbed sperm function. Am J Physiol Endocrinol Metab 2012;302(7):768-80.
75. Sankhla M., Sharma T.K., Mathur K. et al. Relationship of oxidative stress with obesity and its role in obesity induced metabolic syndrome. Clin Lab 2012; 58(5-6):385-92.
76. La Vignera S., Condorelli R., Vicari E. et al. Diabetes mellitus and sperm parameters. J Androl 2012;33(2):145-53.
77. Yassin A.A., Saad F., Gooren L.J. Metabolic syndrome, testosterone deficiency and erectile dysfunction never come alone. Andrologia 2008;40(4):259-64.
78. Mallidis C., Czerwiec A., Filippi S. et al. Spermatogenic and sperm quality differences in an experimental model of metabolic syndrome and hypogonadal hypogonadism. Reproduction 2011;142(1):63-71.
79. Тюзиков И.А. Патология мужских половых органов как маркер сахарного диабета. Материалы Пленума Российского общества урологов. Краснодар,
2010. С. 292.
80. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Мартов А.Г. Диагностическое и прогностическое значение нейропатии в протоколе андрологического обследования. Материалы I Конгресса урологов Сибири. Кемерово, 2012. С. 325-8.
81. Morgante G., Tosti C., Orvieto R. et al. Metformin improves semen characteristics of oligo-terato-asthenozoospermic men with metabolic syndrome. Fertil Steril 2011;95(6):2150-2.
82. Тюзиков И.А. Инсулинорезистент-ность и мужское бесплодие: диагностика и возможности медикаментозной коррекции. Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Рациональная фармакотерапия в урологии-2011». М.,
2011. С. 148-9.
83. Тюзиков И.А. Идиопатическое мужское бесплодие: есть ли «свет в конце туннеля» современной стандартной диагностики? Материалы Региональной научной конференции «Мужское здоровье в Сибири». Томск, 2011. С. 100-3.
