CC BY
685
© коллектив авторов, 2013
УДК 615.357:577.175.32].03:616-008.9].015.4
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ И МЕЛАТОНИН
С.И. Рапопорт1, А.Ю. Молчанов2, В.А. Голиченков2, О.В. Бурлакова2, Е.С. Супруненко2, Е.С. Савченко2
ТБОУ БПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991 Москва; 2ФГБОУ БПО «Московский государственный университет им. М.в. Ломоносова», 119991 Москва
Для метаболического синдрома (МС) характерны следующие симптомы: ожирение, артериальная гипертензия, дис-липедимия, инсулинорезистентность. Патофизиологические механизмы МС представляют собой комплексные нарушения большого числа биохимических и физиологических процессов в организме: повышение уровня липопротеинов низкой плотности, гиперстимуляция в-клеток поджелудочной железы и увеличение секреции инсулина, замещение углеводного обмена на жировой, разрастание жировой ткани, избыточная концентрация адипонектина, лептина и других сигнальных молекул жировой ткани, увеличение массы тела больного. Мелатонин, как эндогенный, так и экзогенный, противодействует развитию патофизиологических механизмов, уравновешивает обмен веществ, обеспечивает баланс секреции инсулина, не допуская гиперфункции поджелудочной железы и фосфорилируя инсулиновые рецепторы, дезактивирует активные формы кислорода и азота, в том числе полученные в результате метаболизма липопротеинов низкой плотности. Мелатонин имеет собственные МТ1- и МТ2-рецепторы, которые встречаются на всех клетках организма. Таким образом, мелатонин способен оказывать комплексное протективное воздействие при развитии МС. В последнее время появляются данные о положительном действии мелатонина при употреблении этого гормона больными с МС. Опыт последних работ показывает, что мелатонин может быть рекомендован в терапии МС.
Ключевые слова: мелатонин; метаболический синдром; инсулинорезистентность; в-клетки; дислипидемия; ожирение.
METABOLIC SYNDROME AND MELATONIN
s.I. Rapoport1, A.Yu. Molchanov2, V.A. Golichenkov2, o.V. Burlakova2, E.s. suprunenko2, E.s. savchenko2
4.M. Sechenov First Moscow State University; 2M.V. Lomonosov Moscow State University, Russia
Metabolic syndrome (MS) is characterized by the following symptoms: obesity, AH, dyslipidemia, insulin resistance. Pathophysiological, MS is underlain by disorders of many biochemical and physiological processes, such as elevated levels of low density lipoproteins, hyperstimulation ofpancreatic b-cells, increased insulin secretion, substitution of lipid metabolism for carbohydrate one, overgrowth of adipose tissue, excess production of adiponectin, leptin and other signal molecules and a rise in their local intravascular concentration, weight gain. Endogenous and exogenous melatonin inhibits these pathophysiological mechanisms, normalizes metabolism , equilibrates insulin secretion, prevents pancreatic hyperfunction, phosphorylates insulin receptors, inactivates active oxygen and nitrogen species including those produced in LDLP metabolism. Melatonin has specific MT1 and MT2 receptors localized in all body cells. Due to this, it exerts combined preventive action in patients with MS. Recently, melatonin has been reported to have therapeutic effect in MS; it may be recommended to treat this condition.
Key words: melatonin; metabolic syndrome; insulin resistance; в-cells; dyslipidemia; obesity.
в последнее время стали уделять большое внимание диагностике, профилактике и терапии метаболического синдрома (МС). Длительно существующий МС приводит к нарушению мозгового кровообращения, развитию болезней сердца, сахарного диабета. МС развивается в результате нездорового образа жизни, избыточного употребления пищи, богатой жирами и углеводами, и гиподинамии.
Сравнительно недавно было установлено, что еще одной причиной развития МС может являться десин-хроноз, особенно в сочетании с гиподинамией. Де-синхроноз выражается в нарушении режима работы внутренних органов вследствие разбалансировки регулирующего звена — супрахиазматического ядра гипоталамуса — и секреторной активности эпифиза, синтезирующей гормон мелатонин. Мелатонин осуществляет смену физиологических процессов в организме и инициирует восстановительные процессы в органах и тканях. Мелатонин влияет на состояние организма в целом благодаря наличию специфических МТ1- и МТ2-рецепторов и широкому опосредованному действию на клетки — антиоксидантному, иммуномодули-руюшему, биоритмологическому, пролиферативному, тонизирующему (усиление чувствительности других рецепторов).
Десинхроноз развивается у человека в результате нарушения цикла сон — бодрствование, при пребы-
вании в ночные часы в помещении с искусственным освещением. в терапии десинхроноза может быть использован экзогенный мелатонин.
Следует отметить, что мелатонин эффективно противодействует гиперсекреции инсулина, снижая ее до базального уровня, и не допускает ожидаемого увеличения секреции инсулина при повышении уровня глюкозы.
Согласно современным представлениям, основа всех проявлений МС — первичная инсулинорезистент-ность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Характерны также ожирение (отложение жира в верхней половине туловища, на животе), инсулинорези-стентность, атерогенная дислипидемия и артериальная гипертензия. МС связан с ожирением и увеличением количества висцерального жира. У лиц с превышением идеальной массы тела на 40% утилизация глюкозы снижается на 30—40%.
Частота МС в мире в среднем составляет от 17 до 25% [1], однако показатели в разных странах могут различаться; в России частота МС колеблется от 25 до 35%. МС чаще развивается у мужчин, у женщин его частота возрастает в период менопаузы. МС может быть генетически обусловлен.
Ожирение — главный фактор риска развития артериальной гипертензии и атеросклероза. При висцеральном (внутреннем) ожирении в кровоток через систему
воротной вены поступает избыточное количество свободных жирных кислот (в 20—30 раз больше нормы), что приводит к ряду метаболических нарушений (повышение уровня липопротеинов низкой плотности, триглицеридов), развивается инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, гипергликемия. Через 10—20 лет после формирования МС возникают осложнения — инфаркт и инсульт [1].
Жировая ткань синтезирует факторы, влияющие на углеводный обмен, в частности адипокин, адипо-нектин, лептин, адипсин, висфатин, апелин, васпин. Они обладают чувствительностью к инсулину, дают антиатеросклеротический и противовоспалительный эффект [2, 3]. Эти факторы несут информацию от жировой ткани к инсулиночувствительным тканям о запасе питательных веществ в организме. Лептин «сообщает» клеткам организма о состоянии жирового обмена и массе тела. Действуя на гипоталамус, он подавляет аппетит. В физиологических концентрациях лептин вызывает подавление секреции инсулина, а в больших концентрациях — тромбоз и инсулинорези-стентность. Применение лептина уменьшает массу тела [4], постоянно повышенный уровень лептина и резистина в крови может привести к развитию карди-омиопатии [5].
Адипонектин уменьшает окислительный стресс, воспаление, тромбообразование, но инициирует инсулинорезистентность и повреждение сосудов [6]. Снижение уровня адипонектина в крови отмечено у тучных людей и у пациентов с симптомами сахарного диабета 2-го типа [7]. Считают, что адипонектин противодействует развитию МС [8]. По всей видимости, факторы именно жировой ткани (висфатин, апелин, васпин) являются главными участниками атеросклеротических повреждений при МС [9].
Дисбаланс обмена жиров обусловлен характером пищи и динамической активностью человека. Увеличение содержания холестерина и триглицеридов связано с активным адипоцитарным липолизом в печени и повышением концентрации инсулина, но причиной в этом случае является глюкозное голодание клеток. Избыток триглицеридов приводит к уменьшению активности липопротеиновой липазы, уменьшая тем самым продукцию липопротеинов высокой плотности, а также блокирует рецепторы к инсулину. все процессы прямо связаны с инсулинорезистент-ностью и МС [10, 11].
Инсулинорезистентность проявляется высокой концентрацией инсулина в плазме крови и малой чувствительностью к нему клеток. в частности, инсулиноре-зистентность обусловливает уменьшение обратного транспорта глюкозы в клетки печени и повышенную усвояемость глюкозы гладкомышечными клетками и адипоцитами [11, 12], что впоследствии может привести к развитию сахарного диабета 2-го типа. Рецепторы для инсулина могут быть заблокированы как триглице-ридами, так и диацилглицерольными и церамидными и воспалительными цитокинами, такими как фактор некроза опухоли a (TNFa) или интерлейкин 6, являющимися обязательными спутниками МС [13].
Описан циркадианный ритм колебания концентрации инсулина в крови с максимумом в дневные часы [13, 14]. На культивируемых Р-клетках in vitro был обнаружен околосуточный профиль активности, период которого составил от 21,8 до 26,2 ч [2].
Секреция осуществляется путем кальцийзависимо-го экзоцитоза инсулиновых гранул. выделяют 2 вида секреции инсулина: базальную и стимулированную. Секрецию стимулируют глюкагон (a-клеток), глюка-гоноподобный протеид-1 (ГПП-1), вырабатываемый L-клетками подвздошной кишки, ингибирует — сомато-
статин. Сигналы парасимпатической нервной системы стимулируют секрецию инсулина, симпатической — подавляют. Нарушение функции Р-клеток также является причиной развития МС.
Добавление мелатонина инициирует переключение фазы цикла инсулиновой секреции, в результате устанавливается новый циркадианный ритм [15]. Акцептором сигнала мелатонина являются сами остров-ковые клетки и пейсмекерные клетки поджелудочной железы, которые и задают околосуточный ритм секреции островковых клеток (физиологический суточный осциллятор). Работа пейсмекерных клеток связана с «часовыми генами» [16]. Кроме того, эти клетки способны противодействовать негативному воздействию, возможно, за счет малой чувствительности к внешним сигналам таких «часовых генов», как Bmal1 и Tim. видимо, за счет этих генов устраняется блокирование рецепторов для мелатонина. Другие «часовые гены» — Per1 и Per2 — были обнаружены у клеток инсулиномы и поджелудочной железы в виде Cry1. Активность этих генов связана с приемом пищи и эндогенным ритмом мелатонина.
Клетки распознают инсулин с помощью специфических МТ1- и МТ2-рецепторов. Передача внутриклеточного сигнала происходит двумя путями: фосфоинозитольным и МАР-киназным [17]. В норме инсулинзависимая активация фонсфоинозитольного пути выражается в виде стимуляции роста сосудов, увеличения числа функционирующих капилляров, интенсификации кровотока и транслокации транспортного белка ГЛЮТ-4, что приводит к быстрому захвату глюкозы [18]. При МС или инсулинорезистентности этот сигнальный путь блокирован. Второй путь связан с запуском внеклеточных киназ ERK1/МАРК и ERK2/ МАРК, которые активируют провоспалительный процесс, что приводит к росту и пролиферации гладкомы-шечных клеток. МАР-киназный путь через секрецию эндотелина-1 приводит к сужению сосудов. Сам эндо-телин-1 чувствителен к поглощению глюкозы тканью скелетной мускулатуры и индуцирует резистентность к глюкозе в периферических тканях. В условиях гипе-ринсулинемии развиваются атеросклеротические повреждения из-за гиперстимуляции фосфоинозитольно-го пути.
Мелатонин синтезируется главным образом эпифизом (эндокринный мелатонин). Его концентрация в крови у здорового человека в течение суток имеет широкую амплитуду колебаний (от 10-7 до 10-9 мг/мл) [19]. При заболеваниях и/или в условиях полярной ночи амплитуда суточных колебаний концентрации мелатони-на в 2 раза меньше [20]. Время разрушения мелатонина в крови составляет 45 мин.
Мелатонин оказывает иммуномодулирующее, ге-ропротекторное, антиканцерогенное, биоритмологическое, седативное, антидепрессантное и общестиму-лирующее влияние на организм [19]. В меньших количествах мелатонин образуется в клетках диффузной нейроэндокринной системы, EC-клетках желудочно-кишечного тракта и иммунных клетках (паракринный мелатонин) [20, 21]. Как правило, такой синтез происходит «по требованию» и не имеет постоянного суточного профиля.
Недостаток эпифизарного мелатонина приводит к нарушению цикла сон — бодрствование, иммунной недостаточности, нарушению функций желез внутренней секреции, невынашиванию беременности, резким перепадам артериального давления, нарушению пищеварительной функции, усилению процессов апоптоза и старению органов, а также к развитию рака [21].
Обнаружены 2 группы связывания мелатонина в клетке — МТ1-рецепторы на плазматической мембра-
не (ген MTNR1A), МТ2-рецепторы (ген MTNR1B) и рецепторы на ядерной мембране (NR1F1 и NR1F2 или ROR/RZR). Рецепторы обнаружены и на ß-клетках поджелудочной железы [22]. Показано, что под действием мелатонина осуществляется фосфорилиро-вание рецепторов для гонадотропных гормонов (за счет ERK-киназы) [21], рецепторов для инсулинопо-добного фактора IGF-R в культуре клеток инсулино-мы за счет инсулинзависимой киназы (IRS1) [23, 24] и рецепторов для андрогенов [25] через активацию путей PI3K/AKT и MEK/ERKs [24]. Мелатонин стимулирует транспорт глюкозы в скелетные мышцы за счет сигнального пути IRS1/PI3K. Этот же сигнальный путь приводит к увеличению секреции инсулина ß-клетками.
При связывании мелатонина с МТ1-рецепторами происходит инициация двух сигнальных путей. Стимуляция первого пути приводит к повышению активности фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K), фосфо-липазы А2 и С, AKT/PKB- и ERKl/2-киназы, белка STAT3 [24], стимулирование второго пути приводит к ингибированию аденилат- и гуанилатциклазы [26, 27]. В результате количество цАМФ и цГМФ в клетке начинает уменьшаться, а также снижается фосфори-лирование CREB [27]. Оба пути запускаются одновременно, однако при короткой стимуляции, особенно в утренние часы, более активен первый путь, а при продолжительной стимуляции, особенно в вечерние часы или при большой дозе экзогенного мелатонина, активируется второй путь [21].
в условиях продолжительного действия мелатони-на на клетки инсулиномы в ß-клетках активируются синтез и экстернализация МТ2-рецепторов, в результате чего уменьшается объем секретируемого инсулина, так как эти рецепторы связаны исключительно с аденилатциклазным путем [22, 24, 28]. Ингибирова-ние секреции инсулина осуществляется через подавление стимулирующего действия фоскалина (c-fos) и ГПП-1 [29]. Следует отметить, что связывание мелатонина с МТ1-рецепторами в целом стимулирует клетки и делает их более восприимчивыми к действию гормонов гипофиза, половых гормонов [30, 31], тогда как активация внутриклеточного сигналинга через МТ2-рецепторы, ингибирование аденилатциклазы и неспецифического подавления любой формы активности, связанной с образованием активных форм кислорода (АФК), делают клетку малочувствительной ко многим факторам гуморальной системы, что может привести к потере контроля и образованию опухоли. Таким образом, через МТ2-рецепторы осуществляется циркадианная коррекция секреции инсулина ß-клетками и глюкагона а-клетками [23].
В опытах in vitro показано, что ингибирую-щее действие мелатонина при связывании с МТ2-рецепторами выражено гораздо больше, чем с МТ1-рецепторами [32]. В опытах на мутантных мышах показано, что именно работа МТ2-рецепторов проявляется в суточных и сезонных изменениях концентрации мелатонина. МТ2-рецепторы становятся активными только при условии продолжительного действия мелатонина. Влияние мела-тонина на экспрессию МТ2-рецепторов опосредовано через G-сигналинг (диссоциации G-белка на а-субъединицу и ßy-димер) МТ1-рецепторов [23]. Контакт мелатонина с МТ1-рецепторами вызывает интернализацию МТ2-рецепторов. Приблизительно через 1 ч на поверхности клетки вновь появляются МТ2-рецепторы, которые могут быть как заново синтезированными, так и интернализованными.
In vitro показано, что после культивирования клеток в течение 10 мин в растворе, содержащем мела-
тонин, МТ2-рецепторы интернализуются быстрее (70%), чем МТ1-рецепторы (30%) [33], тогда как интернализация МТ1- и МТ2-рецепторов в нервных клетках происходит с одинаковой скоростью [33]. При этом в присутствии в среде культивирования клеток 1 мкмоль мелатонина происходит процесс сенсибилизации, плотность МТ1-рецепторов увеличивается, однако затем наступает десенсибилизация [34]. Если высокая концентрация мелатонина в крови удерживается не более 5 ч, восстановление чувствительности происходит быстро. Когда МТ1- и МТ2-рецепторы максимально десенсибилизированы, клетки начинают дифференцироваться. При уровне мелатонина 10 нмоль мезенхимальные стволовые клетки наиболее интенсивно дифференцируются в остеобласты через 10 дней культивирования [33]. Таким образом, в присутствии изоформ мембранных рецепторов для мела-тонина удается обеспечить селективность путей внутриклеточной передачи сигналов к тканям и органам за счет специфической индивидуальной пороговой сенсибилизации/десенсибилизации [35].
В условиях постоянно высокой концентрации ме-латонина в течение суток при отсутствии выраженной циркадианной амплитуды ее колебаний МТ1-рецепторы десенсибилизируются, истощается механизм интерна-лизации/экстернализации МТ2-рецепторов, порог чувствительности с течением времени повышается, а значит, меняется схема чувствительности клетки к гормону, что актуально для людей, пребывающих в условиях продолжительной ночи.
Возникновение и прогрессирование МС может быть обусловлено десинхронозом, который проявляется в виде общего расстройства функций внутренних органов, фазы активности и релаксации которых изменяются по сравнению с нормой. Следствием дисбаланса становится несовпадение сигналов нейрогу-моральной системы и восприимчивости к ним тканей и органов. Негативные последствия выражаются в понижении физиологической активности функциональных систем, пролиферации клеток и нарушении обмена веществ. Прогрессирование десинхроноза обусловлено разной устойчивостью органов к нарушению привычного ритма цикла сон — бодрствование, т. е. к нарушению ритма колебания концентрации ме-латонина в крови. Устойчивость органов зависит от разных условий, наличия собственных пейсмекерных клеток, баланса нейрогуморальной регуляции, индивидуальных физиологических особенностей. Показано, что сохранение постоянного ритма жизни или дополнительное употребление мелатонина делает организм значительно более устойчивым к различным патологическим факторам, к которым относятся и некачественные продукты питания, и избыточное питание [21].
При употреблении больными экзогенного мелато-нина в дозе 5 мг/сут [36] наблюдаются уменьшение массы тела, частичная нормализация концентрации глюкозы, холестерина, триглицеридов, лептина в крови [36]. Мелатонин уменьшает площадь ишеми-ческого повреждения миокарда и инициирует его восстановление благодаря активации протеинкиназ (PKB/Akt и ERK1/2) [36], обладает антиоксидантны-ми свойствами и может стимулировать синтез специализированных белков, уменьшает повреждение участников электронной транспортной цепи и образование вторичных продуктов перекисного окисления липидов, связывающихся с тиобарбитуратовой кислотой [37]. Положительное действие мелатонина также прослеживается в условиях сильного окислительного стресса; он дезактивирует малоновый альдегид, активные формы кислорода и азота и по-
вышает уровень супероксиддисмутазы, глутатионпе-роксидазы [21]. Мелатонин увеличивает экспрессию у-глутамилцистеинсинтетазы и каталазы. Исследования, проведенные в США, показали, что сыворотка крови у пациентов с МС имеет пониженные антиок-сидантные свойства по сравнению с таковыми у людей, не имеющих нарушений обмена веществ [38]. Антиоксидантные свойства мелатонина были также продемонстрированы на моделях крыс и кроликов с индуцированным ожирением. Ежедневные инъекции мелатонина изменяли метаболический профиль (уменьшение массы тела, содержания в крови глюкозы, триглицеридов, холестерола и повышение уровня глутатионпероксидазы и липопротеинов высокой плотности).
При употреблении мелатонина в дозе 5 мг/сут в течение 3 мес у 30 больных [1] отмечено значительное улучшение состояния к концу наблюдения: снижение систолического артериального давления с 132,8±9,8 до 120,5±11,0 мм рт. ст. (р < 0,001), концентрации липопротеинов низкой плотности с 149,7±26,4 до 139,9±30,2 мг/дл, продуктов перекисного окисления липидов, прореагировавших с тиобарбитуратовой кислотой, с 0,5±0,2 до 0,4±0,1 мкмоль/г (р < 0,01); уровень каталазы повысился на 12,5% [1]. Употребление мелатонина в дозе 4—10 мг/кг (8—12 нед) значительно уменьшало массу тела у крыс.
Употребление агонистов мелатонина КЕи-Р11 (10 мг/кг 1 раз в сутки в течение 8 нед) [39] и ремельте-она (8 мг/кг 1 раз в сутки в течение 8 нед) дает эффект, похожий на действие самого гормона. Предполагается, что действие мелатонина на регуляцию жировой ткани осуществляется за счет МТ1-рецепторов, усиливающих метаболические процессы, однако действует ли мелатонин прямо или опосредованно, пока не выяснено [40].
в опытах на грызунах подтверждено положительное влияние мелатонина при следующих формах индуцированного МС: при избыточном употреблении фруктозы [41], аллоксана и стрептозоцина [42]. Ме-латонин в опытах на крысах (1,1 мг/кг ежедневно в течение 30 дней) снижал уровень глюкозы, липидов, лептина, инсулина.
Положительный эффект мелатонина объясняется его стимулирующим действием на секрецию гликогена за счет фосфорилирования синтазы киназы 3р (GSK-3P) в клетках печени [43] и связывания с МТ1-рецепторами а-клеток поджелудочной железы.
Показано также, что экспрессия МТ1-рецепторов у больных сахарным диабетом 2-го типа выше, чем у здоровых лиц. Это объясняет различия физиологического ответа животного, получившего инъекцию мелатонина в светлое или темное время суток. Сказанное дает возможность предположить, что именно за счет МТ2-рецепторов осуществляется синхронизирующая функция мелатонина.
Зависимость продукции мелатонина от различных условий была продемонстрирована на многочисленных опытах. На клетках инсулиномы крысы INS1 показано, что клетки, которые в течение ночи были подвергнуты обработке мелатонином, в течение следующего дня имеют достоверно более высокий уровень секреции инсулина, экспрессию генов цАМФ-зависимого элемента (CRE-элемента), инсули-нозависимой люциферазы, ГПП-1 и фосколина [15]. Продолжительное (в течение 12 ч) содержание клеток 1Ш1 в среде с мелатонином вызывает сенсибилизацию CRE-элемента, ГПП-1, фоскалина [44]; после такой процедуры также изменяется ритм колебания уровня секреции мелатонина. Применение очень высоких доз (более 1 мкг/мл) через некоторое время при-
водит к десенсибилизации МТ1- и МТ2-рецепторов для мелатонина у клеток в культуре. При продолжительном пребывании в постоянной темноте нарушается метаболизм глюкозы [45]. Удаление эпифиза, приводящее к снижению концентрации мелатонина в крови, инициирует уменьшение чувствительности клеток к инсулину вследствие уменьшения экспрессии транспортного белка ГЛЮТ-4 [46].
При введении больным физиологического количества (0,3 мг/сут) экзогенного мелатонина его влияние на концентрацию инсулина минимально и индуцирован-ноеповышение уровня глюкозыв крови отсутствует [47]. У больных сахарным диабетом нарушен ритм суточных колебаний концентрации мелатонина [48], но он тем не менее противодействует развитию сахарного диабета 2-го типа, защищая в том числе и собственный эпифиз [49], так как при продолжительной гипе-ринсулинемии развиваются дистрофические процессы в эпифизе [50].
Результаты работ, выполненных на животных и с участием людей, не во всем совпадают.
Однократное введение мелатонина (из расчета 0,1 мг/кг) коровам вызывало повышение концентрации глюкозы и инсулина в плазме крови. в этом случае сочетается ранняя стимуляция а-, Р-клеток, а затем ингибиция только Р-клеток. Прием мелатонина в меньшей концентрации (из расчета 0,03 мг/кг) понижал уровень глюкозы и повышал чувствительность к инсулину [51, 52].
Сопоставление научных данных о влиянии ме-латонина на уровень глюкозы является непростой задачей, так как в каждой публикации мы сталкиваемся с применением разных доз и схем введения гормона разным животным, что не позволяет дать какую-либо однозначную оценку. Большинство экспериментальных данных получено в опытах на крысах [23]. Следует особо подчеркнуть значение видовой принадлежности животных [53, 54], ведь суточная кривая содержания мелатонина в крови животных, ведущих ночной и дневной образ жизни, различается, однако пик все же приходится на ночные часы. влияние мелатонина во многом зависит от возраста и состояния животного, а также от профиля введения мелатонина.
Таким образом, применение мелатонина в разных концентрациях при десинхронозе, сахарном диабете, МС и других заболеваниях стало одной из самых обсуждаемых тем современной медицины. выявляемые противоречия в интерпретации влияния мелатонина на организм человека связаны с тем, что его воздействие сильно различается в зависимости от концентрации и времени суток. в отсутствие должной амплитуды колебания концентрации мелатонина в крови в течение суток Р-клетки не способны поддерживать секрецию на должном уровне. в условиях десинхроноза возникают расстройства, приводящие к развитию МС.
Мелатонин способен противостоять истощению Р-клеток на ранних этапах развития МС, противодействуя гиперсекреции инсулина, снижая ее до базально-го уровня. Это означает, что применение мелатонина может сохранить полноценную активность Р-клеток у пациента, как и после массированного повреждения токсичными агентами. в отличие от всех остальных гормонов для мелатонина не выявлено отрицательной обратной связи, он также положительно действует на клетки эпифиза, как и на все остальные клетки организма. Основным регулятором его секреции является характер освещенности. Мелатонин нельзя назвать лекарством против конкретной болезни, скорее он представляет собой мультифункциональный компонент поддержания гомеостаза организма.
В последнее время появилось огромное количество работ, в которых описан положительный результат применения мелатонина в комбинированной терапии при различных патологических состояниях
[21]. Опираясь на все перечисленные выше данные, можно сказать, что мелатонин может быть важным компонентом в лечении такого сложного состояния, как МС.
Сведения об авторах:
Первый Московский государственный медицинский университет им и.М. Сеченова
Рапопорт Семен Исаакович — д-р мед. наук, проф., зав. отделом НИО метаболического синдрома, e-mail: sirap@list.ru Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова
Биологический факультет, кафедра эмбриологии
Голиченков Владимир Александрович — д-р биол. наук, проф., зав. кафедрой. Молчанов Александр Юрьевич — науч. сотр. кафедры, e-mail: alexandermsu@gmail.com Супруненко Елена Александровна — канд. биол. наук, доцент кафедры. Бурлакова Ольга Владимировна — канд. биол.наук, вед. науч. сотр. кафедры. Савченко Елена Сергеевна — студентка 4-го курса кафедры.
ЛИТЕРАТУРА
1. Srinivasan V., Ohta Y., Espino J., Pariente J., Rodriguez A., Mohamed M., Zakaria R Metabolic syndrome, its pathophysiology and the role of melatonin metabolic. Immune. Drug. Discovery. 2013; 7: 11—25.
2. Ouchi N., Kihara S., Arita Y., Maeda K., Kuriyama H., Okamoto Y. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: Adipocyte-derived plasma adiponectin. Circulation. 1999; 100 (25): 2473—6.
3. Arita Y., Kihara S., Ouchi N., Takahashi M., Maeda K., Miyagawa J. Paradoxical decrease of an adipose specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem. Biophys. Research. Commun. 1999; 257 (1): 79—83.
4. Палоу-Оливер А., Пико-Поу К., Оливер-Вара П., Санчес-Роиг Х., Миральес-Боррачина О. Применение лептина для предотвращения избыточной массы тела и композиции, содержащие лептин. 2006; Патент РФ № 2450825.
5. Bobbert P., Jenke A., Bobbert T., Kuhl U., Lassner D., Scheiben-bogen C. High leptin and resisten expression in chronic heart failure: Adverse outcome in patients with dilated and inflammatory cardiomyopathy. Eur. J. Heart. Fail. 2012: 14 (11): 1265—75.
6. Lee E.B., Warmann G., Dhir R., Ahima R.S. Metabolic dysfunction associated with adiponectin deficiency enhances kainic-acid -induced seizure severity. J. Neurosci. 2011; 31: 14 361—2.
7. Hotta K., Funahashi T., Arita Y., Takahashi M., Matsuda M., Okamoto Y. Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein adiponectin in type 2 diabetic patients. Arterioscler. Thomb. Vasc. Biol. 2000; 20 (6): 1595—9.
8. Cui J., Panse S., Falkner B. The role of adinopectin in metabolic and vascular disease: A review. Clin. Nephrol. 2011; 75: 26—33.
9. Palios J., Kadoglou N.P.E., Lampropoulos S. The pathophysiology of HIV/HAART-related metabolic syndrome leading to cardiovascu cardiovascular disorders: The emerging role of adipokines. Exptl. Diabetes Res. 2012; doi: 10:1155/2012/103063.
10. Krauss R.M. Dense low density lipoproteins and coronary heart disease. Am. J. Cardiol. 1995; 75 (6): 53B—57B.
11. Leroith D. Pathophysiology of metabolic syndrome: Implications for the cardiometric risks associated with type 2 diabetes. Am. J. Med. Sci. 2012; 343 (1): 13—6.
12. Nystrom F.H., Quon M. Insulin signalling: Metabolic pathways and mechanisms for specifity. Cell. Signal. 1999; 11 (8): 563—74.
13. Paz K., Hemi R., LeRoith R., Karasik A., Elhanany E., Kanety H. A molecular basis for insulin resistance: Elevated serine/threonine phosphorylation of IRS-1 and IRS-2 inhibits their binding to the juxta-glomerulus region of the insulin receptor and impairs their ability to undergo insulin-induced tyrosine phosphorylation. J. Biol. Chem. 1997; 72: 29 911—8.
14. Ahlborg G., Shemyakin A., Bohm F., Gonon A., Pernow J. Dual endothelial receptor blockade acutely improves insulin sensitivity in obese patients with insulin resistance and coronary heart disease. Diabetes Care. 2007; 30 (3): 591—6.
15. Kemp D.M., Ubeda M., Habener J.F. Identification and functional characterization of melatonin Mel 1a receptors in pancreatic beta cells: potential role in incretin-mediated cell function by sensitization of cAMP signaling. Mol. Cell. Endocrinol. 2002; 191: 157—66.
16. Арушанян Э.Б. Мелатонин и сахарный диабет (обзор современных экспериментальных данных). Проблемы эндокринологии. 2012; 3: 35—40.
17. Weigle D.S. Pulsatile secretion on fuel-regulatory hormones. Diabetes. 1987; 36: 764—75.
18. Cunningham B.A., Deeney J.T., Bliss C.R et al. Glucose-induced oscillatory insulin secretion in perifused rat pancreatic islets and
clonal Я-cells (HIT). Am. J. Physiol. 1996; 271: E702—E710.
19. Молчанов А.Ю., Ивановская М.Г., Рапопорт С.И., Молчанова Е.С. Определение мелатонина в биологических жидкостях. Клиническая и лабораторная диагностика. 2011; 6: 3—7.
20. Комаров Ф.И., Малиновская Н.К., Рапопорт С.И. Мелатонин в норме и патологии. Изд.: Медпрактика-М; 2004.
21. Голиченков В.А., Рапопорт С.И., Молчанов А.Ю. Мелатонин: теория и практика / Под ред. Рапопорта С.И., Голиченкова В.А. М.: ИД «Медпрактика-М»; 2009.
22. Mulder H., Nagorny C.L., Lyssenko V., Groop L. Melatonin receptors in pancreatic islets: good morning to a novel type 2 diabetes gene. Diabetologia. 2009; 52: 1240—9.
23. Peschke E. Melatonin, endocrine pancreas and diabetes. J. Pineal. Res. 2008; 44: 26—40.
24. Picinato M.C., Hirata A.E., Cipolla-Neto J., Curi R., Car-valho C.R, Anhe G.F., Carpinelli A.R. Activation of insulin and IGF-1 signaling pathways by melatonin through MT1 receptor in isolated rat pancreatic islets. J. Pineal. Res. 2008; 44 (1): 88—94.
25. Rimler A., Culig Z., Lupowitz Z., Zisapel N. Nuclear exclusion of the androgen receptor by melatonin. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2002; 81: 77—84.
26. Молчанов А.Ю. Молекулярная генетика и биохимия мелатони-на. В кн.: «Мелатонин: перспективы применения в клинике» / Под ред. С.И. Рапопорта. М.: ИМА-ПРЕСС; 2012.
27. Ha E., Yim S.V., Chung J.H. Melatonin stimulates glucose transport via insulin receptor substrate-1/phosphatidylinositol 3-kinase pathway in C2C12 murine skeletal muscle cells. J. Pineal. Res. 2006; 41: 67—72.
28. Молчанов А.Ю. Роль эпифиза и его гормона мелатонина в репродуктивной функции человека. В кн.: «Хронобиология и хрономедицина» / Под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Фролова, Л.Г. Хетагуровой. М.: ООО «Медицинское информационное агентство»; 2012.
29. Muehlbauer E., Peschke E. Evidence for the expression of both the MT1- and in addition, the MT2-melatonin receptor, in the rat pancreas, islet and b-cell. J. Pineal. Res. 2007; 42: 105—6.
30. Sethi S., Adams W., Pollock J., Witt-Enderby P. C-terminal domains within human MT1 and MT2 melatonin receptors are involved in internalization processes. J. Pineal. Res. 2008; 45: 212—8.
31. Roy D., Angelini N.L., Fujieda H., Brown G.M., Belsham D.D. Cyclical regulation of GnRH gene expression in GT1-7 GnRH-secreting neurons by melatonin. Endocrinology. 2001; 142: 4711—20.
32. Langenberg С., Pascoe L., Mari A., Tura A., Laakso M., Frayling T., Barroso I., Loos R., Wareham N., Walker M. Common genetic variation in the melatonin receptor 1B gene (MTNR1B) is associated with decreased early phase insulin response. UKPMC Funders Group. 2009; 52 (8): 1537—42.
33. Bondi C.D., Mckeon R.M., Bennett J.M. MT1 melatonin receptor internalization underlies melatonin-induced morphologic changes in Chinese hamster ovary cells and these processes are dependent on Gi proteins, MEK 1/2 and microtubule modulation. J. Pineal. Res. 2008; 44 (3): 288—98.
34. Gerdin M.J., Masana M.I., Ren D., Miller R.J., Dubocovich M.L.
Short-term exposure to melatonin differentially affects the functional sensitivity and trafficking of the hMT1 and hMT2 melatonin receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 304: 931—9.
35. Petit L., Lacroix I., de Coppet P., Strosberg A.D., Jockers R Differential signaling of human Mel 1a and Mel 1b melatonin receptors through the cyclic guanosine 3'-5'-monophosphate pathway. J. Biochem. Pharmacol. 1999; 58: 633—9.
36. Nduhirabandi F., du Toit E.F., Lochner A. Melatonin and the metabolic syndrome: A tool for effective therapy in obesity-associated abnormalities? Acta Physiol. (Oxf.). 2012; 205 (2): 209—23.
37. Acuna-Castroviejo D., Escames G., Leon J., Carazo A., Khaldy H. Mitochondrial regulation by melatonin and its metabolites. Adv. Exp. Med. Biol. 2003; 527: 549—57.
38. Beydoun M.A., Shroff M.R., Chen X., Beydoun H.A., Wang Y., Zon-derman A.B. Serum antioxidant status is associated with metabolic syndrome among U.S. adults in recent national surveys. J. Nutr. 2011; 141: 903—13.
39. She M., Deng X., Guo Z., Laudon M., Hu Z., Liao D. NEU-P11, a novel melatonin agonist, inhibits weight gain and improves insulin sensitivity in high-fat/high-sucrose-fed rats. Pharmacol. Res. 2009; 59: 248—53.
40. Brydon L., Petit L., Delagrange P., Strosberg A.D., Jockers R.
Functional expression of MT2 (Mel1b) melatonin receptors in human PAZ6 adipocytes. Endocrinology. 2001; 142: 4264—71.
41. Kitagawa A., Ohta Y., Ohashi K. Melatonin improves metabolic syndrome induced by high fructose intake in rats. J. Pineal. Res. 2012; 52 (4): 403—13.
42. Peschke E. Melatonin, endocrine pancreas and diabetes. J. Pineal Res. 2008; 44: 26—40.
43. Sheih J.M., Wu H.T., Cheng K.C., Cheng J.T. Melatonin ameliorates high fat diet induced diabetes and stimulates glycogen synthesis via PKCzeta-Akt-GSK-3beta pathway in hepatic cells. J. Pineal. Res. 2009; 47 (4): 339—44.
44. Picinato M.C., Haber E.P., Cipolla-Neto J. Melatonin inhibits insulin secretion and decreases PKA levels without interfering with glucose metabolism in rat pancreatic islets. J. Pineal. Res. 2002; 33: 156—60.
45. Guardiola-Lemaitre B. Toxicology of melatonin. J. Biol. Rhythms. 1997; 12: 697—706.
46. Zanquetta M.M., Seraphim P.M., Sumida D.H. Calorie restriction reduces pinealectomy-induced insulin resistance by improving GLUT4 gene expression and its translocation to the plasma membrane. J. Pineal. Res. 2003; 35: 141—8.
47. Bailey C.J., Atkins T.W., Matty A.J. Melatonin inhibition of insulin secretion in the rat and mouse. Horm. Res. 1974; 5: 21—8.
48. O'Brien I.A., Lewin I.G., O'Hare J.P. Abnormal circadian rhythm of melatonin in diabetic autonomic neuropathy. Clin. Endocrinol. (Oxf.) . 1986; 24: 359—64.
49. Tannenbaum M., Reiter R., Vaughan M. Adrenalectomy prevents changes in rat pineal melatonin content and N-acetyltransferase activity induced by acute insulin stress. J. Pineal. Res. 1987; 4: 395—402.
50. Boden G., Ruiz J., Urbain J.L. Evidence for a circadian rhythm of insulin secretion. Am. J. Physiol. 1996; 271: E246—E252.
51. Cagnacci A., Arangino S., Renzi A. Influence of melatonin administration on glucose tolerance and insulin sensitivity of postmenopausal women. Clin. Endocrinol. 2001; 54: 339—46.
52. Darul K., Kruczynska H. Effect of melatonin on biochemical variables of the blood in dairy cows. Acta Vet. Hung. 2004; 52: 361—7.
53. Chandra R., Liddle R.A. Neural and hormonal regulation of pancreatic secretion. Curr. Opin. Gastroenterol. 2009; 25: 441—6.
54. Peschke E., Mulhbauer E. New evidence for a role of melatonin in glucose regulation. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 24: 892—941.
REFERENCES
1. Srinivasan V., Ohta Y., Espino J., Pariente J., Rodríguez A., Mohamed M., Zakaria R. Metabolic syndrome, its pathophysiology and the role of melatonin metabolic. Immune. Drug. Discovery. 2013; 7: 11-25.
2. Ouchi N., Kihara S., Arita Y., Maeda K., Kuriyama H., Oka-moto Y. Novel modulator for endothelial adhesion molecules: Adipo-cyte-derived plasma adiponectin. Circulation. 1999; 100(25): 2473-6.
3. Arita Y,. Kihara S., Ouchi N., Takahashi M., Maeda K., Miyagawa J Paradoxical decrease of an adipose specific protein, adiponectin, in obesity. Biochem. Biophys. Research. Commun. 1999; 257(1): 79-83.
4. Palou-Oliver A., Piko-Pou K., Oliver-Vara P., Sanchez-Roig H., Miralyes-Borrachina O. Leptin application for prevention of excess weight of a body and the compositions containing leptin, 2006; №. 2450825 Patent Russian Federation (In Russian)
5. Bobbert P., Jenke A., Bobbert T., Kuhl U., Lassner D., Scheiben-bogen C High leptin and resisten expression in chronic heart failure: Adverse outcome in patients with dilated and inflammatory cardio-myopathy. Eur. J. Heart Fail. 2012: 14 (11): 1265-75/
6. Lee E.B., Warmann G., Dhir R., Ahima R.S. Metabolic dysfunction associated with adiponectin deficiency enhances kainic-acid -induced seizure severity. J. Neurosci. 2011; 31: 14361-2.
7. Hotta K., Funahashi T., Arita Y., Takahashi M., Matsuda M., Okamoto Y. Plasma concentrations of a novel adipose-specific protein adiponectin in type 2 diabetic patients. Arterioscler. Thomb.
Vasc. Biol. 2000; 20(6): 1595-9.
8. Cui J., Panse S., Falkner B. The role of adinopectin in metabolic and vascular disease: A review. Clin. Nephrol. 2011; 75: 26-33.
9. Palios J., Kadoglou N.P.E., Lampropoulos S. The pathophysiology of HIV/HAART-related metabolic syndrome leading to cardiovascu cardiovascular disorders: The emerging role of adipokines. Exptl Diabetes Res 2012; doi: 10:1155/2012/103063.
10. Krauss R.M. Dense low density lipoproteins and coronary heart disease. Am. J. Cardiol. 1995; 75(6): 53B-57B.
11. Leroith D. Pathophysiology of metabolic syndrome: Implications for the cardiometric risks associated with type 2 diabetes. Am. J. Med. Sci. 2012; 343(1): 13-6.
12 Nystrom F.H., Quon M. Insulin signalling: Metabolic pathways and mechanisms for specifity. Cell. Signal. 1999; 11(8): 563-74.
13. Paz K., Hemi R., LeRoith R., Karasik A., Elhanany E., Kanety H. A molecular basis for insulin resistance: Elevated serine/threonine phosphorylation of IRS-1 and IRS-2 inhibits their binding to the jux-ta-glomerulus region of the insulin receptor and impairs their ability to undergo insulin-induced tyrosine phosphorylation. J. Biol. Chem. 1997; 72: 29911-8.
14. Ahlborg G., Shemyakin A., Bohm F., Gonon A., Pernow J. Dual endothelial receptor blockade acutely improves insulin sensitivity in obese patients with insulin resistance and coronary heart disease. Diabetes Care. 2007; 30(3): 591-6.
15. Kemp D.M., Ubeda M., Habener J.F. Identification and functional characterization of melatonin Mel 1a receptors in pancreatic beta cells: potential role in incretin-mediated cell function by sensitiza-tion of cAMP signaling. Mol. Cell. Endocrinol. 2002; 191:157-66.
16. Arushanian E.B. Melatonin and diabetes, Problem. endocrinol., 2012; 58, 3: 35-40 (in Russian)
17 .Weigle D.S. Pulsatile secretion on fuel-regulatory hormones. Diabetes. 1987; 36:764-75.
18. Cunningham B.A., Deeney J.T., Bliss C.R. et al. Glucose-induced oscillatory insulin secretion in perifused rat pancreatic islets and clonal Ya-cells (HIT). Am. J. Physiol. 1996; 271:E702-E710.
19. Molchanov, A. Y., Ivanovskaya M. G., Rapoport S. I., Molchano-va E. S. Determination of melatonin in biological fluids, Klin. Lab. Diagn. 2011;(6):3-7 (in Russian)
20. Komarov F.I., Malinovskaya N.K., Rapoport S.I. Melatonin in norm and pathology, Izd.: Medpraktika-M, 2004 (in Russian)
21. Golichenkov V.A. Rapoport S.I. Molchanov A.Y. Melatonin: theory and practice, «Medpraktika-M», 2009 (in Russian)
22. Mulder, H., Nagorny, C.L., Lyssenko, V., Groop L. Melatonin receptors in pancreatic islets: good morning to a novel type 2 diabetes gene. Diabetologia. 2009, 52, 1240-9.
23. Peschke E. Melatonin, endocrine pancreas and diabetes, J. Pineal. Res. 2008; 44:26-40.
24. Picinato M.C., Hirata A.E., Cipolla-Neto J., Curi R., Carvalho C.R., Anhe G.F., Carpinelli A.R. Activation of insulin and IGF-1 signaling pathways by melatonin through MT1 receptor in isolated rat pancreatic islets. J. Pineal. Res. 2008;44(1):88-94.
25. Rimler A., Culig Z., Lupowitz Z., Zisapel N. Nuclear exclusion of the androgen receptor by melatonin. J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. 2002; 81: 77-84.
26. Molchanov A.Y. Head: Molecular genetics and melatonin biochemistry. book "Melatonin: application prospects in clinic", under edition of prof. S.I. Rapoport. M: IMA-PRESS, 2012 (in Russian)
27. Ha E, Yim S.V., Chung J.H. Melatonin stimulates glucose transport via insulin receptor substrate-1/phosphatidylinositol 3-kinase pathway in C2C12 murine skeletal muscle cells. J. Pineal. Res 2006; 41:67-72.
28. Molchanov A.Y. Head in Hronobiology's guide and Hronomedicine: Role pineal and its hormone of melatonin in reproductive function of the person / Under S.I.Rapoport, V.A.Frolov, L.G.Hetagurova's edition. - M: JSC Medical News Agency, 2012: 439-461 (in Russian)
29. Muehlbauer E., Peschke E. Evidence for the expression of both the MT1- and in addition, the MT2-melatonin receptor, in the rat pancreas, islet and b-cell. J. Pineal. Res. 2007; 42:105-10.
30. Sethi S., Adams W., Pollock J. and Witt-Enderby P. C-terminal domains within human MT1 and MT2 melatonin receptors are involved in internalization processes J. Pineal. Res. 2008; 45:212-8.
31. Roy D., Angelini N.L., Fujieda H., Brown G.M., Belsham D.D.
Cyclical regulation of GnRH gene expression in GT1-7 GnRH-secreting neurons by melatonin. Endocrinology. 2001; 142: 471120.
32. Langenberg S., Pascoe L., Mari A., Tura A., Laakso M., Fray-ling T., Barroso I., Loos R., Wareham N,. Walker M. Common genetic variation in the melatonin receptor 1b gene (mtnr1b) is associated with decreased early phase insulin response, 2009, UKP-MC Funders Group, 52(8): 1537-42.
33. Bondi C.D., Mckeon R.M., Bennett J.M. MT1 melatonin receptor internalization underlies melatonin-induced morphologic changes in Chinese hamster ovary cells and these processes are dependent on Gi proteins, MEK 1/2 and microtubule modulation. J. Pineal. Res. 2008; 44 (3):288-98.
34. Gerdin M.J., Masana M.I., Ren D., Miller R.J., Dubocovich M.L. Short-term exposure to melatonin differentially affects the functional sensitivity and trafficking of the hMT1 and hMT2 melatonin receptors. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 304:931-9.
35. Petit L., Lacroix I., de Coppet P., Strosberg A.D., Jockers R. Differential signaling of human Mel1a and Mel1b melatonin receptors through the cyclic guanosine 3'-5'-monophosphate pathway. J. Biochem. Pharmacol. 1999;58: 633-9.
36. Nduhirabandi F., du Toit E.F., Lochner A. Melatonin and the metabolic syndrome: A tool for effective therapy in obesity-associated abnormalities? Acta. Physiol. (Oxf) 2012; 205(2): 209-23.
37. Acuna-Castroviejo D,, Escames G., Leon J., Carazo A., Khaldy H. Mitochondrial regulation by melatonin and its metabolites. Adv. Exp. Med. Biol. 2003; 527: 549-57.
38. Beydoun, M.A., Shroff M.R., Che X., Beydoun H.A., Wan, Y., Zonderman, A.B. Serum antioxidant status is associated with metabolic syndrome among U.S. adults in recent national surveys. J. Nutr. 2011;141: 903-913.
39. She M., Deng X., Guo Z., Laudon M., Hu Z., Liao D. NEU-P11, a novel melatonin agonist, inhibits weight gain and improves insulin sensitivity in high-fat/high-sucrose-fed rats. Pharmacol. Res. 2009; 59: 248-53.
40. Brydon L., Petit L., Delagrange P., Strosberg A.D., Jockers R
Functional expression of MT2 (Mel1b) melatonin receptors in human PAZ6 adipocytes. Endocrinology. 2001; 142: 4264-71.
41. Kitagawa A., Ohta Y., Ohashi K Melatonin improves metabolic syndrome induced by high fructose intake in rats. J. Pineal. Res. 2012; 52(4): 403-13.
42. Peschke E. Melatonin, endocrine pancreas and diabetes J. Pineal Res. 2008; 44:26-40.
43. Sheih J.M., Wu H.T., Cheng K.C., Cheng J.T. Melatonin amelio-
rates high fat diet induced diabetes and stimulates glycogen synthesis via PKCzeta-Akt-GSK-3beta pathway in hepatic cells. J. Pineal. Res. 2009; 47(4): 339-44.
44. Picinato M.C., Haber E.P., Cipolla-Neto J. Melatonin inhibits insulin secretion and decreases PKA levels without interfering with glucose metabolism in rat pancreatic islets. J. Pineal. Res. 2002; 33:156-60.
45. Guardiola-Lemaitre B. Toxicology of melatonin. J. Biol. Rhythms. 1997; 12:697-706.
46. Zanquetta M.M., Seraphim P.M., Sumida D.H. Calorie restriction reduces pinealectomy-induced insulin resistance by improving GLUT4 gene expression and its translocation to the plasma membrane. J. Pineal. Res. 2003; 35:141-148.
47. Bailey C.J., Atkins T.W., Matty A.J. Melatonin inhibition of insulin secretion in the rat and mouse. Horm. Res. 1974; 5:21-28.
48. O'Brien I.A., Lewin I.G., O'Hare J.P. Abnormal circadian rhythm of melatonin in diabetic autonomic neuropathy. Clin. Endocrinol. (Oxf) 1986; 24:359-64.
49. Tannenbaum M., Reiter R., Vaughan M. Adrenalectomy prevents changes in rat pineal melatonin content and N-acetyltrans-ferase activity induced by acute insulin stress. J. Pineal. Res. 1987; 4:395-402.
50. Boden G., Ruiz J., Urbain J.L. Evidence for a circadian rhythm of insulin secretion. Am. J. Physiol. 1996; 271:E246-E252.
51. Cagnacci A., Arangino S, Renzi A. Influence of melatonin administration on glucose tolerance and insulin sensitivity of postmenopau-sal women. Clin. Endocrinol. 2001; 54: 339-346.
52. Darul K., Kruczynska H. Effect of melatonin on biochemical variables of the blood in dairy cows. Acta Vet. Hung. 2004; 52: 361-367.
53. Chandra R., Liddle R.A. Neural and hormonal regulation of pancreatic secretion. Curr. Opin. Gastroenterol. 2009; 25: 441-446.
54. Peschke E., Mulhbauer E. New evidence for a role of melatonin in glucose regulation. Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; 24: 892-941.
Поступила 18.06.13
© коллектив авторов, 2013 Удк 616.127-605.4-036.11-037-07
роль маркеров некроза и воспаления в прогнозировании острых форм ишемической болезни сердца
М.А. Шаленкова, Э.Т. Мухаметова, З.д. Михайлова
ГБУЗ НО «Городская клиническая больница № 38», Нижний Новгород
В связи с продолжающимся ростом смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, прежде всего от инфаркта миокарда, оценка прогноза при остром коронарном синдроме (ОКС) остается одной из главных задач. Для диагностики и прогнозирования ОКС широко используются биохимические маркеры: креатинфосфокиназа-МВ, тропонины. В последнее время атеросклероз рассматривают с позиции иммуновоспалительной реакции, активное участие в которой принимают цитокины, хемокины, С-реактивный белок, натрийуретический пептид, фактор некроза опухоли а.
Ключевые слова: острый коронарный синдром; прогнозирование; интерлейкины; натрийуретический пептид; С-реактивный белок.
THE ROLE OF NECROSIS AND INFLAMMATION MARKERS IN PROGNOSTICATION OF ACUTE CORONARY HEART DISEASE
M.A. Shalenkova. E.T. Mukhametova, Z.D. Mikhailova
Municipal Clinical Hospital № 38, Nizhni Novgorod, Russia
With the incessant growth of cardiovascular mortality, mainly due to myocardial infarction makes prognostication of acute coronary syndrome a principal goal of clinical practice. Biochemical markers (creatine phosphokinase-MB and troponins) are extensively used for diagnostics and prediction of acute coronary heart syndrome (ACS). However, drawbacks of necrosis markers necessitate the search for new ones identifiable at early stages of atherosclerotic plaque instability. Lately atherosclerosis has been considered as an immuno-inflammatory reaction involving cytokines, chemokines, C-reactive protein, natriuretic peptide, and tumor necrosis factor-alpha. Their prognostic value has been demonstrated in many clinical studies,but these data are contradictory and need to be confirmed.
Key words: acute coronary syndrome; prediction; interleukins; natriuretic peptide; С-reactive protein.
