CC BY
24
А.А. НУРБЕКОВА, З.С. ЖАПАРХАНОВА, А.О. СМАГУЛ БАЛАЛАРДАFЫ КДНТ ДИАБЕТ1Н АНЬЩТАУДА БЕТА-ЖАСУШАЛАР ЦЫЗМЕТШЩ КЕМ1СТ1Г1Н МОЛЕКУЛАЛЬЩ -
ГЕНЕТИКАЛЬЩ ТЕКСЕРУДЩ МАЦЫЗЫ
ТYЙiн: калий каналынын, Kir6.2 суббiрлiгiн кодтайтын KCJN11 геннщ кем^ттн балаларда 6 ай жаск;а дешн дамитын к;ант диабетшщ (КД) ен, жиi ce6e6i болып табылады. KCJN11 геншщ гетерозиготтi миссенс мутациясы инсулиннщ биосинтезiн бузады жэне дуниеге келген сэбиде алгаш;ы аптада КД-н, кертсш тугызады. Ма;алада Каза;станда алгаш рет 2 балада молекуларлык-генетикалык; тексеру аркылы неонатальды диабет аныщталганы женiнде айтылады. Бiр жас;а дейiнгi балаларда КД TYрлерiн жiктелеп аны;тауда бета-жасушалар кызметшщ кемiстiгiн молекуларлык-генетикалык; тексерудщ мацызы керсетшген. ТYЙiндi сездер: неонатальдi кант диабет^ калий каналынын, геншщ мутациясы
A.A. NURBEKOVA, Z.S. ZHAPARHANOVA, A.O. SMAGUL ROLE OF MOLECULAR GENETIC ANALYSIS OF BETA- CELL FUNCTION DEFECTS IN THE DIAGNOSIS OF DIABETES MELLITUS IN CHILDREN
Resume: Defects of KCJN11 gene, encoding Kir6.2 potassium channel subunit, is the most frequent cause of diabetes developing in children up to 6 months of age. Heterozygous missense mutation in the KCNJ11 gene disturbs the biosynthesis of insulin and cause diabetes which manifested during the first weeks of life. We performed the first molecular genetic study and made description of two cases of neonatal diabetes in Kazakhstan. The role of molecular genetic analysis of defects of beta-cell function in the differential diagnosis of diabetes in children during the first year of life was described. Keywords: neonatal diabetes, a mutation in the potassium channel
УДК 616.43:616.379-008.64-056.52
А.А.НУРБЕКОВА, З.С.ЖАПАРХАНОВА, А.ШАЙМАХАНОВА, А.Т.АЛИПОВА А.Ж.ИЛЬМАЛИЕВА Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова, кафедра эндокринологии, модуль медицинской биофизики и биостатистики, Алматы
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ПРОФИЛЬ В СЕМЬЯХ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ _В НЕСКОЛЬКИХ ПОКОЛЕНИЯХ_
Цель работы: изучить метаболический профиль у пациентов с СД и их семьях с заболеванием в 2-3 поколениях. Обследовано 28 пациентов с СД2, члены их семей (27) и лица без диабета (18). Исследованы гликированный гемоглобин, инсулин, липидный спектр, оценена масса тела. Отсутствие типичных изменений липидного статуса и ожирения среди пациентов с диагностированным СД2 и членов их семей подтверждают наличие гетерогенных подтипов СД, что свидетельствует о необходимости молекулярно-генетических исследований у части пациентов. Ключевые слова: сахарный диабет, семейный анамнез,углеводный обмен, липидный обмен, ожирение.
Введение. Общеизвестно, что рост числа больных сахарным диабетом (СД) в мире носит характер пандемии [1]. В течение последних 20 лет в мире активно проводятся генетические исследования СД [2, 3, 4]. В странах СНГ подобные исследования стали широко внедряться лишь в последние годы [5, 6]. В связи с исключительной новизной еще недостаточно данных, чтобы судить о распространенности моногенных форм СД в Казахстане. Предварительные результаты наших исследований свидетельствуют о том, что моногенные формы СД, выявляемые в Казахстане, как правило, ошибочно диагностируются как СД 1 типа (СД1) или СД 2 типа (СД2) [7]. В этой связи изучение генетических дефектов в-клеточной функции имеет огромное практическое значение для дифференциальной диагностики и выявления моногенных форм СД в виду возможного перевода таких пациентов с инсулинотерапии на таблетированные сахароснижающие препараты и возможности медико-генетического
консультирования.
СД2 часто сопровождается ожирением, постепенным развитием, значительно более медленной скоростью
нарастания уровня гликемии, отсутствием ярко выраженной симптоматики в течение длительного периода времени. Большинство пациентов СД2 имеют висцеральное ожирение, которое само по себе способствует развитию инсулинорезистентности. СД2 остается в течение многих лет не диагностированным, так как гипергликемия нарастает постепенно и отсутствуют классические симптомы диабета. Такие пациенты имеют высокий риск развития макро- и микрососудистых осложнений. Вероятность развития СД2 нарастает с возрастом, увеличением массы тела и ограничением физической активности. Чаще развивается у женщин с гестационным диабетом, у лиц с артериальной гипертензией и атерогенной дислипидемией [1]. Диабет типа MODY наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и характеризуется нарушением, но не отсутствием секреции инсулина при нормальной чувствительности к нему периферических тканей. Этот диагноз должен быть заподозрен у не страдающих ожирением пациентов с СД, развившимся в молодом возрасте, при наличии
диабета в родословной данной семьи в двух или трех поколениях. В силу отсутствия молекулярно-генетических исследований в Казахстане не было возможности верификации типов СД. Изучению метаболических нарушений у членов семей пациентов СД с заболеванием в 2-3 поколениях не уделялось достаточного внимания. Целью данной работы является изучить характер нарушений углеводного и липидного обмена у пациентов с диагностированным СД2 и их семьях, имеющих данное заболевание в нескольких поколениях. Материалы и методы. В рамках исследования по диагностике MODY диабета в Казахстане на обследование приглашались пациенты с СД2, имеющих отягощенный анамнез по диабету. В числе обследованных было 28 пациентов с диагностированным СД2 (первая группа). Однако манифестация заболевания в молодом возрасте, отсутствие ожирения, «накопление» СД в поколениях в данной группе может свидетельствовать о наличии гетерогенных подтипов СД в изучаемой группе. Ни у одного из пациентов не наблюдались специфические осложнения поздней стадии. Вторую группу составили члены их семей (27 человек). Контрольную третью группу составили здоровые лица без диабета (18 человек). Всего обследовано 73 человека. Для диагностики и контроля СД обычно рекомендуется определение уровня глюкозы в крови. Однако полученный результат единичного определения глюкозы в крови показывает концентрацию глюкозы на момент взятия крови, поэтому сделать выводы о состоянии углеводного обмена сложно. В этой связи показатели метаболического контроля оценивались путем исследования гликированного гемоглобина (НЬА1с) иммунологическим методом. Повышенный уровень НЬА1с отражает состояние хронической гликемии и коррелирует с риском развития хронических
осложнений СД [8]. Исследование уровня
инсулина позволяло нам судить о наличии его остаточной секреции.
Исследование проводилось по следующим направлениям:
оценка состояния углеводного обмена (определение уровней НЬА1с и инсулина);
оценка состояния липидного обмена (определение в сыворотке крови холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП)); оценка степени избытка массы тела (ИМТ) включала антропометрические измерения с подсчетом индекса Кетле по формуле ИМТ = масса тела (кг) / рост (м)2. ИМТ, равный 20-24,9, считается нормальным, от 25 до 29,9 указывает на избыточную массу, превышающий 30, свидетельствует об ожирении. Методы обследования также включали стандартный опрос по русифицированной версии опросника Monogenic Diabetes Questionnarie Form (паспортные данные, анамнез заболевания и жизни, данные лабораторных исследований, лечение СД). Данные обработаны с использованием пакета прикладной программы Statistica. Исследование проводилось на базе Клиники внутренних болезней КазНМУ им. С.Д.Асфендиярова, НИИ ФПМ им. Б.А. Атчабарова.
Результаты. Средний возраст пациентов с СД2 составил 45,3 ± 2,70 лет, средний возраст членов семей, включавших их детей, составил 24,85±3,51 лет. В контрольной группе средний возраст - 42,89±3,64 лет. Среднее значение индекса Кетле в группе пациентов с СД2 соответствовало ИМТ (26,7±1,13). Среди членов их семей и в контрольной группе индекс Кетле соответствовал норме (22,25±0,86 и 24,71±0,97 соответственно). Данные представлены в таблице 1.
Таблица 1 - Средние значения показателей углеводного и липидного обменов в изучаемых группах
Показатели 1 группа 2 группа 3 группа р
Число больных 28 27 18 -
Возраст (лет) 45,29±2,70 24,85±3,51 42,89±3,64 -
ИМТ 26,70±1,13 22,25±0,86 24,71±0,97 р!-р2>0,05 р2-р3>0,05 р1-р3>0,05
ХС (ммоль/л) 4,58±0,22 3,77±0,19 4,28±0,21 р!-р2<0,01 р2-р3>0,05 р1-р3>0,05
ТГ(ммоль/л) 1,36±0,18 0,79±0,06 1,01±0,13 р1-р2=0,005 р2-р3>0,05 р1-р3>0,05
ЛПНП (ммоль/л) 2,41±0,11 1,87±0,09 2,03±0,11 р1-р2<0,0005 р2-р3>0,05 р1-р3<0,05
ЛПВП (ммоь/л) 1,14±0,06 1,19±0,05 1,21±0,07 р1-р2>0,05 р2-р3>0,05 р1-р3>0,05
Инсулин (мкЕ/мл) 9,89±1,38 18,69±4,88 8,01±0,93 р1-р2>0,05 р2-р3>0,05 р1-р3>0,05
HbA1c (%) 6,88±0,24 5,51±0,14 5,45±0,05 р1-р2 =0,000009 р2-р3>0,05 р1-р3<0,00005
Уровень HbA1c у больных СД2 повышен и составил семьях пациентов HbA1c он также повышен и
6,88±0,24 % при референсных значениях 4,8-5,9 %. В составил 6,51±0,14 %. В контроле - 5,45±0,05 %.
Разница в уровне НЬА1с между пациентами и членами их семей с контрольной группой высокодостоверна.
Содержание инсулина у пациентов с СД2 составило 9,89±1,38 мкЕ/мл. У членов их семей - 18,69±4,89 мкЕ/мл. Разница между ними недостоверна. В контрольной группе - инсулин 8,01±0,93 мкЕ/мл. Референсные значения инсулина составляют 2,6-24,9 мкЕ/мл.
Анализ показателей липидного обмена выявил следующие особенности. Наиболее высоким оказался уровень ХС среди пациентов с СД2 (4,68 ± 1,18 ммоль/л), однако его среднее значение не превышало референсные значения (3,1-5,8 ммоль/л). В группе членов семей пациентов с СД2 уровень ХС оказался достоверно ниже и составил 3,77±1,0 ммоль/л. В контрольной группе уровень ХС также находился в пределах референсных значений и составил 4,28±0,87 ммоль/л. Разница в уровне ХС контрольной группы и пациентов с СД2 оказалась недостоверной. Среднее значение ЛПНП в группе пациентов в СД2 также соответствовало его референсным значениям (2,59-3,34 ммоль/л) и составило 2,41±0,6 ммоль/л. В контрольной группе и у членов семей уровень ЛПНП также находился в пределах нормы (2,03±0,11 и 1,87 ± 0,45 ммоль/л соответственно). Разница в уровне ЛПНП у пациентов с СД2 и контрольной группой также оказалась достверной. Уровень ЛПВП среди пациентов находился в пределах референсных значений (для мужчин 0,90-1,45 и 1,15-1,68 ммоль/л для женщин) и составил 1,14±0,29. Среди членов семей - 1,19 ± 0,26, в контрольной группе -1,21±0,067 ммоль/л. Содержание данного показателя в трех группах была примерно одинаковой (разница недостоверна). Уровень ТГ среди пациентов с СД2 был достоверно выше (1,36±0,965 мммоль/л) по сравнению с членами их семей (0,79±0,33 ммоль/л). Однако, его среднее значение не превышало референсные значения (менее 2,3 ммоль/л). В контрольной группе уровень ТГ был несколько ниже, чем в группе пациентов (1,01±0,13 ммоль/л). При этом средние выборок не отличаются друг от друга. Следовательно, данный липидный профиль оказался не типичным для липидного профиля пациентов с СД2.
Обсуждение. Таким образом, содержание инсулина в трех группах было примерно однаковым и не
превышало референсные значения. Однако содержание НЬА1с было нормальным только у здоровых лиц. Как в группе пациентов, так и у членов семей содержание НЬА1с было достоверно выше и превышало референсные значения. В результате исследования липидного статуса установлено, что пациенты с диагностированным СД2 не имели существенных нарушений содержания липидов (ХС, ЛПНП и ТГ) по сравнению с членами семей и здоровыми лицами. Отсутствие типичных изменений липидного статуса, свойственных СД2, и висцерального ожирения среди пациентов с диагностированным СД2 типа может свидетельствовать о разнородности изучаемой группы. Семейный характер заболевания, отсутствие признаков инсулинорезистентности, нормальный уровень инсулина и нормальный липидный профиль могут свидетельствовать о моногенном характере наследования диабета у части пациентов и требуют проведения молекулярно-генетических
исследований. Таким образом, сравнительные данные метаболических параметров у пациентов, членов их семей в сравнении со здоровыми лицами подтверждают наличие гетерогенных подтипов СД в изучаемой группе и свидетельствуют о необходимости молекулярно-генетических
исследований части пациентов. Выводы:
Пациенты с диагностированным СД2 представляют разнородную группу, у части из которых возможны моногенные формы СД. На это указывают отсутствие ожирения, нормальный метаболический профиль, молодой возраст манифестации, аутосомно-доминантный тип наследования. Среди родственников пациентов с предполагаемым СД2 выявлены нормальные показатели метаболического профиля, отсутствие ожирения. Подробное изучение семейного анамнеза СД2 типа в 2-3 поколениях позволяет выявлять группы с предполагаемыми моногенными формами СД и рекомендовать части пациентов дальнейшие молекулярно-генетические исследования. Представленные данные демонстрируют
необходимость проведения молекулярно-генетического исследования, особенно у детей и подростков, на MODY диабет в случае доминантного наследования в семье.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1 Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. // Руководство для врачей. - М.: 2011. - С.55.
2 Tattersall R.B. Mild familial diabetes with dominant inheritance //Q. J. Med. -1974. - №43. - Р. 339-357.
3 Tattersall R.B., Mansell P.I. Maturity onset type diabetes of the young (MODY]: one condition or many //Diabet Med. -1991. - №8. - Р. 402-410.
4 Gill-Carey O., Hattersley A.T. Genetics and type 2 diabetes in youth // Pediatric.Diab. - 2007. - Vol.8 (suppl.9). - P.42-47.
5 Дедов И.И., Кураева Т.Л., Ремизов О.В. и др. Генетика сахарного диабета у детей и подростков // Пособие для врачей. -М.: 2003. - С.28-38.
6 Кондратьева Е.И., Кравец Е.Б., Суханова Г.А. и др. Липидный обмен в семьях больных сахарным диабетом // Сахарный диабет. - 2000. - №3. - С.29-32.
7 Нурбекова А.А., Жапарханова З.С., Алипова А.Т. Моногенные формы сахарного диабета // Методические рекомендации. - Алматы: 2013. - С. 25.
8 Herman W.H., Oral E.A. Insufficient sensitivity of hemoglobin A (1C) determination in diagnosis or screening of early diabetic states // Metabolism. - 2011. - №60. - Р. 86-91.
А.А.Н¥РБЕКОВА, З.С.ЖАПАРХАНОВА, А.Ш.АЙМАХАНОВА, А.Т.АЛИПОВА, А.Ж.ИЛЬМАЛИЕВА КАНТ ДИАБЕТ БАР ЖАН¥ЯЛАРДЫН Б1РНЕШЕ ¥РПАFЫНЫН МЕТАБОЛИКАЛЬЩ ПРОФИЛ1
ТYЙiн: Жумыстын, ма;саты: кант диабетiмен ауыратын наукастар мен олардын, 2-3 урпагында метаболикалык; профилдi зерттеу. Кант диабетшщ 2 TYрiмен ауыратын 28 наукас, олардын, жануя MYшелерi (27) жэне диабетпен ауырмайтын адамдар (18) тексершдь Гликирленген гемоглобин, инсулин, липидтж спектр, дене салмагы аньщталды. Кант диабетiмен наукастарда жэне олардын, жануя MYшелерiнде семiздiк пен липидтж дэрежеге тэн езгер^тердщ болмауы осы наукастарда кант диабетшщ гетерогендi TYрлерiнiн, аныкталатынын дэлелдейдi жэне осы наукастарда молекулярлы-генетикалы; зерттеу жасауды кажет етедь ТYЙiндi сездер: кант диабетi, жануялы; анамнез, кeмiрсу алмасуы, липидтiк алмасу, семiздiк.
A.A.NURBEKOVA , Z.S.ZHAPARKHANOVA , A.SH.AYMAHANOVA , A.T.ALIPOVA A.ZH.ILMALIEVA METABOLIC PROFILE IN FAMILIES WITH DIABETES IN THE SEVERAL GENERATIONS
Resume: Objective: To study the metabolic profile in patients with diabetes and their families with the disease in 2-3 generations. We examined 28 patients with type 2 diabetes and their family members (27) and those without diabetes (18). Studied glycated hemoglobin, insulin, lipid profile, body mass measured. Lack of typical changes in lipid status and obesity among patients diagnosed with type 2 diabetes and their family members confirmed the presence of heterogeneous subtypes of diabetes, indicating the need for molecular genetic studies in some patients . Keywords: diabetes, family history, carbohydrate metabolism, lipid metabolism, obesity.
УДК: 616.711.61.7-007.43:615
Л.В. ВАРШАВСКАЯ, Р.Ж. ЕРКАГАЛИЕВА ГКП ПХВ Областная клиническая больница, г. Уральск.
_МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ КАК УГРОЗА ЗДОРОВЬЮ НАЦИИ_
Метаболический синдром какугроза здоровью нации. Л.В. Варшавская, Р. Ж. Еркегалиева
В связи с ростом сахарного диабета 11 типа, метаболическое ожирение является актуальной проблемой. Решение этой проблемы состоит в профилактике метаболического синдрома.
Ключевые слова: метаболический синдром, метаболическое ожирение, профилактика метаболического ожирения.
Ожирение может быть либо самостоятельным полиэтиологическим заболеванием, либо синдромом, развивающимся при различных заболеваниях. Ожирение часто сочетается с такими заболеваниями, как сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертония, дислипидемия, ишемическая болезнь сердца. Комплекс метаболических, гормональных клинических нарушений, являющихся факторами риска развития сердечно- сосудистых заболеваний, в основе которых лежит инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия носит название метаболический синдром. Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия, избыточное потребление жира. Основные симптомы и проявления метаболического синдрома:
абдоминально-висцеральное ожирение инсулинорезистентность и гиперинсулинемия дислипидемия (липидная триада) артериальная гипертензия
нарушение толерантности к глюкозе\сахарный
диабет 2 типа
ранний атеросклероз\ИБС
нарушение гемостаза
гиперурикемия и подагра
микроальбуминурия
гиперандрогения.
Метаболический синдром длительное время протекает бессимптомно, нередко начинает
формироваться в подростковом и юношеском возрасте, задолго до клинической манифестации СД 2 типа, АГ и атеросклеротических поражений сосудов. Наиболее ранними проявлениями метаболического синдрома являются дислипидемия и артериальная гипертензия. Не все компоненты метаболического синдрома встречаются одновременно. Каким фенотипом проявится метаболический синдром, зависит от взаимодействия факторов генетических и внешней среды.
Дислипидемия при абдоминально-висцеральном
ожирении характеризуется:
повышением уровня СЖК
гипертриглицеридемией
снижением ХЛ ЛВП
повышением ХЛ ЛНП
увеличением содержания мелких плотных частиц ЛНП
повышением уровня аполипротеина В увеличением соотношения ХЛ ЛНП\ХЛ ЛВП выраженным постпрандиальным подъёмом уровня липопротеинов, богатых триглицеридами. Среди больных с метаболическим синдромом смертность от ИБС в 2-3 раза выше, чем в общей популяции.Поэтому ранняя диагностика
матаболического синдрома - это в первую очередь профилактика, предупреждение или отсрочка манифестации СД 2 и атеросклеротических сосудистых заболеваний.
