CC BY
4
УДК 618.3-06
Сайгина М. О. студент
2 курс, факультет фундаментальной медицины московский государственный университет имени М.В. Ломоносова
Россия, гМосква
МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ ФОН НОРМАЛЬНОЙ БЕРЕМЕННОСТИ ПО СРАВНЕНИЮ С БЕРЕМЕННОСТЬЮ У ПАЦИЕНТОК С
АКРОМЕГАЛИЕЙ. БЕЗОПАСНОСТИ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ АКРОМЕГАЛИИ
Аннотация: Акромегалия - это редкое заболевание, при котором забеременеть удается относительно редко из-за высокой частоты вторичного гипогонадизма. Тем не менее, некоторые женщины с акромегалией беременеют, что ставит вопросы об использовании лекарств, осложнениях и наблюдении за ними. В этой статье содержатся попытки решить эти проблемы и предоставить читателю практическую информацию.
Ключевые слова: акромегалия, беременность, осложнения, лечения.
Saygina M. O. student
Faculty of Fundamental Medicine, M. V. Lomonosov
Moscow State University Russia, Moscow
THE METABOLIC BACKGROUND OF NORMAL PREGNANCY COMPARED WITH PREGNANCY IN PATIENTS WITH
ACROMEGALY. THE SAFETY OF DRUG TREATMENTS FOR
ACROMEGALY
Abstract: Acromegaly is a rare disorder in which, due to the high incidence of secondary hypogonadism, pregnancies are relatively rare. However, some women with acromegaly do get pregnant, which brings along questions about medication, complications and follow-up. This article contains an attempt to solve these problems and provide practical information.
Key words: acromegaly, pregnancy, treatment, complications
Введение
Акромегалия - это редкое заболевание, при котором забеременеть удается относительно редко из-за высокой частоты вторичного гипогонадизма. Этот синдром возникает тогда, когда передняя часть гипофиза вырабатывает избыток гормона роста (GH) после закрытия эпифизарной пластинки в период полового созревания. Более того, данное состояние характеризуется изменениями инсулиноподобного фактора роста -1 (IGF-1), концентраций и действия инсулина. Эти гормоны важны и во время беременности[1].
При беременности физиологическое повышение уровня эстрогена и прогестерона снижает чувствительность печени [2]. Во второй половине
нормальной беременности плацента человека выделяет плацентарный GH в повышенной концентрации вплоть до момента родов, в то время как секреция GH гипофиза постепенно подавляется [3]. Эти две особенности, вероятно, являются основными причинами отсутствия снижения биохимической активности у беременных пациенток с акромегалией после прекращения медикаментозного лечения [4].
Плодно-плацентарное взаимодействие между матерью и ребенком берет на себя контроль над выработкой GH и IGF -1 в нормальных физиологических условиях и в определенной степени при акромегалии.
На сегодняшний день есть данные, что если пациентка во время беременности продолжает принимать лекарства, уменьшающие уровень или действие GH, то никаких неблагоприятных последствий для матери или плода нет. Однако, рекомендуется прекратить любое медицинское вмешательство в период беременности, пока не появится больше данных о безопасности применения данных медикаментов. Кроме того, медикаментозное лечение не рекомендуется в том случае, если размер опухоли и активность заболевания не уточнены.
Отличия и сходства гормонального фона нормальной беременности и беременности, осложненной акромегалией
В своем обзоре Вереге [5] в своем обзоре объясняет, что нормальная беременность сопровождается заметными изменениями секреции GH и IGFs. Плацентарный GH (pGH) обнаруживается в материнской плазме, начиная с раннего периода беременности, увеличиваясь до 37 недели. Тем временем, гипофизарный гормон постепенно снижается до почти неопределяемого уровня. В то время как на ранних сроках беременности в кровотоке может наблюдаться умеренное снижение IGF -I, во второй половине IGF-I увеличивается в 2-3 раза, с пиком в районе 37 недели. Таким образом, считается, что плацентарный GH заменяет гипофизарный и становится основным стимулом секреции IGF -I во время беременности [5]. В целом, во время нормальной беременности развивается «гестационная агромегалия», способствующая росту фетоплацентарной системы.
Плацентарные и материнские гипофизарные гормоны строго регулируют рост плода, а плацентарный GH мобилизует материнские питательные вещества для роста плода путем создания резистентность к материнскому инсулину [6]. Однако аденоматозные опухолевые клетки устойчивы к факторам, которые обычно ингибируют секрецию гормонов гипофиза во время второй половины нормальной беременности. При акромегалии снижение IGF -I в первом триместре беременности может быть связано с уменьшением его продукции или увеличением обмена, а не с снижением активности гипофизарной гормональной секреции [7]. Кроме того, высокие уровни эстрадиола влияют на выработку IGF -I в печени во время первой половины беременности. Однако этот эффект перекрывается прогрессирующей секрецией GH плацентой [7]. Этот преобладающий
эффект плацентарного GH на IGF -I у матери хорошо иллюстрируется заметным снижением IGF-I через 2 дня после родов [7].
Персечини и соавторы описали и подтвердили влияние физиологического повышения уровня эстрогена и прогестерона на чувствительность печени к GH при нормальной беременности. Однако, оно также обнаружено при акромегалии.
Во второй половине нормальной беременности плацента человека выделяет свой специфический вариант GH (плацентарный GH; pGH), и его концентрация увеличивается вплоть до родов. В этот же период секреция гормонов гипофиза постепенно подавляется [3].
Рингхольм и его коллеги оценивали связь между уровнем pGH и IGF -I с большим гестационным сроком (БГС) новорожденных у беременных женщин с диабетом 1 типа [11]. Женщины, родившие детей с БГС, имели более низкие уровни pGH на ранних сроках беременности [11]. По-видимому, факторы роста и увеличение веса матери на ранних сроках беременности могут иметь важное значение для здорового роста плода. Следовательно, отсутствие аномалий плода у матерей с акромегалией, показывает, что нормальные физиологические факторы контролируют автономную секрецию гормона роста соматотропиномой.
Семейство генов плацентарного лактогена человека (hPL) состоит из двух генов GH и трех генов PL [12]. pGH, экспрессируемый плацентой, становится преобладающим GH у матери. hPL, который является продуктом генов hPL-A и hPL-B, секретируется в кровоток матери и плода после шестой недели беременности [12]. pGH и hPL действуют совместно у матери, стимулируя IGF-I и модулируя промежуточный метаболизм, что приводит к увеличению доступности глюкозы и аминокислот для плода. hPL действует через лактогенные рецепторы и, возможно, уникальный рецептор PL у плода. Это модулирует эмбриональное развитие, регулирует промежуточный метаболизм и стимулирует выработку IGF, а также легочного сурфактанта [12].
Концептуальные изменения во время беременности женщин с акромегалией и без нее показаны на рис. 1
Рисунок 1. Полу-качественные изменения в уровнях GH, IGF-I и GH плаценты (pGH) во время нормальной беременности и во время беременности у женщин с акромегалией, на основе [4, 5, 7]
Последствия медикаментозной терапии
Причины отсутствия снижения биохимической активности у беременных пациенток с акромегалией после остановки медикаментозного лечения были рассмотрены Бэкерсом и соавторами [4]. Они описали случаи 2 молодых женщин, у которых сохранилась акромегалия, несмотря на транссфеноидальное удаление аденом гипофиза. Они отметили, что базальные уровни GH и IGF -1 были повышены, а также наблюдалось парадоксальное высвобождение GH после инъекции ТРГ [4]. Обе женщины забеременели и родили доношенных детей без каких-либо осложнений. У обеих пациенток уровень гипофизарных гормонов в течение всей беременности оставался повышенным, в отличие от женщин без заболевания. Концентрация рGH в ткани была сходна с концентрацией в нормальной плаценте. Увеличение IGF -1 в сыворотке крови на поздних сроках беременности также было сходным с таковым при нормальной беременности. Это подтверждает, что повышенные уровни IGF -I не зависят от уровня гормонов гипофиза на поздних сроках беременности. По -видимому, аденоматозные соматотрофы лишены IGF -I-зависимой регуляции обратной связи, присутствующей в нормальных соматотрофах [4].
У большинства пациенток с акромегалией, которые забеременели во время медикаментозной терапии, зародыш сталкивается с соединениями, которые используются матерью в течение по крайней мере первых 6 недель. Насколько нам известно, не существует проверенных данных о женщинах, которые преднамеренно прекратили прием лекарств для предотвращения воздействия на плод. Также информация о безопасности данных препаратов
у тех, кто начинает их принимать при акромегалии, отсутствует, поскольку показания к такому лечению крайне редки.
Из -за общих черт между нормальной гестационной акромегалией и беременностью при акромегалии, различия между ними почти исчезают. Диас и соавторы в своем проспективном исследовании 10 случаев беременности, 8 из которых сопровождались акромегалией, сообщают, что после прекращения медикаментозного лечения, рост опухоли не продолжался. Девять родов были в срок и одни на 35 неделе (преэклампсия). Никаких аномалий у плода не наблюдалось. Средние уровни IGF -1 до и во время беременности были одинаковыми, но значительно увеличились в послеродовой период [13].
Но даже в том случае, если GH и IGF-1 не достигают нормального уровня во время беременности, плод от этого защищен, поскольку GH и IGF -1, по-видимому, не проникают через плаценту [14].
Размер опухоли является еще одной важной проблемой при акромегалии. Прекращение приема лекарств может иметь клинические последствия для пациента при увеличении размера опухоли. Только у немногих пациентов с опухолями, которые секретируют GH, было увеличение их опухолей во время беременности [15, 16]. Таким образом, в обзоре своем обзоре Молитч приходит к выводу, что хирургическая или медикаментозная терапия соматотропином гипофиза и клинически нефункциональных аденом почти никогда не проводится во время беременности [17].
В недавнем обзоре Ченг и соавторы [18] сообщили, что у большинства пациентов с акромегалией размер опухоли во время беременности не увеличивается, а метаболические осложнения встречаются редко.
На основании ретроспективного исследовании 59 беременностей у 46 женщин с акромегалией, Карон и соавторы [19] сообщили, что беременность у женщин с активной или неконтролируемой акромегалией может быть связана с повышенным риском не только гестационного диабета, но и тяжелой гипертонии. Ось IGF может быть также вовлечена в гомеостаз глюкозы, но его профиль в течение беременности в связи с развитием гестационного диабета неизвестен [20]. Чжу и соавторыпровели исследование 107 случаев гестационного диабета и 214 контролей без его развития. Они изучали биомаркеры оси IGF на ранних и промежуточных сроках беременности в отношении риска развития последующего гестационного диабета. Они показали, что ось IGF, в частности IGFBP -2, может быть вовлечена в патогенез гестационного диабета, а это может быть хорошим прогностическим фактором, обнаруженным уже в конце первого триместра, примерно за 10-18 недель до того, как будет проведен стандартный скрининг гестационного диабета. Риск данного осложнения, по-видимому, повышается при акромегалии, поскольку он диагностировался в 4 из 59 беременностей (6,8%) в серии, о которой сообщили Карон и соавторы [19]. У 3 из этих женщин сахарного диабета до беременности не было, в то время как у четвертой женщины акромегалия была
диагностирована во время беременности, а наличие сахарного диабета до беременности не регистрировали [19].
Ченг и соавторы [21] на основании 13 описанных беременностей и систематического наблюдения еще за 34 случаями сообщают, что беременность у женщин, страдающих акромегалией, может протекать без значительных осложнений или тератогенности.
Аспекты безопасного применения агонистов дофамина во время
беременности
Ченг и соавторы [18] сообщают, что агонисты дофамина, аналоги соматостатина и пегвисомант безопасны во время беременности.
Однако, большинство данных о безопасности применения агонистов дофамина получены во время наблюдения Риччи и соавторов [22] за 61 беременностью у 50 женщин с пролактиномами, получавших каберголин. Было обнаружено, что кратковременное лечение бромокриптином не вызывает увеличения числа самопроизвольных абортов, внематочных беременностей, трофобластических заболеваний, многоплодной беременности или врожденных пороков развития [23-25]. Яп и соавторы [26] сообщили о случае акромегалии, диагностированной во втором триместре беременности, когда бромокриптин уменьшал видимые дефекты и подавлял секрецию пролактина, но не снижал уровни гормона роста натощак
Опыт применения каберголина при беременности невелик [28]. Риччи и соавторы [28] собрали информацию о 61 беременности у 50 женщин, получавших каберголин. Среди этих беременностей было 12 (19,7%) преждевременных прерываний (пять искусственных абортов, шесть самопроизвольных абортов, один пузырный занос) и 49 (80,3%) успешных исходов. Их данные в сочетании с предыдущими сообщениями могут более или менее исключить значительный риск врожденных пороков развития >10%, связанный с воздействием каберголина во время беременности [2830].
Аспекты безопасного применения аналогов соматостатинаво время
беременности
Мэффей и соавторы [31] сообщили о конкретном исследовании влияния октреотида, лиганда соматостатинового рецептора ^ЯЬ) на кровоток в маточной артерии. Они определили его как острое, обратимое и клинически не влияющим на изменения гемодинамики в барьере между матерью и плодом. Определенная часть октреотида попадает от матери к плоду, по -видимому, путем пассивной диффузии [31, 32]. Фасснахт и соавторы сообщили о 24-летней женщине с активной акромегалией, несмотря на проведенное хирургическое вмешательство и облучение печени, которая на протяжении всей беременностидля контроля избытка GH получала непрерывное лечение октаотидом. Пациентка родила здоровую девочку без осложнений [33]. Такано и соавторы сообщили о 35-летней женщине с активной акромегалией, которая до обнаружения ее беременности также получала непрерывное лечение октреотидом. Пациентка прекратила прием
октреотида на ранней стадии беременности [34] и родила здорового мальчика.
Нил [35] сообщил об успешной беременности у 43-летней женщины с акромегалией и лечением октреотидом на всем ее протяжении. Эта пациентка решила продолжить терапию октреотидом из-за достаточно большого размера опухоли и сильных головных болей, которые усилились после прекращения применения препарата. Интересно, что уровни GH и IGF -I оставались нормальными на протяжении всей беременности, и у нее родился нормальный доношенный ребенок. В своем обзоре он также сообщили о 6 других женщинах, которые использовали октреотид в течение первого триместра беременности, и семи женщинах с акромегалией (одна использовала на протяжении всей беременности) [35]. Пороков развития плода не наблюдалось [35]. Кроме того, ланреотид использовался разово у одной пациентки в течение первого триместра без неблагоприятных последствий [35].
Карон и соавторы сообщили о четырех женщинах, которые родили ребенка маленького гестационного возраста без грубых пороков развития, получая только аналог соматостатина (n = 2) или в сочетании с агонистом допамина (n = 2) в течение <2 месяцев беременности [11]. Октреотид короткого действия индуцирует острые, обратимые и не имеющие клинического значения гемодинамические изменения в маточной артерии [31]. Являются ли эти эффекты октреотидапричиной микросомии, которую обнаружили Карон и соавторы, не совсем ясно.
Аспекты безопасностного применения пегвисоманта во время
беременности
Ван дер Лели и соавторы [36] суммировали все имеющиеся данные беременности 35 пациенток с акромегалией, которые представлены в Глобальной базе данных безопасности Pfizer до марта 2014 года, получавших лечение пегвисомантом (PEGV) во время беременности.
Хотя число зарегистрированных беременностей с применением PEGV было очень небольшим, представленная информация отражает самую большую серию данных, доступных на сегодняшний день. Основываясь на них, можно заключить, что неблагоприятных последствий PEGV для исхода беременности нет [36]. Тем не менее, они подчеркнули, что PEGV не следует использовать во время беременности, если это не является абсолютно необходимым. Риддл Брайан и соавторы уже сообщали о случае 26-летней женщины с акромегалией, которая не отвечалана хирургическую и последующую медикаментозную терапию, но чье заболевание хорошо контролировалось PEGV [37]. Пациентка зачала ребенка и получала PEGV на протяжении всей беременности. Они также собрали образцы материнской и пуповинной крови при родах, а затем проанализировали ее грудное молоко.
Они отметили, что материнский IGF -I был стабилен во время беременности, а внутриутробный GH и IGF -1 находились в пределах нормы. Суточная доза PEGV составляла 25 мг. Уровни PEGV у плода и грудного
молока, по-видимому, минимальны и находятся вблизи диапазона, который можно обнаружить у пациентов с акромегалией, которые не получали медикаментозной терапии [37].
Заключение
Акромегалия характеризуется изменениями концентрации и действия GH, IGF-1, инсулина. Все эти гормоны играют важную роль во время беременности. Плацента берет на себя контроль над секрецией материнского GH и IGF-1 в нормальных условиях и в определенной степени при акромегалии.
Во время нормальной беременности плацентарный GH увеличивается до 37 недели. Тем временем, гипофизарный GH постепенно падает почти до неопределяемого уровня. В то время как на ранних стадиях беременности может наблюдаться умеренное снижение IGF -I в кровотоке, IGF-I увеличивается в 2-3 раза во второй половине с пиком около 37 недели.
Вопрос заключается в том, следует ли лечить пациентов с акромегалией во время беременности. Консенсус заключается в том, что нет никаких показаний для использования лекарств контроля гиперсекреции GH или размера опухоли у пациентов с акромегалией во время беременности.
Когда по какой-либо причине во время беременности продолжают принимать препарат для лечения высокого уровня или активности GH, то используют как агонисты дофамина, аналоги соматостатина, так и антагонисты рецептора гормона роста. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что на сегодняшний день нет никаких неблагоприятных последствий для матери или плода, хотя опять же, как правило, рекомендуется прекратить любое медицинское вмешательство во время беременности до тех пор, пока не будет доказано, что послеродовая реактивация болезни безопасна для матери и ребенка. Также отсутствуют дополнительные данные о безопасности этих соединений.
Использованные источники:
1. Nawathe AR, Christian M, Kim SH, Johnson M, Savvidou MD, Terzidou V (2016) Insulin-like growth factor axis in pregnancies affected by fetal growth disorders. Clin Epigenetics 8:11.
2. Persechini ML, Gennero I, Grunenwald S, Vezzosi D, Bennet A,Caron P (2015) Decreased IGF-1 concentration during the first trimester of pregnancy in women with normal somatotroph function. Pituitary 18(4):461-464. Scippo ML, Frankenne F, Hooghe-Peters EL, Igout A, Velkeniers B, Hennen G (1993) Syncytiotrophoblastic localization of the human growth hormone variant mRNA in the placenta. Mol Cell Endocrinol 92(2):R7 -R13
3. Beckers A, Stevenaert A, Foidart JM, Hennen G, Frankenne F (1990) Placental and pituitary growth hormone secretion during pregnancy in acromegalic women. J Clin Endocrinol Metab 71(3):725-731.
4. Verhaeghe J (2008) Does the physiological acromegaly of pregnancy benefit the fetus? Gynecol Obstet Investig 66(4):217-226.
5. Newbem D, Freemark M (2011) Placental hormones and the control of maternal metabolism and fetal growth. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 18(6):409-416.
7. Wiesli P, Zwimpfer C, Zapf J, Schmid C (2006) Pregnancy-induced changes in insulin-like growth factor I (IGF-I), insulin-like growth factor binding protein 3 (IGFBP-3), and acid-labile subunit (ALS) in patients with growth hormone (GH) deficiency and excess. Acta Obstet Gynecol Scand 85(8):900-905.
8. Clemmons DR, Underwood LE, Ridgway EC, Kliman B, Kjellberg RN, Van Wyk JJ (1980) Estradiol treatment of acromegaly. Reduction of immunoreactive somatomedin-C and improvement in metabolic status. Am J Med 69(4):571-575
9. Balili I, Barkan A (2014) Tamoxifen as a therapeutic agent in acromegaly. Pituitary 17(6):500-504.
10. Dias ML, Vieira JG, Abucham J (2013) Detecting and solving the interference of pregnancy serum, in a GH immunometric assay. Growth Horm IGF Res 23(1-2):13-18.
11. Ringholm L, Juul A, Pedersen-Bjergaard U, Thorsteinsson B, Damm P, Mathiesen ER (2015) Lower levels of placental growth hormone in early pregnancy in women with type 1 diabetes and large for gestational age infants. Growth Horm IGF Res 25(6):312-315.
12. Freemark M (2006) Regulation of maternal metabolism by pituitary and placental hormones: roles in fetal development and metabolic programming. Horm Res 65(Suppl 3):41-49. 13. Dias M, Boguszewski C, Gadelha M, Kasuki L, Musolino N, Vieira JG, Abucham J (2014) Acromegaly and pregnancy: a prospective study. Eur J Endocrinol 170(2):301-310.
14. Frankenne F, Closset J, Gomez F, Scippo ML, Smal J, Hennen G (1988) The
physiology of growth _hormones (GHs) in pregnant women and
partial characterization of the placental GH variant. J Clin Endocrinol Metab 66(6): 1171-1180.
15. Kupersmith MJ, Rosenberg C, Kleinberg D (1994) Visual loss in pregnant women with pituitary_adenomas. Ann Intern Med 121(7):473-477
16. Okada Y, Morimoto I, Ejima K, Yoshida K, Kashimura M, Fujihira T, Eto S
(1997) A case of active_acromegalic woman with a marked increase in serum
insulin-like growth factor-1 levels after delivery._Endocr J 44(1): 117-120
17. Molitch ME (2003) Pituitary tumors and pregnancy. Growth Horm IGF Res 13(Suppl A):S38-S44
18. Cheng V, Faiman C, Kennedy L, Khoury F, Hatipoglu B, Weil R, Hamrahian A (2012) Pregnancy and acromegaly: a review.Pituitary 15(1):59-
63. 19. Caron P,_Broussaud S, Bertherat J, Borson-Chazot F, Brue T, Cortet-
Rudelli C, Chanson P (2010) Acromegaly and pregnancy: a retrospective multicenter study of 59 pregnancies in 46 women. J Clin __Endocrinol Metab 95(10):4680-4687.
20. Zhu Y, Mendola P, Albert PS, Bao W, Hinkle SN, Tsai MY, Zhang C (2016)
Insulin-like growth_factor axis and gestational diabetes: a longitudinal study in
a multiracial cohort. Diabetes.
21. Cheng S, Grasso L, Martinez-Orozco JA, Al-Agha R, PivonelloR, Colao A,
Ezzat S (2012) Pregnancy_in acromegaly: experience from two referral centers
and systematic review of the literature. Clin Endocrinol 76(2):264-271.
22. Molitch ME (2015) Endocrinology in pregnancy: management of the pregnant patient with a_prolactinoma. Eur J Endocrinol 172(5):R205-R213.
23. Krupp P, Monka C (1987) Bromocriptine in pregnancy: safety aspects. Klin Wochenschr 65(17):823-__827
24. Krupp P, Ruch R, Turkalj I (1985) Drugs in pregnancy: assessment of Parlodel. Prog Clin Biol Res __163C:211-213
25. Turkalj I, Braun P, Krupp P (1982) Surveillance of bromocriptine in pregnancy. JAMA_247(11): 1589-1591
26. Yap AS, Clouston WM, Mortimer RH, Drake RF (1990) Acromegaly first diagnosed in pregnancy: __the role of bromocriptinetherapy. Am J Obstet Gynecol 163(2):477-478
28. Ricci E, Parazzini F, Motta T, Ferrari CI, Colao A, Clavenna A, Rocchi F,
Gangi E, Paracchi S,_Gasperi M, Lavezzari M, Nicolosi AE, Ferrero S, Landi
ML, Beck-Peccoz P, Bonati M (2002)_Pregnancy outcome after cabergoline
treatment in early weeks of gestation. Reprod Toxicol 16(6):791-_793.
29. Auriemma RS, Perone Y, Di Sarno A, Grasso LF, Guerra E, Gasperi M,
Pivonello R, Colao A (2013)_Results of a singlecenter observational 10-year
survey study on recurrence of hyperprolactinemia after_pregnancy and lactation.
J Clin Endocrinol Metab 98(1):372-379. 30. Domingue ME, Devuyst F, _Alexopoulou O, Corvilain B, Maiter D (2014) Outcome of prolactinoma after pregnancy and lactation: a_study on 73 patients. Clin Endocrinol 80(5):642-648.
31. Maffei P, Tamagno G, Nardelli GB, Videau C, Menegazzo C, Milan G, Calcagno A, Martini C, __Vettor R, Epelbaum J, Sicolo N (2010) Effects of
octreotide exposure during pregnancy in acromegaly. _Clin Endocrinol
72(5):668-677
32. Caron P, Gerbeau C, Pradayrol L (1995) Maternal-fetal transfer of octreotide [letter; comment]. N __Engl J Med 333(9):601-602
33. Fassnacht M, Capeller B, Arlt W, Steck T, Allolio B (2001) Octreotide LAR
treatment throughout_pregnancy in an acromegalic woman. Clin Endocrinol
55(3):411-415
30. Domingue ME, Devuyst F, Alexopoulou O, Corvilain B, Maiter D (2014) Outcome of prolactinoma __after pregnancy and lactation: a study on 73 patients. Clin Endocrinol 80(5):642-648.
31. Maffei P, Tamagno G, Nardelli GB, Videau C, Menegazzo C, Milan G, Calcagno A, Martini C, __Vettor R, Epelbaum J, Sicolo N (2010) Effects of octreotide exposure during pregnancy in acromegaly. __Clin Endocrinol 72(5):668-677.
32. Caron P, Gerbeau C, Pradayrol L (1995) Maternal-fetal transfer of octreotide [letter; comment]. N __Engl J Med 333(9):601-602
33. Fassnacht M, Capeller B, Arlt W, Steck T, Allolio B (2001) Octreotide LAR
treatment throughout_pregnancy in an acromegalic woman. Clin Endocrinol
55(3):411-415
34. Takano T, Saito J, Soyama A, Ito H, Iizuka T, Yoshida T, Nishikawa T (2006)
Normal delivery_following an uneventful pregnancy in a Japanese acromegalic
patient after discontinuation of octreotide_long acting release formulation at an
early phase of pregnancy. Endocr J 53(2):209-212
35. Neal JM (2000) Successful pregnancy in a woman with acromegaly treated with octreotide. Endocr_Pract 6(2):148-150.
36. van der Lely AJ, Gomez R, Heissler JF, Akerblad AC, Jonsson P, Camacho-
Hubner C, Koltowska-_Haggstrom M (2015) Pregnancy in acromegaly patients
treated with pegvisomant. Endocrine_49(3):769-_773.
37. Riddle Brian S, Bidlingmaier M, Wajnrajch MP, Weinzimer SA, Inzucchi SE
(2007) Treatment of_acromegaly with pegvisomant during pregnancy: maternal
and fetal effects. J Clin Endocrinol Metab __92(9):3374-3377.
