CC BY
4Основные слагаемые успешного лечения акромегалии
Мельниченко Г. А., Пронин В. С., Гитель Е. П., Потешкин Ю. Е., Морозова М. Е., Анциферов М. Б., Алексеева Т. М.
В статье обсуждается опыт формирования национальных регистров больных акромегалией. Рассматриваются темы наполнения и поддержания Московского регистра, необходимости популяционного скрининга в группах наибольшего риска. Представлены данные о возрастных особенностях клинического течения акромегалии и аргументы в пользу дифференцированного подхода к выбору лечебной стратегии. Вынесены на обсуждение рекомендации по тактике лечения больных с опухолями гипофиза, секретирующими гормон роста, включая использование аналогов соматостатина. Основными слагаемыми успешного лечения акромегалии названы: ранняя диагностика заболевания, высокоэффективные методы лечения и лекарственные препараты, дифференцированный подход к выбору лечебного пособия с учетом возрастных и патоморфологических особенностей опухолевого процесса, оптимальные схемы комбинированного лечения и преемственность в соблюдении лечебной стратегии.
Ключевые слова: диагностика и лечение акромегалии, гормон роста (ГР), ГР-секретирующие опухоли, аналоги соматостатина.
Key Components of Successful Treatment for Acromegaly
G. A. Mel'nichenko, V. S. Pronin, E. P. Gitel, Yu. E. Poteshkin, M. E. Morozova, M. B. Antsiferov, T. M. Alekseeva
This article describes the experience of developing national registries for acromegaly patients. It provides information on creating and maintaining the Moscow Acromegaly Registry and shows the need for total screening in high-risk groups. The authors summarize data on specific clinical characteristics of acromegaly and adduce arguments for benefits of differential approach to treatment strategies. They also discuss treatment recommendations for patients with GH-secreting pituitary tumors, including somatostatin analogues. An early diagnosis, the use of highly effective treatment options, including drug therapies, differential treatment approaches with regard to patients' age and tumor pathology, optimal regimens of combination treatment, and continuity of management strategies are key components of successful treatment for acromegaly, the authors conclude.
Keywords: diagnosis and treatment of acromegaly, growth hormone (GH), GH-secreting pituitary tumors, somatostatin analogues.
Акромегалия является тяжелым полиорганным заболеванием, приводящим (при отсутствии адекватного лечения) к ранней инвалидизации и преждевременной смерти пациентов. Несмотря на совершенствование методов лечения, смертность больных акромегалией остается высокой, превышая в 2-4 раза популяционные значения [15]. Сохраняющаяся сложность лечения данного заболевания обусловлена: запоздалым характером диагностики, множественностью патоморфологических вариантов аденом, сек-ретирующих гормон роста (ГР), преимущественным наличием осложненных форм заболевания, а также отсутствием дифференцированного подхода при выборе лечебной тактики. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка наиболее эффективных схем выявления и лечения заболевания, существенно улучшающих его прогноз.
Главным достижением корпоративной деятельности мирового эндокринологического сообщества за последние 20 лет можно считать принципиальную смену концептуальной парадигмы с закреплением (в форме международных рекомендаций) стратегических задач лечения акромегалии и единых критериев оценки эффективности лечебных мероприятий. Согласно современным канонам основными показателями результативности лечебного пособия являются повышение качества жизни и рост выживаемости больных акромегалией, что представляется невозможным без достижения и стойкого поддержания клинико-биохимической ремиссии заболевания [9, 18].
С появлением новой системы взглядов возникла необходимость в критической переоценке эффективности существующих методов диагностики и лечения в свете современных требований, а также в разработке и внедрении в клиническую практику инструментальных и медикаментозных новаций. Организационной структурой нового методологического подхода стали государственные регистры, позволяющие
не только систематизировать эпидемиологические данные, но и оценивать результативность многоцентровых клинических исследований. В таблице 1 представлены промежуточные сравнительные эпидемиологические, демографические и клинические сведения по национальным регистрам больных акромегалией.
Из таблицы 1 следует, что как внутри-, так и межгосударственная распространенность акромегалии подвержена значительным колебаниям, которые определяются уровнем экономического развития страны, качеством диспансерного наблюдения и эффективностью диагностического поиска. Несмотря на сравнительно небольшую длительность латентного периода (5-9 лет), характерным является стабильно высокий процент больных, имеющих при выявлении заболевания макроаденомы гипофиза с экстраселлярным ростом, что существенно ограничивает терапевтический маневр. Сложная эпидемиологическая ситуация способствовала принципиальному пересмотру диагностической модели и лечебной стратегии с выходом на современный уровень нейроэндокринологического пособия. В Москве концептуальная перестройка совершалась параллельно с формированием Московского регистра больных акромегалией, в процессе которого удалось реализовать целый ряд методологических, лечебных и социальных программ. Среди них:
• внедрение согласованных и унифицированных методов диагностики и лечения больных акромегалией в клиническую практику;
• создание системы динамического наблюдения за состоянием пациентов с помощью современных лабораторных и инструментальных методов диагностики;
• организация льготного обеспечения больных акромегалией и гигантизмом необходимыми лекарственными средствами.
Сравнительные данные национальных регистров больных акромегалией Таблица 1
Страны ведения Распространенность, п/млн Муж/жен., Возраст Латентный Макро/
регистров по обращаемости при активном поиске % диагноза, лет период, годы микроаденомы, %
Бельгия 21 125 51/49 42 (муж.), 46 (жен.) 5 69/16
Великобритания 86 50/50 47-50 4,5 71/29
Германия 70 1034 46/54 41,4 ± 12,9 8,6 77/23
Италия 26 210 50/50 45,4 ± 11,6 7-10 60/40
Франция 40 130 46/54 45,7 ± 13,2 7,2 ± 4,3 71/29
Испания 16-76 34/66 43,9 ± 13,5 5,6 69/26
Португалия 12,8 35/65 60,5 ± 14,1 5,4 ± 4,4 66/34
Норвегия 18 50/50 49,9 ± 13,0 5,2 82/18
Финляндия 120 50/50 45,2 ± 11,7 (муж.), 49,8 ± 13,0 (жен.) 5-7 70/30
Болгария 48 37/63 43,4 ± 12,6 (муж.), 43,7 ± 11,7 (жен.) 6-8 62/38
Республика Узбекистан 13 39/61 45-59 10-15 68/32
Россия 18,2 28/72 45,0 ± 12,7 5 (2-9) 72/28
В том числе Москва 34,7 25/75 43,1 ± 13,0 (муж.), 48,4 ± 12,4 (жен.) 6 (3-9) 61/39
Распространенность акромегалии по обращаемости в столичном регионе на 01.01.2011 составила 34,7 случая на 1 млн жителей, что заведомо не соответствует реальной эпидемиологической ситуации. Сложности своевременного выявления акромегалии обусловлены низкой эффективностью диспансерного контроля, недостаточной информированностью врачей других специальностей, отсутствием адекватных, высокочувствительных методов лабораторной верификации. При диагностике акромегалии недостаточно ориентироваться исключительно на концентрации ГР в крови. По данным Московского регистра, у 6,5% больных с впервые выявленным заболеванием и у 25,4% больных на фоне проводимого лечения отмечалось нормальное содержание ГР, несмотря на повышенный уровень инсулиноподобного ростового фактора I (ИРФ-1) и отсутствие подавления ГР на фоне орального глюкозотолерантного теста. Это подтверждает приоритетность определения ИРФ-1 при выявлении и мониторировании акромегалии, а также необходимость использования в спорных случаях дополнительных лабораторных методов.
Второй составляющей диагностического поиска является проведение популяционного скрининга в группах наибольшего риска. Как показывает международный опыт, в тех странах, в которых хорошо отлажена система диспансерного наблюдения и реализуется программа активного поиска
больных, цифры распространенности акромегалии существенно выше. Так, например, в Бразилии при проведении скрининга среди больных сахарным диабетом этот показатель повысился до 480 больных на 1 млн жителей. В Германии при контроле уровня ИРФ-1 в случайной выборке показатель распространенности акромегалии составил 1034 случая на 1 млн [12, 14]. Если экстраполировать эти выкладки на российские просторы, то в Москве имеется около 10 тысяч, в России в целом — около 140 тысяч больных акромегалией, что указывает на необходимость совершенствования существующих форм наполнения и сопровождения регистра.
Согласно рекомендациям международного консенсуса стратегической целью лечения акромегалии является скорейшее достижение клинико-биохимической ремиссии как основного условия для улучшения качества и увеличения продолжительности жизни пациентов [13]. Среди ведущих прогностических маркеров, определяющих тактику лечения заболевания, выделяют: объем и характер распространения опухолевой ткани; уровень секреторной активности; длительность активной стадии; выраженность осложнений. Авторы предлагают дополнить этот перечень, включив в него еще два показателя: возраст дебюта акромегалии и особенности рецепторной экспрессии опухолевых клеток.
Установлено, что возраст дебюта акромегалии является наиболее значимым независимым прогностическим фактором, ассоциированным с содержанием ГР и ИРФ-1 в крови, величиной ГР-надира, объемом опухолевой ткани и риском развития гипофизарной недостаточности [6, 7]. Наши исследования подтвердили модулирующее влияние возраста дебюта заболевания на скорость роста аденомы гипофиза, секреторную активность опухолевой ткани, выраженность клинической картины, а также на чувствительность к проводимому лечению (рис. 1-3).
На рисунках 1-3 показано уменьшение пролифератив-ной и секреторной активности опухоли гипофиза у больных акромегалией по мере увеличения возраста дебюта заболевания. При этом выявляется обратная корреляция между возрастом дебюта акромегалии, с одной стороны, и объемом аденомы гипофиза, уровнями ГР и ИРФ-1— с другой (г = -0,44, г = -0,48, г = -0,27 соответственно; р < 0,001). Таким образом, возраст дебюта заболевания следует учитывать при анализе клинической ситуации и разработке лечебной тактики [1].
Другим, не менее важным, прогностическим фактором является прямое или косвенное определение характера рецепторной экспрессии опухолевых клеток, обусловленного существующим патоморфологическим фенотипом аденомы гипофиза и выраженностью цитодифференцировки. Своевременное выявление морфофункциональных особенностей опухолевой ткани позволяет судить о наиболее вероятном сценарии клинического развития заболевания и прогнозировать эффективность планируемых лечебных мероприятий.
Известно, что 70% ГР-секретирующих опухолей гипофиза представлены чистыми соматотропиномами, состоящими из слабо или густо гранулированных соматотропоцитов, а также
смешанными (ГР-пролактин-секретирующими) аденомами, клиническое поведение которых имеет свои характерные особенности. Поэтому дифференциально-диагностический поиск прежде всего следует проводить среди указанных патоморфологических вариантов опухолевого строения.
Рис. 2. Содержание гормона роста в крови в зависимости от возраста дебюта акромегалии
18,3 28,9 39,5 50,1 60,7 Возраст дебюта, годы
-да Средство
0,95 Conf. Interval
Рис. 3. Содержание инсулиноподобного ростового фактора I в крови в зависимости от возраста дебюта акромегалии
19,625 32,875 46,125 59,375 Возраст дебюта, годы
Средство ^ ± 0,95 Conf. Interval
Рис. 1. Зависимость объема опухоли гипофиза от возраста дебюта акромегалии
Соматотропиномы, образующиеся из слабо гранулированных соматотропоцитов, отличаются диффузным характером опухолевого роста, состоят из хромофобных клеток, которые по размерам меньше ацидофильных клеток, обладают скудной цитоплазмой с небольшим количеством электронно-плотных гранул диаметром 80-200 нм с электронно-плотной оболочкой и перигранулярной ареолой. Ядра богаты хроматином. Характерным цитологическим признаком этих аденом является присутствие фиброзных тел, представляющих собой агрегированные глобулярные формы цитокератиновых филаментов. Обычно такие опухоли возникают в юном и молодом возрасте, отличаются быстрым пролиферативным ростом, склонностью к инвазии и резистентностью к проводимому лечению. К прогностическим факторам наличия агрессивно развивающейся «слабо гранулированной» опухоли относятся: большой размер аденомы, наличие инвазии в периселлярные структуры, молодой возраст дебюта заболевания, высокое содержание ГР и ИРФ-1 в крови, а также низкая чувствительность к окт-реотиду.
Соматотропиномы, состоящие из густо гранулированных ГР-секретирующих клеток, характеризуются диффузным строением, состоят из ацидофильных клеток, формируют тяжи и поля, разделенные обильно васкуляризован-ной стромой. При световой микроскопии ультраструктурно и иммуноцитохимически они идентифицируются как сома-тотрофы с многочисленными секреторными гранулами. Клетки опухоли плейоморфные, имеют средние или большие размеры, обладают повышенной ацидофильностью. Ядра малого и среднего размера содержат умеренное количество хроматина. Наблюдаются двухъядерные клетки. Митозы выявляются очень редко. При электронной микроскопии отмечается сходство между опухолевыми клетками и нормальными соматотропоцитами. Секреторные гранулы среднего размера (300-500 нм), содержат большое количество ГР. Клиническая манифестация таких опухолей, как правило, возникает у лиц старше 50 лет. Аденомы не имеют гендерных предпочтений, отличаются медленным ростом, отграниченностью от окружающей ткани, малой склонностью к инвазии и хорошей чувствительностью к аналогам соматостатина (АС) [5].
При сравнении гистологических характеристик удаленных соматотропином было выявлено, что опухолевая ткань у чувствительных к АС пациентов, как правило, состоит из густо гранулированных клеток, в которых в наибольшей степени представлена экспрессия 2-го и 5-го подтипов сома-тостатиновых рецепторов (ССР). Напротив, резистентность к АС отмечается у больных, опухоль которых образована из слабо гранулированных клеток, отличающихся низким присутствием 2-го подтипа ССР.
Примерно 25% ГР-секретирующих опухолей обладают способностью параллельно продуцировать и пролактин. К таким смешанным опухолям относятся соматопролакти-номы и маммосоматотропиномы, которые отличаются ускоренным ростом, наклонностью к рецидивированию, а также низкой чувствительностью к АС [11].
Таким образом, акромегалия представляет собой клинический синдром, включающий различные варианты чистых и смешанных соматотропином, а также известные генетически обусловленные симптомокомплексы, ассоциированные
с избыточной продукцией ГР. Поэтому существующий множественный характер патоморфологического строения опухолевой ткани должен учитываться при разработке лечебной стратегии. В первую очередь это замечание касается показаний к длительному применению АС, поскольку в 30-40% случаев существует первичная резистентность к препаратам данной группы, обусловленная снижением в опухолевых клетках присутствия (или соотношения) 2-го и 5-го подтипов ССР. Как отмечалось выше, данный феномен обусловлен низ-кодифференцированным строением опухолевой ткани с измененной рецепторной экспрессией. Поэтому для принятия решения о рациональности длительного использования АС в каждом конкретном случае рекомендуется предварительно оценивать характер рецепторной экспрессии с помощью пробы с октреотидом.
Поскольку синтетический АС — октреотид обладает способностью воздействовать преимущественно на 2-й подтип ССР, то наличие или отсутствие реакции на его введение является диагностическим зондом, сигнализирующим об интактности (или о патологическом изменении) рецепторно-го представительства в клетках аденомы гипофиза у конкретного больного. Сам факт наличия высокой чувствительности к октреотиду указывает на преимущественную экспрессию 2-го подтипа ССР, характерного для аденом, состоящих из густо гранулированных клеток. В опухолях, которые состоят из слабо гранулированных соматотрофов, наблюдается низкий уровень 2-го подтипа ССР, что и обусловливает резистентность к АС [3, 8, 16, 20, 22].
Нами оценивались результаты двухлетнего использования АС у 113 больных акромегалией в качестве первичной медикаментозной терапии. Изначальная чувствительность к АС определялась путем проведения трехдневной пробы с октреотидом. По величине снижения ИРФ-1 от исходного уровня на фоне приема препарата все больные были подразделены на три группы: с низкой (< 30%) чувствительностью к АС (1-я группа, п = 41), со средней (30-60%) чувствительностью (2-я группа, п = 36) и с высокой (> 60%) чувствительностью к АС (3-я группа, п = 36). Результаты длительного лечения представлены в таблице 2.
Как следует из таблицы 2, наилучший результат антисекреторного действия АС отмечался в 3-й группе с изначально высокой чувствительностью к октреотиду. Показательно, что медикаментозная ремиссия в этой группе наступала на более ранних этапах и поддерживалась гораздо меньшей дозой препарата, чем у больных 1-й группы (рис. 4, 5). Была выявлена прямая корреляция между величинами снижения уровней ИРФ-1, полученными при проведении пробы с октреотидом и на фоне лечения АС (г = 0,7; р < 0,001).
Сходное распределение наблюдалось при оценке анти-пролиферативного действия АС. Уменьшение объема опухолевой ткани наблюдалось у 37% и 83% больных 1-й и 3-й групп соответственно. Более того, в 41% случаев у больных резистентной группы был выявлен продолженный рост опухоли, требующий оперативного вмешательства [2].
Полученные нами данные свидетельствуют о необходимости внедрения дифференцированного подхода в стратегию медикаментозного лечения акромегалии, что полностью согласуется с результатами параллельно проведенных проспективных исследований [4, 17, 19, 21, 22].
- ' U4-
Соматулин Аутожель
ланреотид
"90мг 120
мг
ft*1
i
у
СР
0 УНИКАЛЬНЫЙ АНАЛОГ СОМАТОСТАТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АКРОМЕГАЛИИ1
• Доказанная эффективность и безопасность ланреотида
• Удлиненный интервал между инъекциями (1 раз в 6-8 недель)
• Раствор в виде геля на водной основе
• Шприц готовый к использованию
• Самостоятельное выполнение п/к инъекций
• Хорошая местная переносимость за счет малого объема введения
0 ПРИМЕНЯЕТСЯ В 52 СТРАНАХ МИРА2 0 ИННОВАЦИОННЫЙ ПРЕПАРАТ, НЕ ИМЕЕТ АНАЛОГОВ1
Регистрационный номер: ЛСР-003497/09. Подробная информация содержится в инструкции по применению препарата. За консультацией обратитесь к врачу.
I.SmPC Somatuline 2. Data on file, Ipsen Pharma
Ипсен Фарма
Россия, 109147, Москва, ул. Таганская, 19, тел.: +7 (495) 258 5400. Факс: +7 (495) 258 5401,
www.ipsen.ru
Innovation for patient care
Таблица 2 Эффективность двухлетнего медикаментозного использования аналога соматостатина
Группы больных % больных с медикаментозной ремиссией Влияние на объем аденомы
уменьшение объема стабилизация объема продолженный рост
1-я группа (п = 41) 17% (7/41) 37% (10/27) 22% (6/27) 41% (11/27)
2-я группа (п = 36) 44% (16/36) 56% (13/23) 39% (9/23) 4% (1/23)
3-я группа (п = 36) 89% (32/36) 83% (20/24) 17% (4/24) 0
р р1-2 = 0,012 р1-3 < 0,001 р2-3 < 0,001 р1-2 = 0,18 р1-3 = 0,0017 р2-3 = 0,0499 р1-2 = 0,037 р1-3 < 0,001
45 40 35 30 25 20 15 10 5
о-о-о-о-о—
-1-1-1-1-1-1-1-1-
Исх. 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.15 мес.18 мес. 21 мес. 24 мес
Группа 3 Группа 2 Группа 1
Заключение
Таким образом, прямое или косвенное (посредством независимых маркеров) определение опухолевого фенотипа дает важную информацию относительно клинического сценария неопластического процесса и степени его курабельности. Функциональный потенциал данной пробы не исчерпывается узкоприкладными задачами, связанными с выяснением переносимости и чувствительности к аналогам соматостатина, а позволяет получить представление о патоморфологическом строении опухолевой ткани, лечебных перспективах, стартовой дозе и отдаленных результатах лечения.
С учетом этого, полагаем необходимым вынести на обсуждение нижеследующие медико-организационные принципы лечения аденом гипофиза, секретирующих гормон роста.
1. Преимущественным способом лечения является оперативное вмешательство, производимое опытным нейрохирургом в специализированном нейрохирургическом стационаре.
2. Изначальное выявление макроаденомы гипофиза (особенно у молодых пациентов) требует облигатного назначения комбинированной терапии с привлечением хирургического, медикаментозного и, возможно, лучевого пособия.
3. Первичная терапия аналогами соматостатина (или аго-нистами допамина) рекомендуется лишь при наличии высокой чувствительности к данным препаратам в случаях:
• отсутствия хирургической перспективы или наличия локальных (либо системных) противопоказаний к выполнению оперативного вмешательства;
• необходимости проведения предоперационной подготовки (в течение 3-6 месяцев);
0
• желательности сохранения функциональной целостности гипофиза у молодых пациенток, планирующих беременность.
4. Вторичная медикаментозная терапия аналогами сома-тостатина (или агонистами допамина) рекомендуется:
• при нерадикальной аденомэктомии и наличии остаточной опухолевой ткани1;
• после удаления макроаденомы гипофиза (особенно у молодых пациентов) с целью профилактики реци-дива2;
• после проведения лучевой терапии (на срок до наступления лечебного эффекта).
5. Решение о назначении пациенту дорогостоящих лекарственных препаратов должно приниматься экспертным лечебным советом при наличии соответствующих показаний.
Возвращаясь к заголовку статьи, хотелось бы подытожить, что основными слагаемыми успешного лечения акромегалии на современном этапе являются:
• ранняя (на стадии курабельности) диагностика заболевания, которая предполагает проведение активного популяционного скрининга в группах наибольшего риска;
• высокоэффективные методы лечения и лекарственные препараты;
• дифференцированный подход к выбору лечебного пособия с учетом возрастных и патоморфологических особенностей опухолевого процесса;
• оптимальные схемы комбинированного лечения;
• преемственность в соблюдении лечебной стратегии.
Литература
1. Акромегалия — клиническое течение в зависимости от пола и возраста/ Г. А. Мельниченко [и др.] // Клиницист. 2006. № 3. С. 16-24.
2. Прогностические факторы эффективности медикаментозного лечения акромегалии / В. С. Пронин [и др.] // Врач. 2010. № 2. С. 39-43.
3. A potential inhibitory role for the new truncated variant of somatostatin receptor 5, sst5TMD4, in pituitary adenomas poorly responsive to somatostatin analogs / M. Duran-Prado [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. Iss. 5. P. 2497-2502.
4. A prospective, multicentre study to investigate the efficacy, safety and tolerability of octreotide LAR (long-acting repeatable octreotide) in the primary therapy of patients with acromegaly/ M. Mercado [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2007. Vol. 66. Iss. 6. P. 859-868.
5. Adolescent acromegaly: clinical parameters and treatment outcome / A. Bhansali [et al.] // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 23. Iss. 10. P. 1047-1054.
6. Age and sex as predictors of biochemical activity in acromegaly: analysis of 1485 patients from the German Acromegaly Register/ S. Petersenn [at al.]// Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2009. Vol. 71. Iss. 3. P. 400-405.
7. Besser G. M. Predictors and rates of treatment-resistant tumor growth in acromegaly/ G. M. Besser, P. Burman, A. F. Daly/ Eur. J. Endocrinol. 2005. Vol. 153. Iss. 2. P. 187-193.
8. Bronstein M. D. Acromegaly: molecular expression of somatostatin receptor subtypes and treatment outcome// Front. Horm. Res. 2006. Vol. 35. P. 129-134.
9. Burt M. G. Newer options in the management of acromegaly/ M. G. Burt, K. K. Ho// Intern. Med. J. 2006. Vol. 36. Iss. 7. P. 437444.
10. Cazabat L. Dynamic tests for the diagnosis and assessment of treatment efficacy in acromegaly/ L. Cazabat, J. C. Souberbielle, P. Chanson // Pituitary. 2008. Vol. 11. Iss. 2. P. 129-139.
11. Clinicopathological features of growth hormone-producing pituitary adenomas: difference among various types defined by cyto-keratin distribution pattern including a transitional form / A. Obary [et al.] // Endocr. Pathol. 2008. Vol. 19. Iss. 2. P. 82-91.
12. Demographic factors and the presence of comorbidities do not promote early detection of Cushing s disease and acromegaly / T. Psaras [et al.] / Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2011. Vol. 119. Iss. 1. P. 21-25.
13. Guidelines for acromegaly management: an update / S. Melmed [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. Iss. 5. P. 15091517.
14. High prevalence of biochemical acromegaly in primary care patients with elevated IGF-1 levels/ H. J. Schneider [et al.] // Clin. Endocrinol. 2008. Vol. 69. Iss. 3. P. 432-435.
15. Holdaway I. M. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly/1. M. Holdaway, M. J. Bolland, G. D. Gamble / Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 159. Iss. 2. P. 89-95.
16. Immunohistochemical detection of somatostatin receptor (SSTR) subtypes 2A and 5 in pituitary adenoma from acromegalic patients: good correlation with preoperative response to octreo-tide// M. Takei [et al.] / Endocr. Pathol. 2007. Vol. 18. Iss. 4. P. 208-216.
17. Long-term (up to 18 years) effects on GH/IGF-1 hypersecretion and tumour size of primary somatostatin analogue (SSTa) therapy in patients with GH-secreting pituitary adenoma responsive to SSTa / J. C. Maiza [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.) 2007. Vol. 67. Iss. 2. P. 282-289.
18. Mortality in acromegaly: a metaanalysis / O. M. Dekkers [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. Iss. 1. P. 61-67.
19. Pituitary-independent effect of octreotide on IGF-I generation/ A. Pokrajac [et al.] // Eur. Endocrinol. 2009. Vol. 160. Iss. 4. P. 543-548.
20. Selective loss of somatostatin receptor 2 in octreotide-resistant growth hormone-secreting adenomas/ U. Plockinger [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. Iss. 4. P. 1203-1210.
21. Short-term preoperative octreotide treatment of GH-secreting pituitary adenoma: predictors of tumor shrinkage / S. Oshino [et al.] // Endocr. J. 2006. Vol. 53. Iss. 1. P. 125-132.
22. The value of an acute octreotide suppression test in predicting long-term responses to depot somatostatin analogues in patients with active acromegaly/ N. Karavitaki [et al.] // Clin. Endocrinol. 2005. Vol. 62. Iss. 3. P. 282-288. ■
1 Желателен учет данных иммуногистохимического исследования удаленного материала. — Прим. авт.
2 Там же. — Прим. авт.
