CC BY
59
УДК 615.03(575.822)
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АТИПИЧНЫХ АНТИПСИХОТИКОВ: МЕЖИНДИВИДУАЛЬНАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ РИСК
А.О. Кибитов12, Г.Э. Мазо2
1«Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и
наркологии имени В. П. Сербского» Минздрава РФ, Москва 2«Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии имени В.М. Бехтерева» Минздрава РФ, Санкт-Петербург
Антипсихотики второй генерации (АВГ) или атипичные антипсихотики - препараты первого выбора при терапии шизофрении, включая пациентов с первым эпизодом психоза [16, 74]. Большое количество контролируемых рандомизированных клинических исследований, убедительных с позиции доказательной медицины, показывают эффективность АВГ, сравнимую с традиционными антипсихотиками [30, 55] или превышающую ее по соотношению терапевтических и побочных эффектов [37, 46].
Благодаря ширкому спектру эффективности и низкому риску развития экстрапирамидных побочных эффектов [37], АВГ широко применяются за пределами терапии шизофрении для лечения пациентов, страдающих тревожными расстройствами, синдромом дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ), биполярным аффективным расстройством (БАР) [35, 79]. В результате во всем мире отмечается значительный рост назначений АВГ [93], что расширяет актуальность исследований терапевтических, а особенно побочных эффектов АВГ, от специфических клинических групп тяжелых стационарных пациентов с шизофренией к популяционным исследованиям больших групп социально сохранных пациентов. Широкое применение АВГ в современной психофармакотерапии фокусирует внимание на их побочных эффектах, которые негативно влияют на качество жизни и уровень социального функционирования пациентов [13].
Серьезными побочными эффектами АВГ являются метаболические нарушения: набор веса, нарушения липидного и углеводного обмена (дизлипидемия, гипергликемия и инсулинорезистентность), гипер-тензия, метаболический синдром [1, 11, 29], которые ведут к повышению риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и диабета 2 типа [6, 15, 45, 47]. Метаболические нарушения могут развиваться уже
в течение первых 6-ти месяцев после начала терапии [79], что снижает комплаенс и может приводить к отказу от нее [14].
При недостаточном внимании и отсутствии корригирующих мероприятий метаболические побочные эффекты АВГ ведут к развитию таких серьезных соматических проблем как гипертония, сердечнососудистые заболевания, диабет, ночное апноэ, что уменьшает продолжительность жизни пациентов в среднем на 20 лет [47] и резко снижает уровень их социального функционирования [14].
Однако, АВГ вызывают метаболические побочные эффекты далеко не у всех пациентов, имеется выраженная межинидивидуальная вариабельность от пациента к пациенту: как факта формирования, так и спектра побочных эффектов и их выраженности [35, 56, 78]. Очевидно, что изучение и анализ индивидуальных факторов риска развития метаболических побочных эффектов АВГ с выделением ведущих и второстепенных факторов для их своевременного выявления и коррекции [12] являются актуальной научной и практической задачей.
Наиболее адекватным, информативным и удобным инструментом оценки влияния АВГ на риск развития метаболических нарушений является показатель «антипсихотик-индуцированный набор веса» (АИНВ) (antipsychotic-induced weight gain, AIWG). Наибольший АИНВ происходит в течение первых недель терапии, отмечается во всех диагностических группах и наблюдается при терапии как атипичными, так и традиционными антипсихотиками [20, 66].
Критическим считается «клинически значимое увеличение массы тела» или «фармакогенная прибавка веса» (более чем на 7%), обладающее достаточной предиктивной мощностью: появление такого уровня АИНВ в течение первых 6 недель терапии уже оказывает негативное соматическое
влияние [73], так как в дальнейшем снижение массы тела будет крайне проблематичным [20]. Клинически значимый АИНВ влечет за собой развитие других компонентов метаболического синдрома (нарушений углеводного и липидного обмена), а дислипидемия и инсулинорезистентность рассматриваются как вторичные метаболические нарушения, то есть предполагается их связь прежде всего с развитием абдоминальной формы ожирения [70].
Хорошо известны различия в частоте встречаемости метаболических нарушений у разных групп пациентов, выделенных по формальному признаку (женский пол, молодой возраст, отсутствие предыдущей терапии) или по конкретным применяемым препаратам (олан-запин и клозапин наиболее часто вызывают метаболические нарушения). Присутствие негативной симптоматики определяет поведенческие стереотипы (малоподвижный образ жизни, отсутствие физической нагрузки, погрешности в питании), которые способствуют формированию ожирения и связанных с ним соматических проблем. Роль поведенческих факторов существенна, но не может быть признана определяющей и специфичной, так как не способна объяснить вариабельность и значитальное разнообразие частоты, глубины и тяжести метаболических нарушений среди пациентов, получающих АВГ [12].
Наиболее важным представляется анализ истинных рисков, лежащих в основе реальной межинидивидуальной вариабельности метаболических нарушений, их глубины и тяжести, которая не объясняется конкретными препаратами, их дозами, длительностью терапии, стажем заболевания, полом или возрастом. Ни один из этих параметров и их сочетаний не прогнозирует индивидуального уровня риска развития метаболических нарушений, что может быть результатом значительного влияния генетических факторов [65, 83].
При исследовании АИНВ как генетически детерминированного фенотипа в близнецовых исследованиях вклад генетических факторов оценивается в 60-80% [39]. Это является прямым доказательством существенного генетического контроля риска АИНВ, что делает возможным и адекватным применение генетических и фармакогенетических методов для его анализа.
Недавно проведенный мета-анализ показал, что избыточную массу тела и ожирение имеют 50% пациентов с шизофренией, гипергликемию - 20%, нарушения липидного обмена - 40% [60]. Однако современный уровень исследований не отвечает на вопрос, вызваны ли эти нарушения именно приемом антипсихотиков, преимущественно АВГ, или имеется более глубокий уровень связи.
Связь шизофрении и метаболического синдрома была показана еще до начала применения антипси-хотиков, имеются доказательства их генетической общности, что дает основания предполагать более сложный характер возникновения метаболического
синдрома, чем простой эффект приема атипичных антипсихотиков [22]. Не исключено, что имеется значительное перекрывание генетических систем, отвечающих как за фармакогенетические эффекты, так и контролирующих этиологию и патогенез самого заболевания. Важный вклад могут вносить генетические механизмы, связанные непосредственно с метаболическими физиологическими системами липидного и углеводного обмена [32].
Генетические причины вариабельности риска побочных эффектов и спектра их выраженности могут быть связаны как с клинической и генетической гетерогенностью самого заболевания [28, 44] в рамках концепции индивидуального генетического риска, так и с фармакогенетическим фактором - различиями в эффективности и переносимости АВГ вследствие генетических особенностей систем контроля их фармакокинетики и фармакодинамики. Фармакоге-нетическим аспектам данного вопроса посвящено достаточное количество исследований [23, 25, 43, 64].
Цель настояшего обзора - анализ сложного и многостороннего влияния генетических факторов в рамках концепции генетического риска развития метаболических побочных эффектов АВГ: 1) как независимого источника рисков; 2) как существенного модулятора прочих источников риска, связанных и с самим заболеванием, и с нарушениями липидного и углеводного обмена.
Возможности анализа риска развития метаболических нарушений при приеме АВГ: уровни риска
Уровень «группового риска». На первом уровне можно выделить группы пациентов по каким-либо формальным признакам, среди которых чаще выявляются метаболические побочные эффекты АВГ. Отмечено, что в большей степени подвержены метаболическим побочным эффектам: пациенты с низким индексом массы тела (ИМТ) в начале терапии; пациенты молодого возраста, дети и подростки [66, 75], а также пациенты, ранее не получавшие АВГ [29], причем это касается как АИНВ, так и нарушений обмена глюкозы и липидов [75]. Имеются существенные гендерные различия как в течении шизофрении, так и в эффектах антипсихотиков [42]. Наиболее выраженные метаболические нарушения отмечаются у женщин [69].
Таким образом, у определенных групп пациентов, выделенных по формальным признакам, имеется более высокий общий уровень подверженности развитию метаболических побочных эффектов или уровень «группового риска». В этих группах метаболические осложенения при применении антипсихо-тиков регистрируются чаще, однако принадлежность к такой группе не является истинным фактором риска и не способна прогнозировать вероятность развития осложнений: у значительной части пациентов выделенных формальных групп АВГ не вызывают мета-
болических побочных эффектов или их выраженность клинически незначима.
Уровень «фармакологического риска». На втором уровне можно провести анализ внешних факторов -уровней «фармакологического» риска: специфических особенностей отдельных АВГ, что может определяться фармакодинамическими особенностями их действия [76].
Различий в эффективности и переносимости разных представителей АВГ практически нет, сегодня невозможно выделить «идеальный антип-сихотик» - наиболее эффективный и безопасный препарат, подходящий для всех пациентов [55]. Кроме того, известно, что набор веса и метаболические побочные эффекты вызывают не только АВГ, но и практически все антипсихотики [20], а также и ряд антидепрессантов и нормотимиков [48, 53].
Тем не менее, считается, что разные препараты из класса АВГ в разной степени повышают риск развития побочных эффектов. Однако важно понимать, что речь идет не о риске как вероятности развития побочного эффекта, а о частоте регистрации этих побочных эффектов в группах пациентов, получающих эти препараты, как правило, в сравнительных исследованиях типа «Ьеа^о-Ьеа^» (препарат к препарату). Оценка истинного риска возможна только при проведении плацебо-контро-лируемых исследований с фиксацией всех прочих факторов, что практически невыполнимо. В тоже время, по результатам сравнительных исследований имеется возможность ранжирования АВГ по частоте регистрации метаболических побочных эффектов, что имеет несомненную практическую ценность. Например, по убыванию частоты встречаемости АИНВ можно ранжировать АВГ следующим образом: клозапин>оланзапин>кветиапин>риспер идон > арипипразол >= зипразидон [34].
По данным мета-анализа рандомизированных контролируемых исследований и натуралистических обсервационных исследований, включая исследования «Ьеа^о-Ьеа^» (2010-2014) подтверждено иерархическое ранжирование АВГ по уровню «фармакологического» риска развития АИНВ: максимальный уровень (клозапин и оланзапин), средний уровень (амисульпирид, азенапин, илопе-ридон, кветиапин, рисперидон и сертиндол) и низкий уровень (арипипразол, луразидон и зипразидон) [66].
Интересны данные мета-анализа 48 исследований [81], в котором показано, что «фармакологический» риск развития АИНВ при использовании оланза-пина или клозапина - максимальный в сравнении с амисульпиридом, арипиразолом, кветиапином, рисперидоном, сертиндолом, зипразидоном, зоте-пином, при этом имеется убывание риска в ряду: клозапин>сертиндол>рисперидон>амисульпирид. Однако при этом выявлено, что риски увеличения уровня холестерина распределены иначе: (оланз апин=амисульпирид=клозапин=кветиапин)>(а
рипипразол, рисперидон, зипразидон), при этом кветиапин>(рисперидон и зипразидон), а риски увеличения уровня глюкозы также имеют свой собственный паттерн: (оланзапин=клозапин)>ами сульпирид, арипипразол, кветиапин, рисперидон, зипразидон [81].
Хорошо видно, что условная «мощность» препарата в отношении разных вариантов развития метаболических побочных эффектов различна, что может говорить как о разносторннем эффекте самих препаратов, так и о разных звеньях скрытого патогенетического процесса развития этих осложнений, которые выявляются при использовании того или иного препарата. Вариабельность выраженности метаболических побочных эффектов, в частности, АИНВ, может иметь в основе совершенно различные механизмы «гетерогенного риска» [78].
Таким образом, при применении некоторых препаратов из группы АВГ метаболические побочные эффекты регистрируются чаще, чем при применении других. Однако необходимо отметить, что частота встречаемости измеряемого показателя (побочного эффекта) не отражает уровня вариабельности - колебаний частот в исследуемой группе: истинного паттерна распределения этих частот, колебания которых от пациента к пациенту гораздо значительнее, чем при групповых сравнениях влияния разных препаратов.
Вновь подчеркнем, что среди пациентов, получающих один и тот же препарат в сравнимых дозах и режимах, у части пациентов метаболические побочные эффекты либо выражены в слабой степени, либо не отмечаются вовсе. Более того, при наложении двух уровней риска (группового и фармакологического), например при применении олан-запина у пациентов молодого возраста, раннее не получавших АВГ, частота возникновения серьезных метаболических побочных эффектов сравнима с таковой при анализе отдельных уровней риска, и не демонстрирует, как можно было бы ожидать, приближения к 100%. Таким образом, вопрос о причинах межиндивидуальной вариабельности и возможностях оценки индивидуального уровня риска остается нерешенным.
Уровень «генетическогориска». Спектр истинных рисков развития метаболических побочных эффектов, лежащих в основе реальной межинидивидуальной вариабельности, которая не объясняется видами АВГ, их дозами, длительностью терапии, стажем заболевания, полом или возрастом, может быть результатом значительного влияния генетических факторов [65, 83].
Уровень генетического риска развития метаболических нарушений при терапии АВГ как вероятность их развития, обусловленная только генетическими причинами, может быть связан с несколькими аспектами многостороннего генетического контроля: 1) с эффектом самого препарата в рамках фармакогенетической модели; 2) с опосредованным
влиянием препарата на патофизиологические механизмы развития метаболических нарушений; 3) с метаболическими нарушениями как таковыми; 4) со связью метаболических нарушений с психическим заболеванием.
Возможно, метаболические нарушения на фоне АВГ имеют сложную генетическую архитектуру, связанную с их патофизиологией, с генетическим контролем самого заболевания и с фармакогенети-ческим спектром АВГ [12]. В рамках фармако генетического подхода, генетические варианты систем прямых и косвенных мишеней АВГ могут быть связаны с вариабельностью побочных эффектов, которая может иметь в основе генетические различия как в системах биотрансформации препарата, так и в системах, отвечающих за формирование непосредственно побочных эффектов [8].
Важным аспектом является проблема генетического риска формирования метаболических нарушений как таковых - нарушений липидного, углеводного и энергетического обмена, а также метаболического синдрома и его основных компонентов. Возможно, имеются как независимые механизмы их генетического риска, так и механизмы, взаимосвязанные, пересекающиеся и взаимодействующие с генетическим риском шизофрении с аддитивным эффектом, который усиливается при применении АВГ.
Анализ различных вариантов генетического контроля межиндивидуальной вариабельности в отношении риска развития метаболических побочных эффектов АВГ представляет собой сложную задачу, однако, именно эти генетические механизмы лежат в основе фундаментальных индивидуальных различий на генетическом уровне риска, вклад которого значительно серьезней, чем влияние группового и фармакологического уровней риска.
Возможные патофизиологические механизмы развития метаболических нарушений на фоне приема АВГ
Важными механизмами метаболических побочных эффектов и, в частности, АИНВ, считаются нарушения пищевого поведения и расхода энергии в процессе метаболизма [76]. Кроме того, АВГ могут влиять и на общий уровень физической активности пациентов [29], что также повышает риск развития метаболических осложнений на поведенческом уровне.
АВГ способны влиять как на аппетит и потребление пищи (увеличение общего объема калорий в пище и выбор специфических источников пищи с повышенной калорийностью), так и способствовать нарушениям пищевого поведения вплоть до появления клинически выраженных расстройств [3, 4]. Минимальный АИНВ при терапии зипразидоном и арипи-празолом может отражать наличие у них свойств, защищающих от увеличения потребления пищи и связанных с этим метаболических факторов [76].
Практически все АВГ (за исключением арипипра-зола) являются антагонистами дофаминовых (преимущественно Б2) и серотониновых (5НТ) рецепторов, и их прямое фармакологическое воздействие может изменять функционирование центральных систем регуляции пищевого поведения в гипоталамусе и стволе мозга, в частности через систему лептина, приводяшее к увеличению потребления пищи, а также через периферические механизмы - повышение поглощения жирных кислот из жирового депо, влияние на липидный и углеводный обмен [76]. Показано, что два препарата с наибольшим эффектом на АИНВ -клозапин и оланзапин, оказывают прямое действие на нейроны гипоталамуса, содержащие нейропептид У, который осуществляет влияние на уровень лептина в контроле пищевого поведения [76].
Хотя механизмы формирования АИНВ не ясны, эффект антагонизма к 5-НТ2С рецептору наиболее очевиден, а значительная вариабельность АИНВ заставляет предполагать существенное влияние генетических факторов, имеются предположения, что полиморфизм в гене 5-НТ2С связан с уровнем лептина [77].
Наиболее адекватными целями при изучении механизмов формирования АИНВ считаются межрецеп-торые взаимодействия (серотониновые, дофаминовые, адренергические, каннабиноидные и муска-риновые рецепторы), а также изменения в системе орексигенных и анорексигенных пептидов, прежде всего лептина и грелина [78].
Важными патофизиологическими механизмами считается активация фермента АМРК (аденозин монофосфат-активируемая протеинкиназа) в гипоталамусе, модуляция гормональных систем лептина и грелина, изменения в продукции ряда цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ТОТ)-альфа и адипокинов, таких как адипонектин [48]. Увеличение секреции лептина в отсутствии снижения потребления пищи может говорить о антипсихотик-индуцированной лептинорезистености в гипоталамусе. В совокупности эти механизмы могут приводить к АИНВ, ожирению и развитию метаболического синдрома или его компонентов.
Очевидно, что риск развития метаболических побочных эффектов при приеме АВГ связан как с прямыми, так и с косвенными фармакологическими эффектами препаратов [47]. Предполагается, что гиперинсулинемия и инсулинорезистентность при приеме АВГ может быть вызвана непосредственными тесными связями дофаминовой (ДА) системы и регуляторных систем инсулина. Дофамин действует непосредственно на секрецию инсулина в поджелудочной железе и в ЦНС, а инсулин, в свою очередь, способен регулировать ДА нейромедиацию, например, влияя на обратный захват ДА из синапти-ческой щели [67].
Кардиотоксические метаболические осложнения при приеме АВГ могут быть связаны с активацией
транскрипционного фактора SRBPlc, регуляции D1/ D2 ДА рецепторов, изменениями в системе нейро-медиации 5НТ и ГАМК [79].
Согласно одной из гипотез [33], АВГ могут оказывать прямой эффект, не связанный с ожирением, на риск гипертензии, диабета и гиперлипидемии. Частота АВГ-индуцированной гипертензии в целом невысока, за исключением применения клозапина. АВГ (особенно оланзапин и клозапин) могут затрагивать метаболизм глюкозы прямым образом, независимо от вызываемого ими ожирения, а клозапин и оланзапин (возможно и кветиапин) могут прямо приводить к гиперлипидемии, независимо от их эффектов в виде ожирения [33]. Нарушения обмена глюкозы и липидов наиболее актуальны для АИНВ, а наиболее «опасные» АВГ оланзапин и клозапин могут нарушать метаболизм глюкозы через блокаду мускариновых рецепторов типа 3 (M3R) [48].
Важная роль отводится антигистаминным эффектам, например, влиянию АВГ на гистаминовые Н1-рецепторы [68]. Существует мнение, что АИНВ определяется влиянием АВГ на систему половых гормонов и связана с индуцированной антипсихо-тиками гиперпролактинемией [21].
Однако имеются значительные различия фармакологических профилей каждого отдельного АВГ, кроме того, прямая экстраполяция экспериментальных данных о влиянии на рецепторы отдельных АВГ, полученных in vitro, не всегда правомерна [3], что обусловлено как сложными медиаторными взаимовлияниями, так и наличием других факторов, участвующих в развитии метаболических нарушений [10].
Именно эти патофизиологические и фармакологические феномены существенно ограничивают возможности фармакогенетических исследований. Так, хотя вклад генетических факторов в уровень АИНВ оценивается в 60-80% в целом, эта оценка учитывает общий набор веса с начала терапии (АПГ или АВГ), а отдельный эффект АВГ (клозапин, оланзапин и рисперидон) оценить не удалось [39]. Несмотря на обширные данные по исследованиям отдельных антипсихотиков [20], специфических эффектов отдельных препаратов на патофизиологическом и генетическом уровне не выявлено.
Возможно использование простых измеряемых показателей (артериальное давление, показатели метаболизма глюкозы и липидов) более эффективно, чем фармакогенетические исследования сложных фенотипов в виде метаболического синдрома или АИНВ, которые, кроме всего прочего, требуют также длительного периода наблюдения [33].
Генетическое влияние: коморбидность и общие механизмы. Среди пациентов с шизофренией, в сравнении с общей популяцией, выявляется более высокая частота встречаемости диабета [31], в 2 раза чаще регистрируется избыточная масса тела, причем индекс массы тела (ИМТ)>30, характерный для клинических форм ожирения, также выявляется
существенно чаще [17]. Частота метаболического синдрома достигает 60% [52], что почти в 4 раза больше, чем в общей популяции (15,7% для муж. и 14,2% для жен.) [50].
Большинство исследований, оценивающих риски формирования метаболических нарушений у пациентов с шизофренией, проведены на фоне приема психотропных препаратов. Этот факт не дает возможности прямой оценки влияния именно фармакотерапии. Кроме того, антидепрессанты и стабилизаторы настроения, часто применяемые в комплексной терапии шизофрении, также способны вызывать некоторые из компонентов метаболического синдрома [48, 53].
В исследовании пациентов, не получавших терапию, метаболический синдром (МС) выявлялся в 4-26% случаях в сравнении с 11-69% на фоне антипсихотической терапии [60]. Видно, что у пациентов, не получавших терапию, частота МС все же выше, чем в общей популяции (около 15%) [50].
Мета-анализ частоты встречаемости метаболических нарушений [62] выявил, что у пациентов с первым эпизодом (ПЭ) и пациентов, не получавших терапии АП (БТ), метаболический синдром выявлялся у 9-10%, диабет - у 1-2% и гипергликемия - у 6-9%. При этом ожирение имели 26,6% БТ и 22% ПЭ, гипертрилицеридемию -16,9% БТ и 19,6% ПЭ; низкий уровень HDL - 20,4% БТ и 21,9% ПЭ; высокое артериальное давление - 24,3% БТ и 30,4% ПЭ, что существенно ниже, чем у пациентов с длительной терапией АП [62], но выше среднепопу-ляционных значений. Эти данные, с одной стороны, подтверждают роль антипсихотиков в формировании метаболических нарушений, но с другой - свидетельствуют о задействованности и других механизмов, например, специфического образа жизни и генетической связи шизофрении с ожирением и нарушениями углеводного и липидного обмена. Не исключено, что феномен высокого уровня коморбидности шизофрении и метаболических нарушений имеет более сложную природу и связан с самим заболеванием, а не является только и исключительно результатом антипсихотической терапии.
Связь шизофрении и метаболического синдрома была показана до начала применения антипси-хотиков (1952). Пациенты с шизофренией более склонны к ожирению и, как результат, к повышенным уровням кортизола, инсулин-резистентности и изменениям в работе гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой (ГГН) оси. Имеются доказательства генетической общности шизофрении и метаболического синдрома, что дает основания предполагать более сложный характер возникновения метаболического синдрома, чем простой эффект приема атипичных антипсихотиков [22]. Имеются предположения о наличии общих генетических факторов для шизофрении и диабета 2 типа [41], эффект которых отмечается задолго до
выявления эффектов, сопряженных с образом жизни и фармакологической терапией.
Изучение генетических факторов, обеспечивающих высокую коморбидность шизофрении и метаболического синдрома, выявило ряд генов риска: ген, связанный с ожирением (fat mass and obesity associated gene (FTO); система лептина - регуляция пищевого поведения и энергетического обмена: гены лептина и рецептора лептина (LEP, LEPR); система метаболизма фолатов - ген фермента метилентетра-фолатредуктазы (methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR); система серотонина - регуляция пищевого поведения, нейроэндокринные процессы, энергетический обмен и мишень многих АВГ-ген рецептора серотонина типа 2С (5HTR2C) [59].
Однако генетические и эпигенетические исследования, направленные на поиск общих механизмов шизофрении и сердечно-сосудистой патологии -частого осложнения метаболического синдрома, обеспечивающего высокий уровень летальности, у пациентов с первым эпизодом шизофрении или пациентов без фармакотерапии, не увенчались успехом. Возможный выход - анализ генетических факторов в рамках биопсихосоциальной модели [36], в то время как возможность существования общих генетических факторов на уровне систем патогенеза не высока.
Генетические и фармакогенетические факторы
риска развития метаболических побочных эффектов АВГ
Уровень генетического риска метаболических нарушений при терапии АВГ может быть связан с несколькими вариантами многостороннего генетического контроля, которые связаны между собой и могут быть компонентами сложной иерархической системы. Важным аспектом является проблема генетического риска формирования метаболических нарушений как таковых - нарушений липид-ного, углеводного и энергетического обмена, и как результат - формирование метаболического синдрома и его основных компонентов. Возможно, имеются как независимые механизмы их генетического риска, так и механизмы, взаимосвязанные, пересекающиеся и взаимодействующие с генетическим риском шизофрении с аддитивным эффектом, который усиливается при применении АВГ.
Сами АВГ могут влиять на генетические и эпигенетические системы, обеспечивающие патофизиологические механизмы развития побочных эффектов и, таким образом, выступать триггерами или модификаторами уровня генетического риска. Например, семейные исследования показали, что у пациентов, получавших оланзапин, выявлены наиболее высокие уровни активатора ингибитора плазминогена (проко-агуляционного фактора) и лептина, в сравнении с пациентами, получавшими клозапин или типичные антипсихотики, но уровни этих биомаркеров были идентичны с уровнями у родственников первой
степени родства этих пациентов и существенно коррелировали с ИМТ [26]. Возможно, выявленные изменения имеют сложный паттерн генетического контроля и не связаны с эффектом конкретного препарата.
Генетические факторы риска. Шизофрения признана сложным, гетерогенным заболеванием или даже группой заболеваний с существенными нарушениями развития и функционирования головного мозга в результате многомерного взаимодействия генетических и средовых факторов [5, 74, 88], а также различных вариантов их взаимодействия [87]. Шизофрения относится к обширному классу болезней наследственного предрасположения мультифакториального характера и полигенной природы, вклад генетических факторов составляет до 80% [28, 87, 88].
Считается, что риск развития таких заболеваний, обусловленный только генетическими причинами, может быть связан с феноменом генетического полиморфизма - наличием в геноме многообразных вариантов структуры генов (полиморфизмов). Если частота встречаемости полиморфизма повышена среди больных по сравнению со здоровыми, то такой полиморфизм считают генетическим маркером риска.
Индивидуальный уровень генетического риска, как предполагается, может быть как результатом аддитивного (совместного, дополняющего) влияния как частых генетических вариантов с небольшим эффектом [87], так и редких вариантов с более выраженным эффектом, а также совершенно новых генетических маркеров, обнаруженных при использовании высокопроизводительного секвенирования генома [28, 87].
По результатам как полногеномных исследований, так и изучения генов-кандидатов, выявлено более 100 полиморфных локусов, связанных с высоким риском развития шизофрении [74], причем большинство из них лежит вне кодирующих областей и, как предполагают, проявляют свою активность через механизмы влияния на экспрессию генов [38]. Предполагается, что их эффекты могут быть связаны с регуляцией функционирования генов и генома в целом, что имеет особую важность на стадии раннего развития ЦНС [44], а также в рамках совместного функционирования генетических и эпигенетических систем, что особенно важно при анализе эффектов фармакотерапии.
Не исключено, что пациенты с разным уровнем генетического риска шизофрении или, в терминах классической психиатрии, с разным вкладом биологического радикала, будут демонстрировать различные эффекты (как терапевтические, так и побочные) на одинаковые препараты в сравнимых дозах и режимах применения. Недавно получены прямые доказательства существенного перекрывания двух больших групп генов, варианты которых (как частые, так и редкие) влияют на повышение риска заболевания и
эффективность антписхотической терапии, причем эффект антипсихотиков также имеет полигенный характер: к известным 70 генам, кодирующим мишени антипсихотиков, добавлены еще 270 новых генов, влияющих на терапевтический ответ [80].
Генетические исследования риска АИНВ как главного фактора в структуре метаболического синдрома, с использованием генов-кандидатов, имеющих отношение как к этиологии и патогенезу шизофрении, так и к метаболическому синдрому, а также генов, связанных с фармакодинамикой и фармакокинетикой АВГ, активно изучаются последние 15 лет, однако результаты остаются противоречивыми и конфликтными.
Наиболее валидные результаты с хорошим уровнем воспроизводимости получены для генов меланокор-тинового рецептора типа 4 (МС4Я), рецептора серо-тонина типа 2С (5НТ2С), лептина (ЬБР), нейропеп-тида У (КРУ) и каннабиноидного рецептора типа1 (СКЯ1) [83], а также 5-НТ(2А), мускаринового (М3) и адренергических рецепторов [78]. Важно, что большинство этих генов имеют отношение к регуляции пищевого поведения и связанными с ним нейроэн-докринными механизмами. Этот факт представляется особенно важным при рассмотрении нарушений пищевого поведения как транснозологического феномена [2], изучение механизмов которого может быть перспективной мишенью для понимания глубинных биологических и патофизиологических процессов широкого спектра психопатологии, вне зависимости от категориального клинического диагноза [9]. Нарушения пищевого поведения часто встречаются у пациентов с психическими заболеваниями и, возможно, имеют высокий уровень связи с эффектами антипсихотической терапии и, в частности, АВГ [4].
На пути адекватного генетического анализа рисков развития метаболических нарушений у пациентов с шизофренией на фоне терапии АВГ стоят сложные проблемы. Прежде всего, шизофрения и метаболические нарушения, в том числе метаболический синдром и его осложнения, имеют сложную гено-архитектонику - многообразные варианты генетического контроля на разных иерархических звеньях этиологии и патогенеза.
Различные АВГ имеют близкие, но не одинаковые механизмы действия, что в сочетании с поли-прагмазией при лечении шизофрении затрудняет анализ собственно фармакологического эффекта препаратов. Стаж заболевания и стаж приема АВГ также имеют важное значение и требуют адекватного анализа. Известные существенные гендерные различия эффектов АВГ, в том числе и нейроэн-докринной природы, также требуют контроля при проведении генетических исследований. Эпигенетические эффекты многих АВГ, особенно при длительном приеме, могут существенно влиять на риск развития метаболических нарушений, особенно при взаимодействии с генетическими факторами.
Фармакогенетический аспект. Наибольшее количество исследований с наилучшим уровнем доказательности проведено с использованием АИНВ как наиболее простого и измеряемого количественного признака, что важно при проведении генетических исследований.
Не выявлено прямого влияния генетических вариантов, контролирующих фармакокинетические системы (цитохромы Р450, Р-гликопротеиновый транспортер) на риск развития метаболических побочных эффектов при терапии АВГ [54, 63].
Многичисленные исследования связи генов, контролирующих фармакодинамику - прямые и косвенные мишени АВГ, с риском развития, степенью и спектром выраженности побочных эффектов остаются конфликтными и слабо реплицируемыми [43]. Важными ограничениями фармакогенетических исследований являются: этнический фактор, влияние пола и возраста, наличие сопутсвующих соматических заболеваний, полипрагмазия, значительная толерантность к препарату при его длительном приеме и перекрестная лекарственная устойчивость [8].
Наиболее валидные результаты, в частности, в исследованиях пациентов с первым эпизодом шизофрении, получены для полиморфизма в промотерной области гена 5-HT2C рецептора и полиморфизма в гене лептина. Эти полиморфизмы вместе с исходным ИМТ ответственны за 30% вариабельности АИНВ и имеются предположения, что полиморфизм в гене 5-HT2C влияет на уровень лептина [77].
Полиморфизмы гена серотонинового рецептора 5-HT2C имеют наиболее существенную связь с риском развития АИНВ [23, 64], что подтверждается данными недавнего мета-анализа [58]. Связь с АИНВ показана для полиморфизмов генов лептина (LEP) и его рецепторов (LEPR), рецепторов адреналина (ADR), гистамина (H1R) и других медиаторных систем. В последние годы растёт доказательная база в пользу генов про-опиомеланокортина (POMC) и его рецепторов (MC4R), рецепторов нейропептида Y (NPYR) [94]. Среди наиболее подтвержденных фармакодинами-ческих вариантов: TaqIA1 аллель гена DRD2/АNKK1, полиморфизм (Ser9Gly) в гене DRD3 и -759C/T в гене 5HTR2C рецептора, имеющих хорошие перспективы как биомаркеры терапевтического ответа и уровня побочных эффектов [25]. Наиболее интересные и подтверждаемые результаты в отношении АИНВ получены для генов серотониновой системы (5HTR2C) и гипоталамической лептин-меланкортиновой системы (melanocortin-4-receptor (MC4R). Имеется необходимость создания предиктивных алкогоритмов после репликации на больших выборках [64].
Таким образом, основные результаты по фарма-когенетическим факторам риска развития метаболических нарушений при терапии АВГ доказывают, что наибольшая роль принадлежит генам, контролирующим центральные механизмы пищевого поведения (гипоталамус, система «подкрепления),
и генов прямых и косвенных мишеней АВГ. Вероятно, модулирующая роль принадлежит генам метаболических и эндокринных систем, периферических систем контроля пищевого поведения.
Интересны данные о связи генов, контролирующих липидный, углеводный и энергетический обмен с АИНВ и метаболическими нарушениями при приеме АВГ в целом. Эти данные могут служить основаниям для предположений о наличии собственных уровней генетического риска для разных вариантов метаболических нарушений, не имеющих прямой связи с генетическим риском шизофрении или фармакоге-нетическими эффектами прпаратов.
Имеются данные о связи АИНВ и полиморфизма генов, контролируюших энергетический гомеостаз [40, 84, 85, 91], липидный [49, 57] и углеводный обмен [24, 71, 72]. Важно влияние генов, контролирующих обмен фолатов: в частности фермент метилентетрафолатре-дуктаза (methylenetetrahydrofolate reductase, MTHFR) - критически важный фермент для метаболизма фолата и гомоцистеина, а также активный участник моноуглеродного обмена, критически важного для эпигенетических процессов [86] и связан с риском развития метаболического синдрома [92], а также с уровнем холестерина в сыворотке крови пациентов [51].
Таким образом, имеется множественное генетическое влияние на системы энергетического, углеводного и липидного обмена при формировании риска развития метаболических нарушений при терапии АВГ.
Фармакоэпигенетические факторы. Длительный, часто пожизненный, прием АВГ, может индуцировать важные эпигенетические процессы, связанные с влиянием на глубинные механизмы долгосрочной регуляции биохимических систем и каскадов - прежде всего на механизмы регуляции экспрессии генов, изменения которой могут быть критическим этапом развития побочных эффектов [89].
Эпигенетические процессы, регулирующие экспрессию генов без изменения последовательности ДНК, за счет модификации хроматина (ацети-лирование и метилирование гистонов) или самой ДНК (метилирование промотеров), либо механизмов, связанных с некодирующими регуляторными РНК (mi РНК) могут иметь существенное значение для долгосрочных эффектов АП [90]. Имеются данные о том, что АП вызывают повышение уровня метилирования ДНК, что снижает уровень экспрессии генов в общем [27] и может принимать существенное участие в формировании риска развития метаболического синдрома при приеме АП [61].
Заключение
Таким образом, истинной причиной межиндивидуальной вариабельности риска развития метаболических побочных эффектов АВГ можно считать сложную комбинацию или систему нескольких вариантов генетических рисков, связанных между собой с иерархическими и аддитивными эффектами.
Формальная оценка частоты встречаемости побочных эффектов с использованием «группового» и «фармакологического» уровней риска недостаточна, необходим поиск возможностей оценки риска побочных эффектов на уровне генетического риска. Поиск валидных генетических маркеров на этом уровне выходит за рамки фармакогенетического анализа и требует учета генетического контроля патофизиологеских механизмов самого заболевания, липидного, углеводного и энергетического обмена, а также возможной роли и активного вмешательства АВГ в реализацию индивидуального уровня генетического риска. Очевидно, что генетические панели для дальнейших исследований должны быть расширены с учетом комплексного характера оцениваемых генетических рисков и их взаимодействия. Детальный анализ «перекреста» генетических маркеров позволит установить уровень генетической коморбидности шизофрении, метаболического синдрома и его компонентов. Возможно, что у пациентов с высокими уровнями генетического риска коморбидных состояний (психическое расстройство и метаболические нарушения) применение АВГ способствует реализации генетического риска развития метаболических проявлений, которые реализуются в виде побочных эффектов проводимой терапии.
Современный подход к повышению эффективности терапии предполагает активное использование концепции персонализированной медицины -максимальную индивидуализацию терапевтических подходов к конкретному пациенту на основании комплекса валидных биомаркеров [7, 19], в том числе и генетических и фармакогенетических, с возможностью прогноза эффективности и безопасности препарата до его назначения [82].
Важным представляется комплексный подход для анализа множества генетических и биохимических переменных, связанных с терапевтическими эффектами, риском развития побочных эффектов, переносимостью в широком смысле и клиническими возможностями по оценке условных «фенотипов» этих процессов во всем их многообразии [18].
Выявление комплекса генетических маркеров для оценки реального риска развития метаболических нарушений до назначения АВГ можно считать перспективным направлением. Очевидно, что если будет возможно выявить генетические маркеры выраженности и терапевтических, и побочных эффектов, а также совокупность маркеров, прогнозирующую искомый баланс эффектов у конкретного пациента, то данные генетического тестирования будут крайне востребованы при выборе не только препарата, но и его дозировок, схем назначения и режима применения. Выявление валидных генетических биомаркеров для прогноза рисков развития метаболических побочных эффектов необходимо для разработки и внедрения программ профилактики и контроля рисков формирования побочных эффектов при применении АВГ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Алфимов П.В., Рывкин П.В., Ладыженский М.Я., Мосолов С.Н. Метаболический синдром у больных шизофренией (обзор литературы) // Современная терапия психических расстройств. 2014. № 3. С. 8-14.
2. Бобровский А.В., Мазо Г.Э., Колотильщикова Е.А., Чехлатый Е.И. Является ли приступообразное переедание самостоятельным заболеванием? // Социальная и клиническая психиатрия. 2015. № 3. С. 84-92.
3. Василенко Л.М., Горобец Л.Н., Буланов В.С., Литвинов А.В. Этиопатогенетические аспекты метаболических расстройств у психически больных при терапии атипичными антипсихотическими препаратами (обзор литературы) // Современная терапия психических расстройств. 2011. № 3. С. 7-13.
4. Василенко Л.М., Горобец Л.Н., Буланов В.С., Литвинов А.В., Иванова Г.П., Царенко М.А., Поляковская Т.П. Нарушения пищевого поведения у психически больных в процессе терапии антип-сихотиками второго поколения // Журнал неврологии и психиатрии им. ССКорсакова. 2015. Т. 115. № 7. С. 60-67.
5. Голимбет В.Е. Молекулярно-генетические исследования эндогенных психозов // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. 2008. № 1. С. 37-41.
6. Горобец Л.Н., Мазо Г.Э. Нейроэндокринные дисфункции при использовании психофармакотерапии: клиника, диагностика, факторы риска и коррекция // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2014. № 10. C. 85-93.
7. Гурович И.Я., Узбеков М.Г. К пониманию биомаркеров психических расстройств // Социальная и клиническая психиатрия. 2015. № 3. С. 80-83.
8. Кибитов А.О., Иващенко Д.В., Сычев Д.А. Фармакогенетический подход к повышению эффективности и безопасности антипсихотической фармакотерапии шизофрении // Современная терапия психических расстройств. 2017. № 1. С. 2-13.
9. Кибитов А.О., Мазо Г.Э. Генетические исследования нарушений пищевого поведения: выход из замкнутого круга нозологической систематики // Социальная и клиническая психиатрия. 2016. № 4. С. 63-70.
10. Мазо Г.Э. Перспективы развития эндокринологической психиатрии / Сборник научных трудов «Современные достижения в диагностике и лечении эндогенных психических расстройств» СПб, 2008. С. 210-224.
11. Мазо Г.Э., Горобец Л.Н. Замена антипсихотика как метод предотвращения формирования резистентности при шизофрении // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2017. № 3. С. 74-80.
12. Мазо Г.Э., Кибитов А.О. Комплексная модель управления рисками развития метаболических нарушений при использовании атипичных антипсихотиков // Психическое здоровье. 2016. № 11. С. 34-45.
13. Мазо Г.Э., Кибитов А.О. Риск-менеджмент метаболических нарушений при использовании антипсихотиков // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М.Бехтерева. 2016. № 3. С. 98-102.
14. Мазо Г.Э., Шманева Т.М. Минимизация риска развития метаболических нарушений при использовании атипичных антипсихо-тиков // Современная терапия психических расстройств. 2013. № 2. С. 2-7.
15. Мосолов С.Н., Рывкин П.В., Сердитов О.В., Ладыженский М.Я., Потапов А.В. Метаболические побочные эффекты современной антипсихотической фармакотерапии // Социальная и клиническая психиатрия. 2008. № 3. С. 75-90.
16. Мосолов С.Н., Цукарзи Э.Э., Алфимов П.В. Алгоритмы биологической терапии шизофрении // Современная терапия психических расстройств. 2014. № 1. С. 27-36.
17. Allison D.B., Fontaine K.R., Moonseong H., Mentore J.L., Cappelleri J.C., Chandler L.P., Weiden P.J., Cheskin L.J. The distribution of Body Mass Index among Individuals with and without Schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. 1999. Vol. 60. N. 4. P. 215-220.
18. Arranz M.J., Kapur S. Pharmacogenetics in psychiatry: are we ready for widespread clinical use? // Schizophr. Bull. 2008. Vol. 34. N 6. P. 1130-1144.
19. Bagdy G., Juhasz G. Biomarkers for personalised treatment in psychiatric diseases // Expert. Opin. Med. Diagn. 2013. Vol.7. N 5. P. 417-422.
20. Bak M., Fransen A., Janssen J., van Os J., Drukker M. Almost All Antipsychotics Result in Weight Gain: A Meta-Analysis // PLoS ONE. 2014. Vol. 9. N 4. e94112
21. Baptista T., Reyes D., Hernandez L. Antipsychotic drugs and reproductive hormones: relationship to body weight regulation // Pharmacol. Biochem. Behav. 1999. Vol. 62. N 3. P. 409-417.
22. Bou Khalil R. Metabolic syndrome in patients with schizophrenia in
dependently from atypical antipsychotics intake // Presse Med. 2012. Vol. 41. N 5. e238-243. doi: 10.1016/j.lpm.2011.10.013.
23. Brandl E.J., Kennedy J.L., Müller D.J. Pharmacogenetics of antipsychotics // Can. J. Psychiatry. 2014. Vol. 59. N 2. P. 76-88.
24. Brandl E.J., Tiwari A.K., Lett T.A., Shaikh S.A., Lieberman J.A., Meltzer H.Y., Kennedy J.L., Müller D.J. Exploratory study on association of genetic variation in TBC1D1 with antipsychotic-induced weight gain // Hum. Psychopharmacol. 2013. Vol. 28. N 2. P. 183-187.
25. Brennan M.D. Pharmacogenetics of second-generation antipsychotics // Pharmacogenomics. 2014. Vol.15. N 6. P. 869-884.
26. Carrizo E., Fernández V., Quintero J., Connell L., Rodríguez Z., Mosquera M., Acosta A., Baptista T. Coagulation and inflammation markers during atypical or typical antipsychotic treatment in schizophrenia patients and drug-free first-degree relatives // Schizophr. Res. 2008. Vol.103. N 1-3. P. 83-93.
27. Castellani C.A., Melka M.G., Diehl E.J., Laufer B.I., O'Reilly R.L., Singh S.M. DNA methylation in psychosis: insights into etiology and treatment // Epigenomics. 2015. Vol. 7. N 1. P. 67-74.
28. Chen J., Cao F., Liu L., Wang L., Chen X. Genetic studies of schizophrenia: an update // Neurosci. Bull. 2015. Vol. 31. N 1. P. 87-98.
29. Cuerda C., Velasco C., Merchán-Naranjo J., García-Peris P., Arango C. The effects of second-generation antipsychotics on food intake, resting energy expenditure and physical activity // Eur. J. Clin. Nutr. 2014. Vol. 68. N 2. P. 146-152.
30. Davis J., Chen N., Glick I. A meta-analysis of the efficacy of second-generation antipsychotics // Arch. Gen. Psychiatry. 2003. Vol. 60. N 6. P. 553-564.
31. De Hert M., van Winkel R., Van Eyck D., Hanssens L., Wampers M., Scheen A., Peuskens J. Prevalence of diabetes, metabolic syndrome and metabolic abnormalities in schizophrenia over the course of the illness: a cross-sectional study // Clin. Pract. Epidemol. Ment. Health. 2006. Vol. 2. P. 14.
32. de Leon J., Correa J.C., Ruaño G., Windemuth A., Arranz M.J., Diaz F.J. Exploring genetic variations that may be associated with the direct effects of some antipsychotics on lipid levels // Schizophr. Res. 2008. Vol. 98. N 1-3. P. 40-46.
33. de Leon J., Diaz F.J. Planning for the optimal design of studies to personalize antipsychotic prescriptions in the post-CATIE era: the clinical and pharmacoepidemiological data suggest that pursuing the pharmacogenetics of metabolic syndrome complications (hypertension, diabetes mellitus and hyperlipidemia) may be a reasonable strategy // Schizophr. Res. 2007. Vol. 96. N 1-3. P. 185-197.
34. Dent R., Blackmore A., Peterson J., Habib R., Kay G.P., Gervais A., Taylor V., Wells G. Changes in body weight and psychotropic drugs: a systematic synthesis of the literature // PLoS One. 2012. Vol.7. N 6. e36889. doi: 10.1371/journal.pone.0036889.
35. Devlin A.M., Panagiotopoulos C. Metabolic side effects and pharmacogenetics of second-generation antipsychotics in children // Pharmacogenomics. 2015. Vol. 16. N 9. P. 981-996.
36. Emul M., Kalelioglu T. Etiology of cardiovascular disease in patients with schizophrenia: current perspectives // Neuropsychiatr. Dis. Treat. 2015. Vol. 1. N 11. P. 2493-2503.
37. Foussias G., Remington G. Antipsychotics and schizophrenia: from efficacy and effectiveness to clinical decision-making // Can. J. Psychiatry. 2010. Vol. 55. N 3. P. 117-125.
38. Fullard J.F., Halene T.B., Giambartolomei C., Haroutunian V., Akbarian S., Roussos P. Understanding the genetic liability to schizophrenia through the neuroepigenome // Schizophr. Res. 2016. Vol.177. N 1-3. P. 115-124.
39. Gebhardt S., Theisen F.M., Haberhausen M., Heinzel-Gutenbrunner M., Wehmeier P.M., Krieg J.C., Kühnau W., Schmidtke J., Remschmidt H., Hebebrand J. Body weight gain induced by atypical antipsychotics: an extension of the monozygotic twin and sib pair study // J. Clin. Pharm. Ther. 2010. Vol. 35. N 2. P. 207-211.
40. Gonjalves V.F., Zai C.C., Tiwari A.K., Brandl E.J., Derkach A., Meltzer H.Y., Lieberman J.A., Müller D.J., Sun L., Kennedy J.L. A hypothesis-driven association study of 28 nuclear-encoded mitochondrial genes with antipsychotic-induced weight gain in schizophrenia // Neuropsychopharmacology. 2014. Vol. 39. N 6. P. 1347-1354.
41. Gough S.C., O'Donovan M.C. Clustering of metabolic comorbidity in schizophrenia: a genetic contribution? // J. Psychopharmacol. 2005. Vol.19. N.6 Suppl. P.47-55.
42. Groleger U., Novak-Grubic V. Gender, psychosis and psychotropic drugs: differences and similarities // Psychiatr. Danub. 2010. Vol. 22. N 2. P. 338-342.
43. Hamilton S.P. The promise of psychiatric pharmacogenomics // Biol. Psychiatry. 2015. Vol. 77. N 1. P. 29-35. doi: 10.1016/j. biopsych.2014.09.009.
44. Harrison P.J. Recent genetic findings in schizophrenia and their
therapeutic relevance // J. Psychopharmacol. 2015. Vol. 29. N 2. P. 85-96. doi: 10.1177/0269881114553647
45. Hasan A., Falkai P., Möller H.J., Wobrock T., Lieberman J., Glenthoj B., Gattaz W.F., Thibaut F., Mosolov S. World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 2: update 2012 on the long-term treatment of schizophrenia and management of antipsychotic-induced side effects // World J. Biol. Psychiatry: the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry. 2013. Vol. 14. N 1. C. 2-44.
46. Hasan A., Falkai P., Wobrock T., Lieberman J., Glenthoj B., Gattaz W.F., Thibaut F., Möller H.J., Mosolov S. World federation of societies of biological psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of schizophrenia, part 1: update 2012 on the acute treatment of schizophrenia and the management of treatment resistance // The world journal of biological psychiatry: the official journal of the World Federation of Societies of Biological Psychiatry. 2012. Vol. 13. N 5. P. 318-378.
47. Henderson D.C., Vincenzi B., Andrea N.V., Ulloa M., Copeland P.M. Pathophysiological mechanisms of increased cardiometabolic risk in people with schizophrenia and other severe mental illnesses // Lancet Psychiatry. 2015. Vol. 2. N 5. P. 452-464.
48. Himmerich H., Minkwitz J., Kirkby K.C. Weight Gain and Metabolic Changes During Treatment with Antipsychotics and Antidepressants // Endocr. Metab. Immune. Disord. Drug Targets. 2015. Vol.15. N 4. P. 252-260.
49. Hong C.J., Chen T.T., Bai Y.M., Liou Y.J., Tsai S.J. Impact of apolipoprotein A5 (APOA5) polymorphisms on serum triglyceride levels in schizophrenic patients under long-term atypical antipsychotic treatment // World J. Biol. Psychiatry. 2012. Vol.13. N 1. P. 22-29.
50. Hu G., Qiao Q., Tuomilehto J., Balkau B., Borch-Johnsen K., Pyorala K. Prevalence of the metabolic syndrome and its relation to all-cause and cardiovascular mortality in nondiabetic European men and women // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. N 10. P. 1066-1076.
51. Kao A.C., Rojnic Kuzman M., Tiwari A.K., Zivkovic M.V., Chowdhury N.I., Medved V., Kekin I., Zai C.C., Lieberman J.A., Meltzer H.Y., Bozina T., Bozina N., Kennedy J.L., Sertic J., Müller D.J. Methylenetetrahydrofolate reductase gene variants and antipsychotic-induced weight gain and metabolic disturbances // J. Psychiatr. Res. 2014. Vol. 54. P. 36-42. doi: 10.1016/j.jpsychires.2014.03.012.
52. Kato M.M., Currier M.B., Gomez C.M., Hall L., Gonzalez-Blanco M. Prevalence of Metabolic Syndrome in Hispanic and Non-Hispanic Patients With Schizophrenia // Prim. Care Companion J. Clin. Psychiatry. 2004. Vol. 6. N 2. P. 74-77.
53. Kloiber S., Domschke K., Ising M., Arolt V., Baune B.T., Holsboer F., Lucae S. Clinical risk factors for weight gain during psychopharmacologic treatment of depression: results from 2 large German observational studies // J. Clin. Psychiatry. 2015. Vol. 76. N 6. P. e802-8. doi: 10.4088/JCP.14m09212.
54. Laika B., Leucht S., Heres S., Schneider H., Steimer W. Pharmacogenetics and olanzapine treatment: CYP1A2*1F and serotonergic polymorphisms influence therapeutic outcome // Pharmacogenomics J. 2010. Vol. 10. N 1. P. 20-29. doi: 10.1038/tpj.2009.32.
55. Lally J., MacCabe J.H. Antipsychotic medication in schizophrenia: a review // Br. Med. Bull. 2015. Vol. 114. N 1. P. 169-179. doi: 10.1093/bmb/ldv017
56. Leucht S., Heres S., Kissling W., Davis J.M. Evidence-based pharmacotherapy of schizophrenia // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2011. Vol. 14. N 2. P. 269-284. doi: 10.1017/S1461145710001380.
57. Liou Y.J., Tsai S.J., Wang Y.C., Bai Y.M., Hong C.J. Genetic variants of microsomal triglyceride transfer protein (MTTP) are associated with metabolic syndrome in schizophrenic patients treated with atypical antipsychotics // J. Clin. Psychopharmacol. 2013. Vol. 33. N 3. P. 313-318. doi: 10.1097/JCP.0b013e31828bf288.
58. Ma X., Maimaitirexiati T., Zhang R., Gui X., Zhang W., Xu G., Hu G. HTR2C polymorphisms, olanzapine-induced weight gain and antipsychotic-induced metabolic syndrome in schizophrenia patients: a meta-analysis // Int. J. Psychiatry. Clin. Pract. 2014. Vol. 18. N 4. P. 229-242. doi: 10.3109/13651501.2014.957705
59. Malan-Müller S., Kilian S., van den Heuvel L.L., Bardien S., Asmal L., Warnich L., Emsley R.A., Hemmings S.M., Seedat S. A systematic review of genetic variants associated with metabolic syndrome in patients with schizophrenia // Schizophr. Res. 2016. Vol. 170. N 1. P. 1-17. doi: 10.1016/j.schres.2015.11.011.
60. Malhotra N., Grover S., Chakrabarti S., Kulhara P. Metabolic syndrome in schizophrenia // Indian J. Psychol. Med. 2013.Vol. 35. N 3. P. 227-240.
61. Misiak B., Frydecka D., Piotrowski P., Kiejna A. The multidimensional nature of metabolic syndrome in schizophrenia: lessons from studies of one-carbon metabolism and DNA methylation // Epigenomics. 2013. Vol. 5. N 3. P. 317-329. doi: 10.2217/epi.13.22.
62. Mitchell A.J., Vancampfort D., De Herdt A., Yu W., De Hert M. Is the prevalence of metabolic syndrome and metabolic abnormalities
increased in early schizophrenia? A comparative meta-analysis of first episode, untreated and treated patients // Schizophr. Bull. 2013. Vol. 39. N 2. P. 295-305. doi: 10.1093/schbul/sbs082.
63. Moons T., de Roo M., Claes S., Dom G. Relationship between P-glycoprotein and second-generation antipsychotics // Pharmacogenomics. 2011. Vol. 12. N 8. P. 1193-1211. doi: 10.2217/pgs.11.55
64. Müller D.J., Chowdhury N.I., Zai C.C. The pharmacogenetics of antipsychotic-induced adverse events // Curr. Opin. Psychiatry. 2013. Vol. 26. N 2. P. 144-150. doi: 10.1097/YC0.0b013e32835dc9da
65. Müller D.J., Kennedy J.L. Genetics of antipsychotic treatment emergent weight gain in schizophrenia // Pharmacogenomics. 2006. Vol.7. N.6. P. 863-887.
66. Musil R., Obermeier M., Russ P., Hamerle M. Weight gain and antipsychotics: a drug safety review // Expert Opin. Drug. Saf. 2015. Vol. 14. N 1. P. 73-96. doi: 10.1517/14740338.2015.974549
67. Nash A.I. Crosstalk between insulin and dopamine signaling: A basis for the metabolic effects of antipsychotic drugs // J. Chem. Neuroanat. 2017. Vol. 83-84. P. 59-68. doi: 10.1016/j. jchemneu.2016.07.010.
68. Nasrallah H. Atypical antipsychotic-induced metabolic side effects: insights from receptor-binding profiles // Molecular Psychiatry. 2008. Vol.13. N.1. P.27-35.
69. Newcomer J.W., Haupt D.W. The metabolic effects of antipsychotic medications // Can. J. Psychiatry. 2006. Vol. 51. N 8. P. 480-491.
70. Newcomer J.W. Medical risk in patients with bipolar disorder and schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. 2006. Vol. 67. Suppl 9. P. 25-30.
71. Ono S., Suzuki Y., Fukui N., Sawamura K., Sugai T., Watanabe J., Tsuneyama N., Someya T. GIPR Gene Polymorphism and Weight Gain in Patients With Schizophrenia Treated With Olanzapine // J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. 2015. Vol. 27. N 2. P.162-164. doi: 10.1176/appi.neuropsych.13120389.
72. Ono S., Suzuki Y., Fukui N., Sugai T., Watanabe J., Tsuneyama N., Someya T. Association between the GIPR gene and the insulin level after glucose loading in schizophrenia patients treated with olanzapine // Pharmacogenomics J. 2012. Vol. 12. N 6. P. 507-512. doi: 10.1038/tpj.2011.28.
73. Otanfio L.M., Izquierdoa L.B., Mondragön A.G., Pinedo M.A., Ayerdi I.Q. After six months of anti-psychotic treatment: Is the improvement in mental health at the expense of physical health? // Rev. Psiquiatr. Salud. Ment. (Barc.). 2013. Vol. 6. N 1. P. 26-32.
74. Owen M.J., Sawa A., Mortensen P.B. Schizophrenia // Lancet. 2016. Vol. 388. N.10039. P. 86-97. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01121-6.
75. Pramyothin P., Khaodhiar L. Metabolic syndrome with the atypical antipsychotics // Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2010. Vol. 17. N 5. P. 460-466. doi: 10.1097/MED.0b013e32833de61c.
76. Reynolds G.P., Kirk S.L. Metabolic side effects of antipsychotic drug treatment — pharmacological mechanisms // Pharmacol. Ther. 2010. Vol.125. N.1. P. 169—179). doi: 10.1016/j.pharmthera.2009.10.010.
77. Reynolds G.P., Hill M.J., Kirk S.L. The 5-HT2C receptor and antipsychotic induced weight gain - mechanisms and genetics // J. Psychopharmacol. 2006. Vol. 20. N 4 Suppl. P. 15-18.
78. Roerig J.L., Steffen K.J., Mitchell J.E. Atypical antipsychotic-induced weight gain: insights into mechanisms of action // CNS Drugs. 2011. Vol. 25. N 12. P. 1035-1059. doi: 10.2165/11596300-000000000-00000.
79. Rojo L.E., Gaspar P.A., Silva H., Risco L., Arena P., Cubillos-Robles K., Jara B. Metabolic syndrome and obesity among users of second generation antipsychotics: A global challenge for modern psychopharmacology // Pharmacol. Res. 2015. Vol. 101. P. 74-85. doi: 10.1016/j.phrs.2015.07.022.
80. Ruderfer D.M., Charney A.W., Readhead B., Kidd B.A., Kähler A.K., Kenny P.J., Keiser M.J., Moran J.L., Hultman C.M., Scott S.A., Sullivan P.F., Purcell S.M., Dudley J.T., Sklar P. Polygenic overlap between schizophrenia risk and antipsychotic response: a genomic medicine approach / / Lancet Psychiatry. 2016. Vol. 3. N 4. P. 350-357. doi: 10.1016/S2215-0366(15)00553-2.
81. Rummel-Kluge C., Komossa K., Schwarz S., Hunger H., Schmid F., Lobos C.A., Kissling W., Davis J.M., Leucht S. Head-to-head comparisons of metabolic side effects of second generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia: a systematic review and meta-analysis // Schizophr. Res. 2010. Vol. 123. N 2-3. P. 225-233. doi: 10.1016/j.schres.2010.07.012.
82. Schmitt A., Martins-de-Souza D., Akbarian S., Cassoli J.S., Ehrenreich H., Fischer A., Fonteh A., Gattaz W.F., Gawlik M., Gerlach M., Grünblatt E., Halene T., Hasan A., Hashimoto K., Kim Y.K., Kirchner S.K., Kornhuber J., Kraus T.F.J., Malchow B., Nascimento J.M., Rossner M., Schwarz M., Steiner J., Talib L., Thibaut F., Riederer P., Falkai P. Consensus paper of the WFSBP Task Force on Biological Markers: Criteria for biomarkers and endophenotypes of schizophrenia, part III: Molecular mechanisms. // World J. Biol. Psychiatry. 2017. Vol. 18. N 5. P. 330-356. doi: 10.1080/15622975.2016.1224929.
COUMAÄbHAa H KnHHHHECKAS nCHXHATPHS 2018, t. 28 № 1
99
83. Shams T. A., Müller D.J. Antipsychotic induced weight gain: genetics, epigenetics, and biomarkers reviewed // Curr. Psychiatry. Rep. 2014. Vol. 16. N 10. P. 473. doi: 10.1007/s11920-014-0473-9
84. Skrede S., Martins L., Berge R.K., Steen V.M., Lopez M., Ferno J. Olanzapine depot formulation in rat: a step forward in modelling antipsychotic-induced metabolic adverse effects // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014. Vol. 17. N 1. P. 91-104. doi: 10.1017/ S1461145713000862.
85. Souza R.P., Tiwari A.K., Chowdhury N.I., Ceddia R.B., Lieberman J.A., Meltzer H.Y., Kennedy J.L., Müller D.J. Association study between variants of AMP-activated protein kinase catalytic and regulatory subunit genes with antipsychotic-induced weight gain // J. Psychiatr. Res. 2012. Vol. 46. N 4. P. 462-468. doi: 10.1016/j. jpsychires.2012.01.010.
86. Srisawat U., Reynolds G.P., Zhang Z.J., Zhang X.R., Arranz B., San L., Dalton C.F. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) 677C/T polymorphism is associated with antipsychotic-inducedweight gain in first-episode schizophrenia // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2014. Vol. 17. N 3. P. 485-490. doi: 10.1017/S1461145713001375.
87. Stefansson H., Ophoff R.A., Steinberg S., Andreassen O.A., Cichon S., Rujescu D., Werge T., Pietiläinen O.P., Mors O. et al. Common variants conferring risk of schizophrenia // Nature. 2009. Vol. 460. N 7256. P. 744-747. doi: 10.1038/nature08186].
88. Sullivan P.F., Kendler K.S., Neale M.C. Schizophrenia as a complex trait: evidence from a meta-analysis of twin studies // Arch. Gen. Psychiatry. 2003. Vol. 60. N 12. P. 1187-1192.
89. Swathy B., Banerjee M. Understanding epigenetics of schizophrenia in the backdrop of its antipsychotic drug therapy // Epigenomics. 2017. Vol. 9. N 5. P. 721-736. doi: 10.2217/epi-2016-0106.
90. Swathy B., Saradalekshmi K.R., Nair I.V., Nair C., Banerjee M. Pharmacoepigenomic responses of antipsychotic drugs on pharmacogenes are likely to be modulated by miRNAs // Epigenomics. 2017. Vol. 9. N 6. P. 811-821. doi: 10.2217/epi-2016-0181.
91. Tiwari H.K., Patki A., Lieberman J., Stroup T.S., Allison D.B., Leibel R.L., Chung W.K. Association of Allelic Variation in Genes Mediating Aspects of Energy Homeostasis with Weight Gain during Administration of Antipsychotic Drugs (CATIE Study) // Front. Genet. 2011. Vol. 2. P 56. doi: 10.3389/fgene.2011.00056.
92. van Winkel R., Rutten B.P., Peerbooms O., Peuskens J., van Os J., De Hert M. MTHFR and risk of metabolic syndrome in patients with schizophrenia // Schizophr. Res. 2010. Vol. 121. N 1-3. P. 193-198. doi: 10.1016/j.schres.2010.05.030.
93. Verdoux H., Tournier M., Bégaud B. Antipsychotic prescribing trends: a review of pharmaco-epidemiological studies //Acta Psychiatr. Scand. 2010. Vol. 121. N 1. P. 4-10. doi: 10.1111/j.1600-0447.2009.01425.x.
94. Zhang J.P., Lencz T., Zhang R.X., Nitta M., Maayan L., John M., Robinson D.G., Fleischhacker W.W., Kahn R.S., Ophoff R.A., Kane J.M., Malhotra A.K., Correll C.U. Pharmacogenetic Associations of Antipsychotic Drug-Related Weight Gain: A Systematic Review and Meta-analysis // Schizophr. Bull. 2016. Vol. 42. N 6. P. 1418-1437. doi: 10.1093/schbul/sbw058.
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ АТИПИЧНЫХ АНТИПСИХОТИКОВ: МЕЖИНДИВИДУАЛЬНАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ И ГЕНЕТИЧЕСКИЙ РИСК
А.О. Кибитов, Г.Э. Мазо
Значительная межинидивидуальная вариабельность факта формирования, спектра и выраженности метаболических побочных эффектов при использовании атипичных антипсихотиков предполагает существенное влияние генетических факторов. В рамках концепции генетического риска развития метаболических побочных эффектов это сложное и многостороннее влияние может быть: 1) независимым источником рисков; 2) существенным модулятором прочих источников риска, связанных как с самим заболеванием, так и с нарушениями липидного, углеводного и энергетического обмена. Истинной причиной межиндивидуальной вариабельности риска развития метаболических побочных эффектов атипичных антипсихотиков можно считать сложную комбинацию или систему нескольких вариантов генетических рисков, связанных между собой с иерархическими и аддитивными эффектами. Формальная оценка частоты встречаемости побочных эффектов с использованием «группового» (пол, возраст, стаж терапии)
и «фармакологического» (конкретные препараты) уровней риска недостаточна, необходим поиск возможностей прогноза риска развития побочных эффектов до назначения терапии на уровне индивидуального генетического риска. Поиск валидных генетических маркеров на этом уровне выходит за рамки фармакогенетического анализа и требует учета систем генетического контроля патофизиологических механизмов самого заболевания, липидного, углеводного и энергетического обмена. Очевидно, что генетические панели для дальнейших исследований и разработки диагностических систем должны быть расширены с учетом комплексного характера оцениваемых генетических рисков и их взаимодействия.
Ключевые слова: шизофрения, антипсихотики, атипичные антип-сихотики, антипсихотики второй генерации, метаболические нарушения, побочные эффекты, генетика, генетический риск, фармакоге-нетика, генетическое тестирование.
METABOLIC SIDE EFFECTS OF ATYPICAL ANTIPSYCHOTICS: INDIVIDUAL VARIABILITY AND GENETIC RISK
A.O. Kibitov, G.E. Mazo
Significant individual variability in occurrence, range and severity ofmetabolic side effects on atypical antipsychotics suggest important contribution of genetic factors. In terms of genetic risk concept this complex and comprehensive effect could be (1) an independent source ofrisks or (2) an important modulator for other risks associated with the specific disorder or with changes in lipid, carbohydrate and energy metabolism. The real cause for individual variability ofmetabolic side effects on atypical antipsychotics appears to be a complex combination or system ofmultiple genetic risks that are interconnected by hierarchical and additive links. Formal evaluation of side effects prevalence using 'group' (gender, age, duration oftreatment) or 'pharmacological' (specific medication) risks seems insufficient.
Research should be aimed at prediction of side effects risks based of individual genetic profile before specific medication is prescribed. Search for reliable genetic markers is an important task outside the domain ofpharmacogenetic analysis. It requires genetic control of pathophysiological pathways ofthe disease as well as those dealing with lipid, carbohydrate and energy metabolism. It is obvious that genetic tests range should expand in order to cover the genetic risks involved and their interactions.
Key words: schizophrenia, antipsychotics, atypical antipsychotics, second generation antipsychotics, metabolic disorders, side effects, genetics, genetic risk, pharmacogenetics, genetic tests.
Кибитов Александр Олегович - доктор медицинских наук, руководитель лаборатории молекулярной генетики ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии» Минздрава РФ, Москва; ведущий научный сотрудник отделения эндокринологической психиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М.Бехтерева» Минздрава РФ; e-mail: druggen@mail.ru
Мазо Галина Элевна - доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, руководитель отделения эндокринологической психиатрии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М.Бехтерева» Минздрава РФ, Санкт-Петербург; e-mail: galina-mazo@yandex.ru
