CC BY
31
Оригшальж дослiдження
Original Researches
УДК 616.935-008.9-053.2
ПИПА Л.В., ЛЕНЬГА В.Р., П1ДДУБНА О.В., ЛЕНЬГА В.Т., МАРЦОНЬ Н.С. Внницький нацюнальний медичний унверситет ím. М.1. Пирогова Хмельницька нфекц^йна лкарня
МЕТАБО^ЧЫ ПОРУШЕННЯ ТА ГЕНЕТИЧН ПРЕДИКТОРИ ВИНИКНЕННЯ НЕДiАБЕТИЧНИХ КЕТОАЦИДОЗiВ У ДiТЕЙ НА ТЛi ГОСТРИХ iНФЕКЦiЙНИХ ДiАРЕЙ
Резюме. У статт висвiтлено результати досл'!джень метаболiчних порушень, як виникають у дтей '¡з нед':абетичним кетоацидозом (НДК) на тлi iнвазивних \ секреторнихдарей, та можливi генетичнi пре-диктори IX виникнення.
Показано, що при виникненнi НДК на тлi iнфекцiйних дарей поглиблюються метаболiчнi розлади, що проявляеться значним збльшенням в сироватц кровi цих дтей порiвняно з д^ьми без НДК та контрольно! групи рiвнiв сечово! кислоти (у 2,1 \ 2,58 раза вщповщно) та продуктов окислювально! модиф'1-каци блка плазми кров/ (в 1,37 та 2,14 раза вщповщно).
Предикторами виникнення НДК удтей е повiльний фенотип ацетилування та трикомпонентна асоц^а-ця еритроцитарних антигенiв B(Ш)P(+)N.
Вступ
Проблема недiабетичних кетоацидозiв (НДК) у педiатрif як одного з ушверсальних метаболiчних роз-ладiв, що спостерГгаеться при широкому колi патоло-пчних сташв у дггей, е досить актуальною [4]. Багато авторiв вказують про схильнють до розвитку кетоаци-дозiв на тш соматичних, шфекцшних та шших захво-рювань у дитячому вщ [2, 3, 6].
1нфекцшш хвороби мають особливе значення у ви-никненнi кетоацидозiв, оскiльки характерною рисою ][х патогенезу е розвиток штоксикацшного синдрому, що проявляеться вгдмовою вiд !ж1, блюванням, як на-слiдок, виникае алГментарне голодування, у тому числГ й дефiцит вуглеводiв, що дае поштовх для утворення кетонових тгл [3, 4].
Метою нашого дослщження було встановлення ме-таболiчних порушень, що виникають у дггей iз НДК на тлi iнвазивних i секреторних дiарей, та можливих гене-тичних предикторiв !х виникнення.
Для досягнення поставленоf мети ми дослiджували у дiтей iз НДК на тлi iнфекцiйних дiарей рiвнi сечовоf кислоти (СК), продуклв окисноf модифiкацif бiлкiв (ОМБ) плазми кровГ, фенотип ацетилування та ери-троцитарнi маркери.
Матерiали i методи дослщження
У роботi використанi матерiали, отриманi пiд час обстеження 350 дггей вГком вiд 1 мю. до 12 рокiв, якi лГкувались у Хмельницькш iнфекцiйнiй лiкарнi з 2002 по 2012 рГк, у яких був клшчно виявлений та лабора-торно пiдтверджений дiагноз шигельозу Г рестратор-
но1 BÍpycHoi' шфекци з наявнiстю та вiдсутнiстю на 1х тлi НДК, та 30 практично здорових дггей.
Визначення продуклв ОМБ проводили за опташзо-ваним методом визначення рiвня карбонтьних похщних у сироватцi кровi, запропонованим В.Ю. Масловським та спiвавт. (2006), принцип якого полягае у взаемодй' з 2,4-динирофентгщразином (2,4-ДНФГ) фiрми Merck (Шмеччина). Для визначення рiвнiв СК у сироватщ кро-вi використовували набiр реактивiв для визначення СК у бюлопчних рщинах ТОВ НВП «Фшст-Щагностика».
Для оцiнки процесiв ацетилування в дггей проводили тестування з сульфадимезином. Шсля прийому сульфадимезину сечу збирали протягом 6 годин. Метаболии сульфадимезину (втьний та загальний) визна-чали в сечi за методом Bratton — Marshall (Вавшн В.А. та iн., 1997; Пентюк О.О. та iн., 2001), який базуеться на дiазотуваннi препарату (обробка проби нггритом натрiю в кислому середовищi й наступному азосполу-ченш з N-(1-нафтил)-етилендiамiном). Частку ацети-льованого сульфадимезину визначали за рiзницею мiж загальним та вiльним сульфадимезином. Ошб з умiстом N-ацетилсульфадимезину < 50 % вщносять до повть-них, при вмюта 50—60 % — до середшх, > 60 % — до швидких ацетиляторiв.
Визначення еритроцитарних антигешв кровi систе-ми АВО, Rh проводилося за допомогою реакцй' аглю-
© Пипа Л.В., Леньга В.Р., Щддубна О.В., Леньга В.Т., Марцонь Н.С., 2014 © «Актуальна шфектологш», 2014 © Заславський О.Ю., 2014
тинаци iз застосуванням групоспецифiчних сироваток виробництва Вшницько! станци переливання кровi, стандартних тест-еритроцитав, моноклональних анти-тiл асощаци «Р1дан» (м. Ки!в). Для встановлення фе-нотипiв систем MN та Р використовували гiперiмуннi сироватки анти-М, анти-N, анти-Р, виготовленi шд-приемством iз виробництва бактерiйних препаратiв Санкт-Петербурзького iнституту вакцин i сироваток. Визначення фенотишв гаптоглобiну кровi (Нр 1-1, Нр 2-1, Нр 2-2) проводили за допомогою електрофорезу в крохмально-агаровому гелi.
Результати дослiджень та Тх обговорення
Гiперурикемiя е iнтегрaльним тестом, що вiдображае деструктивнi процеси в клггинах i може бути як причиною посиленого синтезу уратав (при гшокси, фГзично-му навантаженш, посиленнi кaтaболiзму мaкроергiчних сполук, голодуванш, зaгибелi клiтин унаслщок некрозу й апоптозу), так i результатом знижено! екскреци !х iз сечею. Експериментально доведено, що причиною п-перкетонеми е нaдмiрний синтез кетонових тл (КТ), а не порушення !х утитзаци тканинами (кетолiз) [4, 6, 8, 10]. 1снуе також думка, що синтез КТ при вираженш гшогшкеми може бути частиною бюлопчно! компенсаторно! реакци глюконеогенезу, при якш КТ можуть бути попередниками ендогенного синтезу глюкози.
Ми дослщили рiвнi СК у 93 дггей iз НДК на тлi шфекцшних дiaрей — основна група, у 36 дггей без НДК — група порiвняння. Також дослщжували рiвнi СК у 30 здорових дггей контрольно! групи.
На рис. 1 показано, що рiвнi СК у здорових дггей становили 138,56 ± 9,57 мкмоль/л, у дiтей без НДК — 172,78 ± 11,31 мкмоль/л, у груш дггей iз НДК — 357,74 ± 8,69 мкмоль/л, що у 2,6 раза вище (р < 0,001), шж у здорових дiтей, та у 2,1 раза вище, шж у дггей без НДК (р < 0,001). Рiвнi СК у здорових дггей i в груш да-тей без НДК вiдрiзнялись, але рiзниця невiрогiднa.
Отримaнi дaнi свщчать, що при розвитку НДК у дггей мае мюце гiперурикемiя, яка свщчить про порушення пуринового обмшу, оскiльки в усiх дггей основно! групи рiвнi СК були вищими за вiкову норму або на 11 верхнш межг Гiперурикемiя е нaслiдком знижено! екскреци урaтiв при кетоaцидозi, оскшьки при
розвитку НДК значно зростае рiвень ацетоацетату та Р-пдроксибутирату в сироватщ кровi, i це сприяе зни-женню екскреци СК у проксимальних канальцях ни-рок i розвитку гiперурикемií.
Окислювaльнi мехaнiзми вiдiгрaють ключову роль у пaтофiзiологi! розвитку НДК i роблять свiй внесок у переби захворювання. Нaдмiрнa активация реaкцiй вть-норадикального окислення являе собою типовий пато-логiчний процес, що зусщчаеться при рiзних захворю-ваннях. Нами визначено рiвнi ОМБ плазми кровi в 64 дггей iз НДК на тлi шфекцшних даарей — основна група, 36 дггей з шфекцшними дiaреями без НДК — група по-рiвняння та у 30 здорових дггей — контрольна група.
На рис. 2 показано вмют кaрбонiльних похщних у здорових та хворих дггей з НДК i без НДК на тлi шфек-цiйних дiaрей.
У дiтей основно! групи вмют карбонтьних похiдних становив 4,53 ± 0,14, у дiтей групи порiвняння — 3,31 ± ± 0,29 мг/г бтка, у контрольнiй груш дггей — 2,11 ± 0,34 мг/г бiлкa, тобто в дггей iз НДК умiст кар-бонтьних пох1дних в 1,37 раза був вищим, нiж у дiтей без НДК (р < 0,01), та у 2,14 раза, шж у здорових дггей (р < 0,001), а в деяких дггей його концентращя була бть-шою шж у 2,5 раза.
Отримaнi даш свхдчать про недостaтнiсть антиок-сидантно! системи оргaнiзму при розвитку НДК у дггей i значну роль в перебiгу захворювання активних форм кисню, що призводить до окисно! модифiкaцlí молекул б]лк1в iз наступним порушенням !х функц!!, деструкц1! клгтнних мембран, оск1льки продукти ОМБ е маркерами хiмiчного апоптозу, який е одним iз рaннiх проявiв запрограмовано! смертi клiтини, тобто шдикатором по-шкодження тканин [3, 12].
Розпод^ еритроцитарних антигенiв кровi системи АВ0, РИ, MN, Р та сироваткових гаптоглобiнiв у дiтей iз НДК i без НДК на ш iнфекцiйних дiарей
Клiнiчнa iмуногенетикa придiляе велику увагу ви-вченню розподту генетично детермiновaних антиге-шв при соматичних та iнфекцiйних захворюваннях у дггей. Даш типування дозволяють використовувати !х як маркери ризику виникнення пaтологiчних стaнiв та особливостей !х клГнГчного перебiгу [5, 7, 11].
Рисунок 1. Середн р1вн1 сечово/ кислоти (мкмоль/л) в дтей ¡з НДК i без НДК на тлi нфек-цйних д1арей та у здорових дтей
Рисунок 2. Середнй р1вень карбонтьних похщних (мг/г бтка) у здорових та хворих дтей ¡з НДК та без НДК на тлi ¡нфекц1йних дарей
Для визначення можливостей використання гене-тично детермшованих антигенiв як MapKepiB ризику виникнення НДК у дiтей на rai шфекцшних дiарей ви-конувався порiвняльний аналiз ïx розподiлу серед хво-рих (Np = 72) та в популяцй' (Ne = 52). Антигени систем АВО i Rh-фактора було типовано серед 72 хворих, антигени системи Р i MN — серед 49, Hp — серед 61. У подальшому вивчався i поpiвнювався розподгл як окре-мо взятих антигешв, так i ix 2-, 3-, 4- i 5-компонентних асоцiативниx систем.
У табл. 1. продемонстровано розподт антигешв систем АВО i Rh-фактора серед хворих дггей iз НДК на rai шфекцшних дiаpей та в дггей без НДК.
Даш табл. 1 свГдчать, що серед дггей Гз НДК спо-стеpiгаeться значна тенденщя до накопичення антигешв A(II) (RR = 1,60), B(III) (RR = 1,11), AB(IV) (RR = 4,03) системи АВО, а також накопичення антигена Rh(—) системи Rh-фактора (RR = 2,12). Однак указаш особливосп розподглу цих антигешв e статис-тично невГропдними (P > 0,05) i не можуть самостш-но використовуватись як маркери ризику виникнення НДК у дггей на rai шфекцшних дГарей. Тому ми продо-вжили вивчення ix розподглу серед бгльш шформатив-них багатокомпонентних асощативних систем перера-хованих антигешв.
Разом Гз тим спостерГгаеться статистично вагома закономГршсть (P < 0,01) зменшення частоти носй'в антигена 0(I) (RR = 0,33), що може використовуватись як маркер стану вГдносно'г резистентносп у виникненш НДК у дггей на rai шфекцшних дГарей.
ДослГдження антигешв системи Р (Р(+)/Р(—)) та гаптоглобшу проводились у 49 хворих дггей основно'г групи та в 52 дггей групи порГвняння. ВГропдно'г рГз-нищ щодо накопичення даних антигешв системи Р та гаптоглобшу в обох групах дггей не виявлено.
У табл. 2 продемонстровано розподгл антигешв системи MN серед 49 хворих на НДК у дггей на rai шфекцшних дГарей та у 52 хворих дггей без НДК.
Даш табл. 2 свщчать про статистично суттеве (P < 0,05) накопичення антигена M зГ зростанням коефщента узго-дження Шрсона до 5,19 в дггей основно'1 групи з НДК.
Отже, антиген M може бути використаний як маркер ризику виникнення НДК у дггей на rai шфекцшних да-рей (RR = 2,57), а статистично вагоме (P < 0,05) зменшення частоти носй'в антигена 0(I) (RR = 0,33) може використовуватись як маркер вщносно'г резистентносп щодо виникнення НДК у дггей на rai шфекцшних дГарей.
Сумарний рГвень ризику, що маркуеться одразу кглькома антигенами, е бгльш точним i шформатив-ним. У зв'язку з цим нами вивчено можливГ багатоком-понентш антигенш асощативш системи названих вище антигешв. У табл. 3 показано накопичення 2-компо-нентних асошацш антигешв систем АВО i Rh-фактора в дггей основно'1 групи та групи порГвняння.
Даш таблиц свгдчать, шо антиген 0(1) у поеднанш з антигеном Rh(+) бгльш доцгльно використовувати як маркер стану вщносно'1 резистентносп щодо виникнення НДК у дггей на rai шфекцшних дГарей у зв'язку подаль-шим зниженням рГвня коефщента вгдносного ризику до 0,26 (P < 0,01). Особливосп накопичення 2-компонент-них асошацш антигешв систем ABO i P серед дггей основно'1 та контрольно! груп наведено в табл. 4.
Отримаш даш свгдчать, що у хворих частота носш-ства асощацгг антигешв 0(1) i Р(+) зменшуеться до 0,18 порГвняно з 0,37 у контрольнш груш, тому згадана асо-щащя, що складаеться з поеднання антигена — маркера стану вгдносно'г резистентносп й антигена P(+) з тенденщею до накопичення, може використовуватись як маркер стану вгдносно'г резистентносп щодо виникнення в дггей НДК на rai шфекцшних дГарей Гз коефь щентом вгдносного ризику 0,39 (P < 0,05).
Носшство асошацш антигешв АВ(]У)Р(-) та B(III) i Р(-) серед дней основно'г' групи не зустрГчаеться вза-галГ, тому порГвняно з частотою 0,02 та 0,06 вГдповгдно в дней Гз груп порГвняння даш асощацгг можуть вГро-гтдно (P < 0,05) використовуватись як асощацгг стану
Таблиця 1. Особливост розпод'ту aH^œHÏB систем ABO i Rh-фактора серед дтей основноï групи та групи порiвняння
Антигени Основнагрупа(Np = 72) Група поpiвняння (Ne = 52) X2 P RR
np fp Nc Fc
0(I) 14 0,19 22 0,42 7,66 < 0,01 0,33
A(II) 33 0,46 18 0,35 1,57 > 0,05 1,60
B(III) 15 0,21 10 0,19 0,05 > 0,1 1,11
AB(IV) 10 0,14 2 0,04 3,48 > 0,05 4,03
Rh(+) 52 0,72 44 0,85 2,65 > 0,05 0,47
Rh(-) 20 0,28 8 0,15 2,65 > 0,05 2,12
Антигени Основна група(Np = 49) Група поpiвняння (Ne = 52) X2 P RR
np Fp Nc Fc
M 25 0,51 15 0,29 5,19 < 0,05 2,57
N 3 0,06 8 0,15 3,29 > 0,05 0,36
MN 21 0,43 29 0,56 1,68 > 0,05 0,59
Таблиця 2. Особливост розподлу антигешв системи MN серед дтей основно/ групи та групи порiвняння
вiдносноï резистентностi виникнення в дiтей НДК на rai iнфекцiйних дiарей.
Отже, для коректного прогнозування рiвня ризику виникнення у дггей НДК на rai шфекцшних дiарей не ттьки дощльно, а й необхiдно вивчати асошативш ба-гатокомпонентнi системи антигешв.
МГжлокусну взаeмодiю антигенiв та il вплив на су-марний рiвень ризику виникнення захворювань мож-на спостерiгати на прикпадi особливостей розподту 2-компонентних асоцiацiй антигенiв систем ABO i MN серед дiтей основно!' групи та групи порГвняння.
Отримаш данi свiдчать, що асоцiацiя 0(I)MN може використовуватися як маркер стану виносно!' резис-тентностi щодо виникнення в датей НДК на rai шфекцшних дiарей з однаковим рГвжм коефiцieнта вщнос-ного ризику Вульфа (RR = 0,33; P < 0,05).
Проведено дослщження особливостей накопичен-ня 2-компонентних асощацш антигешв систем ABO i гаптоглобшу. Приблизно рГвномГрж поширення серед хворих i в популяцй' вшх трьох клашв гаптоглобiнiв — Hp1-1, Hp2-1 i Hp2-2 при асоцiацiï з антигеном стану в^дносно!' резистентностi 0(1) в1ропдно змiнюeться (P < 0,01) лише в одному випадку з трьох — для гаптоглобшу Hp2-2 (RR = 0,11; P < 0,01). Коефщент выносного ризику Вульфа зменшився в 3 рази. Отже, асо-щащя антигенiв 0(I)Hp2-2 може слугувати маркером
стaнy в!дносно1 pезистентностi щодо виникнення в да-тей HДK нa тлi шфекцшнж дiapей iз високим piвнем вipогiдностi (P < 0,01).
Зaгaлом слгд вiдзнaчити, що piвень коефiцieнтa выносного pизикy Вyльфa для дггей, xвоpиx нa HДK нa rai шфекцшнж дiapей, яы e ношями aнтигенa 0(1), моде-люeться носшством aнтигенiв Hp2 2, Rh(+), MN, P(+). Виявленi aсоцiaцiï aнтигенiв — 0(I)Hp2-2, 0(I)Rh(+), 0(I)MN, 0(I)P(+) — можня стaтистично вipогiдно (Р < 0,05) викоpистовyвaти як мapкеpи стяну вГдносно1 pезистентностi щодо pозвиткy H5K y дiтей ня rai ш-фекцiйниx дiapей Гз piзними piвнями коефiцieнтa вгд-носного pизикy (RR = 0,11, 0,2б, 0,33 i 0,39 вгдповгдно).
Haявнiсть вipогiдноï вгдмшноста y pозподiлi о^е-миx еpитpоцитapниx i сиpовaтковиx aнтигенiв y жво-pиx дггей Гз HДK спонукеля няс до яняизу 6ягятоком-понентнж ясоцГяцГй aнтигенiв кpовi, ябо гаплотишв. Пpоведення тякого дослгдження дae можливють видь лити з yсix комбшяцш pяд мapкеpiв, що мaнiфестyють сxильнiсть ябо pезистентнiсть до виникнення H5K. Bd aсоцiaцiï були pозподiленi ня 4 гpyпи, ят вiдpiзнялися мГж собою таявшсго як ведучого a^rarem 0(I), A(II), B(III), AB(IV) системи АВ0.
Шйбтьш високий кpитеpiй вгдносного pизикy виникнення в дггей H5K ня rai iнфекцiйниx дiapей устя-новлено пpи pозглядi тpикомпонентноï aсоцiaцiï, до
Таблиця 3. Особливост накопичення 2-компонентних асо^а^й антиген1в систем ABO i Rh-фактора серед дтей основноï групи та групи пoрiвняння
Антигени Основна група(Nр = 72) Група порiвняння (Ne = 52) X2 P RR
np Fp Nc Fc
0(I)Rh(+) 10 0,14 20 0,3В 9,94 < 0,01 0,26
A(II)Rh(+) 25 0,35 14 0,2l 0,В5 > 0,05 1,44
B(III)Rh(+) В 0,11 В 0,15 0,49 > 0,05 0,69
AB(IV) Rh(+) g 0,13 2 0,04 2,В0 > 0,05 3,5l
0(I)Rh(-) 4 0,06 2 0,04 0,00 > 0,1 1,4l
A(II)Rh(-) В 0,11 4 0,0В 0,40 > 0,1 1,50
B(III)Rh(—) l 0,1 2 0,04 1,55 > 0,05 2,69
AB(IV) Rh(-) 1 0,01 0 0 0,03 > 0,1 1,1*
Примтка: тут i в табл. 4: * — критер1й RR прораховувався «вддзеркаленням» частот поширення серед обохгруп узв'язку з математичною некоректнстю прямоíоперацн (длення на «0»).
Таблиця 4. Особливост накопичення 2-компонентних асо^ацй антигенiв систем ABO i P серед дггей основно)' групи та групи порiвняння
Антигени Основна група(Nр = 49) Група порiвняння (№ = 52) X2 P RR
np Fp Nc Fc
0(I)P(+) 9 0,1В 19 0,3l 4,16 < 0,05 0,39
A(II)P(+) 19 0,39 15 0,29 1,11 > 0,05 1,56
B(III)P(+) 10 0,2 l 0,13 0,В1 > 0,05 1,65
AB(IV)P(+) 5 0,1 0 0 3,62 > 0,05 1,1*
0(I)P(-) 2 0,04 3 0,06 0,12 > 0,05 0,10
A(II)P(-) 4 0,0В 3 0,06 0,01 > 0,1 1,45
B(III)P(—) 0 0 3 0,06 5,26 < 0,05 0,00
AB(IV)P(-) 0 0 1 0,02 3,92 < 0,05 0,00
яко1 вiдноситься асоцiацiя антигенiв B(Ш)P(+)N, iз рiвнем коефiцieнта вiдносного ризику Вульфа не мен-шим за 7,12 (Р < 0,01).
Вивчення 4- та 5-компонентних асоцiативних систем не виявило маркерiв стану в1дносно'1 ризику щодо виникнення НДК.
Отже, при вшх антигенних асоцiацiях, яш мали мiсце в дiтей iз НДК на тлi iнфекцiйних дiарей, по-казник вiдносного ризику Вульфа був найбшьшим при трикомпонентнiй асощацп B(Ш)P(+)N, сягаючи (RR = 7,12). Також виявлеш асоцiацií, якi можуть стати маркерами стану вщносно! резистентност виникнення НДК у дггей, — дiти з першою групою кровi, позитивним резус-фактором, антигенами Р та МN i сироватковим гаптоглобшом Нр(2-2). Таким чином, отримаш данi, безумовно, свiдчать про наявнють спадкових передумов щодо виникнення НДК на тлi iнфекцiйних дiарей.
Фенотип ацетилування в дiтей з шфекцшними дiареями з наявнiстю та вiдсутнiстю у них НДК
Пошуки предикторiв захворювань, показникiв для прогнозування 1х перебiгу та ефективностi фармако-терапи, критерив видiлення груп ризику, побiчних чи парадоксальних дай лiкiв вимагае дослiдження асоць
■ N. юлькютьобстежених
% < 20 < 30 < 40 < 50 < 60 < 70 < 80
Рисунок 3. Розподл осб основно/ групи за част-кою Ы-ацетил-сульфадимезину в сеч/, з1бран1й у перш16 годин
ацш мiж рiзноманiтними бюлопчними маркерами й генетично детермшованими ферментними системами. Високий рiвень генетично'1 гетерогенност та його ш-дивщуальш фенотипи в людини потребують типування за можливо бiльшим числом маркерiв.
Тiсний зв'язок фенотипу ацетилування з генетич-ним полiморфiзмом за ^ацетилтрансферазою дае мож-ливiсть використовувати його як генетичний маркер.
Зв'язок процешв ацетилування з виникненням НДК у дггей на тлi iнфекцiйних захворювань не досль джувався. Враховуючи частоту виникнення НДК на тлГ шфекцшно! патологи в дiтей та його негативний вплив на клИчний переби хвороби, важливо знати стан про-цесiв ацетилування у дiтей Гз НДК. Потреба в цьому е нагальною, оск1льки для лГкування шфекцшних хвороб можуть застосовуватися препарати — субстрати N-ацетилтрансферази, що пов'язано з ризиком виникнення побГчних ефекпв.
Обидва Гзоферменти NAT-1 Г NAT-2 каталГзу-ють процеси як ^ацетилування (деактиваци), так Г О-ацетилування (активаци) рГзних продуктГв мета-болГзму Г ксенобГотик1в. Також вони беруть участь у регулюванш й перенос субстратiв мГж ацетил-СоА й шшими субстанцiями, якГ беруть участь у процесах ацетилування. Як вщомо, ацетил-СоА бере активну участь у синтезi КТ. Тому вивчення фенотипу ацетилування дасть змогу оцшити активнють ферментативних
■ N. ктькють обстежених
9 9
% < 20 < 30 < 40 < 50 < 60 < 70 < 80
Рисунок 4. Розподл дтей групи порiвняння за часткою Ы-ацетил-сульфадимезину в сеч/ за перш! 6 годин
60 50 40 30 20 10 0
Середшй рщень фенотипу ацитилування у дтей основноТ групи I Середшй рщень фенотипу ацитилування у д1тей контрольно! групи
Рисунок 5. Середн/ р1вн1 метаболтв сульфадимезину в сеч/ в дтей основно/ групи i групи порiв-няння
Таблиця 5. Швидюсть ацетилування сульфадимезину в дтей ¡з НДК та без НДК
Групи д^ей Фенотип ацетилування
Повшьний Середшй i швидкий Р
Абс. % Абс. %
Основна група НДК+, п = 78 68 87,2 10 12,8 < 0,001
Група порiв-няння НДК-, п = 33 12 36,4 21 63,6 < 0,001
Примтка: Р — в1рогщн1сть вщмнностей мждть-ми основно/ групи I групи порiвняння.
систем, яы беруть участь у процесах детоксикацй' та опосередковано беруть участь у синтезi КТ.
Для виршення поставлених задач нами визначено фенотип ацетилування в 78 дггей, яы перебували на стацiонарному лiкуваннi у Хмельницькш шфекцш-нш лiкарнi з шфекцшними дiареями i в яких мав мю-це НДК. Щ дти становили основну групу. КрГм того, нами обстеженi 33 дитини з шфекцшними дiареями, у яких хвороба перебрала без розвитку кетоацидозу, — група порГвняння. ДГга обох груп не вГдрГзнялися за вь ком, статтю та тяжыстю захворювання.
Проведеш дослiдження показали, що популяцГя об-стежених нами дiтей основно! групи та групи порГвняння за результатами тестування чико роздГлялася за фенотипом ацетилування сульфадимезину (рис. 3, 4). За вмютом ацетил-сульфадимезину в сечГ, зiбранiй за першГ 6 годин, розподГл обстежених мав бiмодальний характер.
Як показано на рис. 3, в основнш груш дГтей мета-боли сульфадимезину в сечГ в середньому становив 34,39 ± 1,26 %, у дггей групи порГвняння — 54,02 ± 2,11 %.
Установлено, що серед дГтей групи порГвняння (табл. 5) повшьш ацетилятори становили 36,4 %, а в дггей зГ швидким та середнГм типом ацетилування — 63,6 %. Серед дГгей основно! групи повшьш ацетилятори переважали у 87,3 % випадыв, у дггей Гз середнiм i швидким типом ацетилування було 12,8 % (P < 0,05), тобто в дГгей Гз НДК актившсть ферменпв, яы беруть участь у процесах деактиваций ксенобiотикiв i токси-канпв, знижена.
ВГрогГднГсть даних оцiнювалась за допомогою непа-раметричного методу Манна — У!тш (критерiй U).
Ми не виявили вГрогГдно! залежностi мГж частотою фенотипiв швидких i повГльних ацетиляторiв серед хлопчиков i дiвчаток, що свГдчить про вГдсутнГсть за-лежностi фенотипу ацетилування вГд стаи дитини та приналежностi до вшово! групи.
Отже, серед дiтей Гз НДК вГрогГдно переважають повГльнГ ацетилянти (P < 0,001), що дозволяе стверд-жувати: повГльний фенотип ацетилування е генетич-ним предиктором виникнення НДК у дГтей. Також одержат даш свГдчать, що в дГтей Гз НДК мае мюце зниження активностГ ферментГв, якГ беруть участь у метаболГзмГ ксенобютикГв та шших токсикантГв.
Таким чином, на шдставГ одержаних даних слГд вва-жати, що предикторами виникнення НДК у дГтей на rai ГнфекцГйних дГарей е повГльний фенотип ацетилування i трикомпонентна асощащя B(III)P(+)N.
Висновки
1. Розвиток НДК у дГтей супроводжуеться розвит-ком гГперурикемГ! та посилюе процеси ОМБ плазми кровь
2. ПГдвищений умГст СК та продуклв ОМБ у дГтей Гз НДК на тш ГнфекцГйних дГарей можуть виступати ла-бораторним критерГем метаболГчних розладГв.
3. ОтриманГ даш свГдчать про наявшсть спадкових передумов для розвитку НДК у дГтей. Щ передумови асоцГйованГ з генетично детермшованими еритроци-тарними антигенами — антиген М системи MN, три-
компонентна асощащя В(Ш)Р(+)^ яы можуть бути використаш як маркери ризику виникнення НДК у дггей на тлГ iнфекцiйних дiaрей.
4. Маркером ризику виникнення НДК у дггей е також повГльний фенотип ацетилування, якш свГдчить про зниження у таких дггей активностГ ферментних систем, що беруть участь у процесах метаболГзму ксе-нобютиыв та шших токсикантГв.
Перспективи подальших дослджень у даному напрямку
Ферменти р-окислення НЕЖК локалГзован в середин мггохондрш, але внутршня мггохондрГальна мембрана непроникна для довголанцюжкових ацильних похгдних КоА. Тому на внутршнш мггохондрГальнш мембран функцюнуе спещальна транспортна система, що включае амшоспирт карнгган, який бере участь у перенесенш молекули ацил-КоА до мггохондрГального матриксу.
У дггей раннього вГку ендогенний синтез карнггану дуже низький, активнють його утворення залежить вгд функцюнального стану печшки й нирок, а екскрещя значно пгдвищуеться при штеркурентних захворю-ваннях, особливо при дисфункцГ! ниркових канальщв, порушеннях дГяльностГ ШКТ. Усе це зумовлюе в дггей раннього вшу високий ризик виникнення карнггано-во! недостатностГ. Також дефГцит карнггану може ви-никнути при його споживанш внаслГдок пГдвищеного окислення жирних кислот для забезпечення необхГд-ного рГвня АТФ [2, 5, 6]. Вищезазначене е показанням для дослгдження рГвня карнитину в дГтей Гз наявнютю НДК.
Список лiтератури
1. Ацеmонемiчнuй синдром у nедiатричнiй практик: дiа-гностична тдступнкть i непередбачуванкть!/ О.М. Охот-нкова, Ю.1. Гладуш, Т.П. 1ванова [та т.] // Дитячий лi-кар. - 2011. - № 4 (11). - С. 10-18.
2. Балыкова Л.А. Результаты и перспективы использования средств энерготропной терапии в педиатрии на примере Ь-карнитина/Л.А. Балыкова//Вопросы практической педиатрии. - 2009. - Т. 4, № 2. - С. 49-55.
3. Бережной В.В. Современный взгляд на ацетонемический синдром/ В.В. Бережной, Л.В. Курило// Современная педиатрия. - 2007. - № 2 (15). - С. 87-91.
4. Георгiянц М.А. Вплив шфузшног антикетогенног тера-пи на стан вуглеводно-лтдного обмшу та на деякi гормони стресу у дтей iз ацетонемieю на тлi критичних статв т-фекцтного Генезу / М.А. Георгiянц, 6.В. Шилова // Украгнсь-кий хiмiотерапевтичний журнал. — 2008. — № 1—2 (22). — С. 126-130.
5. Ключников С.О. Перспективы применения Ь-карнити-на в педиатрии/ С.О. Ключников// СвтШшт Ыеё1сит. Педиатрия. — 2007. — № 2. — С. 116-119.
6. Кривопустов С.П. К вопросу об ацетонемическом синдроме у детей / С. П. Кривопустов // Дитячий лкар. — 2011. - № 3. - С. 5-7.
7. Леньга В.Р. Окислювальна модифкаця бышв кровi у д^ тей з вторинним ацетонемiчним синдромом на фот гострог
кишковог шфекцп / В.Р. Леньга, Л.В. Пипа // Лабораторна дiагностика. — 2006. — № 4 (38). — С. 14-17.
8. Лукьянчиков В.С. Кетоз и кетоацидоз. Патобиохими-ческий и клинический аспект/В.С. Лукьянчиков//РМЖ. — 2004. — Т. 12, № 23.
9. Мороз Л.В. Генетичнi маркери кровi у хворих на ХГС/ Л.В. Мороз, О. О. Попович // Сучасш тфекцп. — 2006. — № 3-4. — С. 21-28.
10. Недiабетичнi кетоацидози у дитячому вщ: клтка, дiагностика та шфузшна тератя: [метод. рекоменд.] / М.А. Георг1янц, В.А. Корсунов, 6.В. Шилова. — К., 2006. — 22с.
11. Пипа Л.В. Токсоплазмозна шфекцш у дтей: особли-востi переб^у, дiагностики, лкування: Автореф. дис... д-ра мед. наук: спец. 14.01.13 «Iнфекцшнi хвороби»/Л.В. Пипа. — К., 2006. — 39 с.
12. Титов В.Н. Иные представления об образовании кетоновых тел, кинетике р-окисления жирных кислот и патогенезе кетоацидоза/В.Н. Титов, Д.М. Лисицын //Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. — № 3. — С. 3-9.
13. Шилова 6.В. 1нтенсивна тератя ацетонемiчного синдрому у комплека лтування дтей Í3 критичними станами тфекцшного генезу: Автореф. дис... канд. мед. наук: спец. 14.01.30 «Анестезiологiя i ттенсивна тератя» / 6.В. Шилова. - К., 2007. - 20с.
14. Ciler Erdag G. Can Urinary Uric Acid/Creatinine Ratio Be Used as an Additional Marker for Neonatal Asphyxia? / G. Ciler Erdag, A.Vitrinel // International Pediatrics. — 2004. — Vol. 19, № 4. - P. 217-219.
15. Hosoi E. Biological and clinical aspects of ABO blood group system / E. Hosoi // The Journal of Medical Investigation. — 2008. - Vol. 55. - P. 174-182.
16. Stress and the gastrointestinal tract III. Stress-related alterations of gut motor function: role of brain corticotropin-releasing factor receptors / Y. Taché, V. Martinez,, M. Million, L. Wang//Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. - 2001. -Vol. 280. - P. 173-177.
Отримано 20.02.14 ■
ПыпаЛ.В., Леньга В.Р., Поддубная О.В., Леньга В.Т., Марцонь Н.С.
Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова
Хмельницкая инфекционная больница
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ
И ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ НЕДИАБЕТИЧЕСКИХ КЕТОАЦИДОЗОВ У ДЕТЕЙ НА ФОНЕ ОСТРЫХ ИНФЕКЦИОННЫХ ДИАРЕЙ
Резюме. В статье освещены результаты исследований метаболических нарушений, которые возникают у детей с недиабетическим кетоацидозом (НДК) на фоне инвазивных и секреторных диарей, и возможные генетические предикторы их возникновения.
Показано, что при возникновении НДК на фоне инфекционных диарей углубляются метаболические расстройства, что проявляется значительным увеличением в сыворотке крови этих детей по сравнению с детьми без НДК и контрольной группой уровней мочевой кислоты (в 2,1 и 2,58 раза соответственно) и продуктов окислительной модификации белков плазмы крови (в 1,37 и 2,14 раза соответственно).
Предикторами возникновения НДК у детей являются медленный фенотип ацетилирования и трехкомпонентная ассоциация эритроцитарных антигенов В(Ш)Р(+)^
PypaL.V., Lenga V.R., PiddubnaO.V., Lenga V.T., Martson N.S.
Vinnytsya National Medical University named after M.I. Pyrogov, Vinnytsya
Khmelnytsky Infectious Diseases Hospital, Khmelnytsky, Ukraine
METABOLIC DISORDERS AND GENETIC PREDICTORS OF NON-DIABETIC KETOACIDOSIS IN CHILDREN WITH ACUTE INFECTIOUS DIARRHEA
Summary. This article presents the results of studies of metabolic disorders that occur in children with non-diabetic ketoacidosis (NDK) on the background of invasive and secretory diarrhea, and possible genetic predictors of their occurrence.
It is shown that in NDK secondary to infectious diarrhea metabolic disorder worsen that manifests in a significant increase in the serum of these children compared to children without NDK and the control group ofuric acid levels (2.1 and 2.58 times, respectively) and products of oxidative modification of plasma proteins (1.37 and 2.14 times, respectively).
Predictors of NDK in children are slow acetylation phenotype and triple association of erythrocyte antigens B(III)P(+)N.
