CC BY
44
УДК 577.121+616.24+616.61
Е.М.Иванов, А.В.Вязова, Т.П.Новгородцева
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ФОРМИРОВАНИЯ РЕСПИРАТОРНОРЕНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ
Владивостокский филиал ГУ ДНЦ ФПД СО РАМН - НИИ медицинской климатологии и
восстановительного лечения
РЕЗЮМЕ
В представленном обзоре рассмотрены литературные данные и результаты собственных исследований физиологических и патологических механизмов формирования сочетанной бронхолегочной и почечной патологии, а также механизмы взаимодействия и взаимовлияния иммунобиохи-мических процессов в развитии заболеваний почек у больных хроническим бронхитом.
SUMMARY
E.M.Ivanov, A.V.Vyazova, T.P.Novgorodtseva
METABOLIC MECHANISMS OF RESPIRATORY-RENAL PATHOLOGY FORMATION
The paper reviews literature data and our own data on physiological and pathological mechanisms of combined broncho-pulmonary and renal pathology formation, as well as interaction and interference mechanisms of immuno-biochemical processes involved in development of renal disorders in patients with a chronic bronchitis.
В последние годы привлекает внимание экстра-пульмональные проявления хронического бронхита, наиболее изученными из которых являются метаболические и мышечноскелетные нарушения: дисфункция скелетных мышц, снижение массы тела, остеопо-роз и др. [2, 18, 20, 27, 34]. Развитие внелегочных эффектов имеет важное клиническое и прогностическое значение. Признание наличия экстрапульмо-нальных проявлений хронического бронхита является клинически значимым, способствует лучшему пониманию системных проявлений заболевания и позволяет разрабатывать целевые программы лечения.
До настоящего времени недостаточно ясен механизм формирования уролитиаза у больных хроническим бронхитом. Установлено, что у больных хронической обструктивной болезнью легких существует тенденция к поздним формам уролитиаза, тогда как у пациентов с хроническим необструктивным бронхитом, ранний и поздний уролитиаз встречаются одинаково часто [6].
Традиционное понимание воспаления как «tumor, rubor, color, dolor...» или более позднее определение воспаления как комплекса сосудистомезенхимальных и метаболических реакций в ответ на повреждение, в последнее время существенно дополнилось. Воспаление в современном понимании -это интегральная защитная реакция, включающая элементы систем коагуляции, фибринолиза, активации гуморального и клеточного иммунитета, метаболизма и элиминации его продуктов. Компоненты этой системы, представляющие собой клинико-
лабораторные параметры, отражают тяжесть уже имеющегося заболевания; риск последующих ангионефропатий, эффективность лечения, первичной и вторичной профилактики [8, 43]. Остается открытым вопрос, являются ли лабораторные маркеры воспаления индикаторами или участниками процесса, в связи, с чем необходимо выявление патогенетически, прогностически и дифференциально-диагностически значимых факторов, а также установление закономерностей их влияния на развитие сочетанной патологии. Важными детерминантами связи воспаления с исходом заболевания являются возраст, пол, ожирение, курение, метаболический синдром [37, 38, 39].
Большое внимание при хронических заболеваниях, как легких, так и почек уделяется таким факторам риска как гиперлипидемия, повышенный уровень сывороточных гомоцистеина и прокоагулянтов (фибриноген, фактор Вилленбранда), курение сигарет, прямо или косвенно воздействующих на сосудистый эндотелий [10, 23, 28, 31, 32]. Поражение почек развивается при целом ряде других заболеваний различной природы, например, хроническом вирусном и аутоиммунном гепатите, алкогольной и лекарственной болезни, саркоидозе, подагре. Клиническо-лабораторные признаки поражения почек при многих заболеваниях достаточно стандартны - протеинурия и/или гематурия, остронефритический и нефротический синдромы, артериальная гипертония, почечная недостаточность, в том числе быстропрогрессирующая. Кристаллурии - важный прогностический признак формирования почечной патологии у больных хроническим бронхитом, независящий от других прогностических факторов, например степени обструкции [11, 29, 35, 36]. Одной из причин гиперок-салурии при дисметаболической нефропатии может быть локальное образование оксалатов в почках в связи с разрушением фосфолипидов клеточных мембран, вследствие чего образуются предшественники оксалатов (серин), а также фосфаты, с которыми кальций образует нерастворимые соли. Модификация состава и структурного расположения фосфолипидов в клеточных мембранах кроме того приводит к образованию областей скопления молекул фосфолипидов, образующих каналы пассивного транспорта кальция в клетку, который, накапливаясь в избыточном количестве, в свою очередь вызывает расстройства ее функций, переполняет митохондрии и откладывается в виде нерастворимых солей. Это явление называется кальцифилаксией [3, 9, 22, 42]. При кальцифилаксии происходят многообразные повреждения фосфолипидов клеточных мембран с повышением биосинтеза множества активных метаболитов, обуславливающих дальнейшие патологические явления. К таким метаболитам относятся продукты перекисного окисления липидов - лизофосфолипиды, токсичные для клеточ-
ных мембран, диеновые коньюгаты, также обладающие цито- и мембранотоксическим действием, целый класс производных арахидоновой кислоты, из которых простагландины участвуют во внутрипочечной регуляции артериального давления, а лейкотриены и липоксины являются мощными стимуляторами воспалительного процесса, обладая хемотоксическим и цитотоксическим действием [40]. В результате метаболизма фосфолипидов образуется также целая серия М-ацильных производных карбоновых кислот, в частности М-ацилэтаноламинов, которые участвуют в процессе кристаллообразования в качестве его усилителей. Кроме того, освобождающийся из фосфати-дилэтаноламина под действием ферментов этанола-мин в значительной мере преобразуется в оксалат-основной кристаллообразующий анион, в такой же мере, как и неорганический фосфат, освобождающийся при деградации фосфолипидов.
Метаболическая активность лёгких и почек взаимосвязаны. Так исчезновение или активация вазоактивных пептидов при прохождении через лёгкие и почки зависит от наличия пептидилпептидазы на лю-минальной поверхности эндотелиальных клеток [13,
15, 24]. Процесс интеграции разных клеточных функций обязательно предполагает ролевое значение внутриклеточных мессенджеров (цАМФ, ЦГМФ, ИФз, диацилглицерин, ионы Са2+), действие на клетки модуляторов гормональных эффектов, вырабатываемых в лёгких и почках (катехоламины, простагландины). По аналогии с другими неэпителиальными клетками некоторые авторы склонны считать, что увеличение внутриклеточной концентрации инозилтрифосфата приводит к мобилизации кальция из внутриклеточных запасов в цитозоль и связыванию кальция с кальмоду-лином. Са2+/кальмодулиновый комплекс, а также про-теинкиназа С, активируемая диацилглицеролом, возможно, фосфорилируют протеины, участвующие в процессах транспорта электоролитов и воды в дыхательном эпителии [5, 14, 19, 23, 25].
В патогенезе хронического бронхита большое значение имеет нарушение функционирования местной защитной системы лёгких [1, 33]. Действие неспецифических механизмов защиты, в частности, фагоцитоза, направлено против любого чужеродного агента, в то время как специфические механизмы реализуются с помощью местного иммунного ответа. Выделяют несколько звеньев местной защиты бронхолёгочной системы: мукоцилиарный аппарат, реснитчатые клетки и секреторный аппарат бронхов; гуморальное звено - иммуноглобулины, лизоцим, лактоферрин, антипротеазы, компоненты комплемента, интерферон; клеточное звено, включающее альвеолярные макрофаги, нейтрофилы и лимфоциты; бронхоассоциированная лимфоидная ткань [41].
В развитии болезней почек иммунному ответу также отводится важная роль. Начало иммуновоспа-лительного процесса связано с активацией медиаторов тканевого повреждения, прежде всего обусловленного комплементом, активацией хемотаксических факторов, способствующих миграции лейкоцитов. Одновременно активируются факторы коагуляции, результатом чего является образование депозитивов фибрина, в том числе участвующих в формировании
полулуний. Образование и выброс факторов роста (фибробластный фактор роста, инсулиноподобный фактор роста, эпидермальный фактор роста, трансформирующий фактор роста В) и цитокинов сопровождается ответной реакцией со стороны гломерулярных клеток. Под действием этих медиаторов возникает выраженная клеточная пролиферация с выделением и расширением мезангиального матрикса, что способствует нарушению функции почек и развитию склеротических изменений. Указанные процессы остаются и после завершения острого периода, способствуя прогрессированию хронического заболевания почек (гломерулонефрит и др. нефропатии). К настоящему времени по данным литературы продолжают уточняться особенности взаимодействия гломерулярных клеток с другими клетками формирующегося иммуновоспалительного инфильтрата, в том числе поступающими из крови - нейтрофилами, лимфоцитами, моноцитами [16, 17, 26]. При недостаточной эффективности самозащиты клубочка под влиянием ингибиторов циклинкиназы, протеинфос-фатов, белков теплового шока формируется и нарастает структурное повреждение почек. Лучше изучены токсико-воспалительные системы комплемента, воспалительные липопротеины, роль железа (транс-феррин), способствующего белковой перегрузке транспортных систем канальцевого эпителия. Установлено, что течение хронического бронхита сочетанного с уролитиазом в фазе клинической ремиссии сопровождается изменением качественных и количественных характеристик фагоцитоза: снижением резерва кислородзависимого механизма бактерицидно-сти нейтрофилов, активацией окислительного метаболизма, снижением фагоцитарного резерва, фагоцитарного числа, незавершённостью фагоцитоза [11].
При заболеваниях органов дыхания и почек наблюдается окислительное повреждение тканей вследствие образования активных форм кислорода, а при недостаточности антиоксидантной защиты развивается окислительный стресс. Хронический бронхит и уролитиаз объединяет быстрое истощение систем антиоксидантной защиты тканей [4, 6, 7, 21]. Основными источниками активных форм кислорода являются нейтрофильные гранулоциты крови - главные участники ранней ответной реакции на любые изменения в тканях организма. Активированные ней-трофилы вырабатывают большое число различных биологически активных веществ, взаимодействующих с тромбоцитами, эндотелиальными клетками и вызывающих изменения тромбообразования, а также сосудистой проницаемости и кровоснабжения органов и тканей. Тромбоциты индуцируют хемотаксис нейтрофилов, а также генерацию ими активных форм кислорода [23]. Источники реактивных продуктов кислорода - интерстициальные макрофаги, обязательно присутствуют при прогрессирующей болезни почек. Причиной увеличения интенсивности свободнорадикального окисления может быть также высвобождение железа из трансферрина, попадающего в почку в условиях протеинурии. Связывание железа с трансферрином зависит от рН; показатель водородных ионов по ходу нефрона снижается, при этом железо высвобождается из трансферрина и становится
доступным для катализа внутриклеточных окислительных реакций или на поверхности эпителия [17]. Избыток активных продуктов кислорода может образовываться вследствие метаболической адаптации остаточных нефронов при потере почечной массы. У больных хроническим бронхитом сочетанным с уро-литиазом наблюдается разбалансированность компонентов системы перекисное окисление липидов-антиоксидантная защита (ПОЛ-АОЗ), недостаточность ферментативного звена антиоксидантной клеточной защиты. Нарушены реципрокные отношения кальция и фосфора. Недостаточность факторов системы АОЗ, интенсификация процессов пероксидации приводит к окислительной модификации липопро-теидов и структурной перестройке мембран, изменению её физического состояния: микровязкости, текучести, стереохимической ориентации, неблагоприятным условиям для функционирования мембраносвязанных липидзависимых ферментов (например, транспортные АТФазы) и проницаемости мембран. Мембранодеструктивные процессы приводят к значительным изменениям структурно-функциональной организации почечных мембран. Прямое повреждающее действие на структурно-функциональную организацию мембран оказывают усиленные процессы перекисного окисления липидов. В работах отдельных авторов указывалось на повышенный уровень гидроперекисей липидов в мембранах эритроцитов детей больных хроническим гломерулонефритом [8, 9, 22]. Известно, что фосфолипиды выполняют роль вторичных мессенджеров, выступают в качестве антиокислителей, протектирующих патологическое воздействие перекисей на жизненно важные структуры организма [12]. При нефротическом синдроме у больных хроническим гломерулонефритом установлена отрицательная корреляцию между уровнем гидроперекисей липидов и концентрацией фосфати-дилхолина и положительная взаимосвязь гидроперекисей липидов и концентрации фосфатидилэтаноламина, на этом основании исследователи пришли к выводу, что фосфатидилхолин обладает антиоксидантными, а фос-фатидилэтаноламин - прооксидантными свойствами [4, 30]. Также авторами указывалось на однонаправленные изменения в мембране эритроцитов, взятой в качестве модели плазматической мембраны и в моче больных хроническим гломерулонефритом. На фоне хронической почечной недостаточности качественные и количественные изменения состава фосфолипидов мембран представлены уменьшением уровня фосфатидилсерина и фосфатидилхолина и усиленным образованием лизоформ фосфатидилхолина. Изменения состава мембран эритроцитов приводят к уменьшению их осмотической стойкости, влияют на микровязкостьи ригидность мембраны, величину поверхностного заряда. Подобные нарушения происходят и в мембранах других клеток организма.
Анализ некоторых собственных исследований выявил зависимость взаимоотношений факторов системы АОЗ и уровня мембранной деструкции при конкурирующей патологии почек у больных хроническим бронхитом [6]. Так, у больных хроническим необструктивным бронхитом сочетанным с уроли-тиазом при избыточной липопероксидации и истощении антиоксидантных ферментов выявлены изме-
нения в спектре продуктов ПОЛ и фосфолипидном спектре эритроцитов, отмечена окислительная модификация жирных кислот. Преобладающими изменениями при хроническом бронхите сочетанном с уро-литиазом является уменьшение относительного содержания фосфатидилхолина и повышение уровня фосфатидилсерина и фосфатидилэтаноламина. Обеднение эритроцитов фосфатидилхолином, формирующим внешнюю оболочку липидного матрикса клетки - характерный признак бронхолегочных заболеваний. Данное нарушение свидетельствует о наличии деструктивных процессов и может происходить либо вследствие активации специфичных в отношении фосфатидилхолина фосфолипаз, либо интенсификации процессов ПОЛ [4, 18]. Поскольку фосфа-тидилхолин обладает способностью ингибировать ПОЛ, истощение его пула может быть одним их элементов ослабления антиоксидантной защиты эритро-цитарных мембран у больных. Как известно, значительным следствием чрезмерной липопероксидации является повреждение мембран из-за атаки окислителей на остатки жирных кислот в фосфолипидах. Это приводит к изменению физико-химических свойств мембран, возникновению новых каналов проводимости, ускоренному транспорту ионов кальция, что стимулирует фосфолипазы и ряд других ферментов клеточного метаболизма. В итоге возникает дезинтеграция мембранных структур, завершающаяся их деструкцией [14].
В основе респираторноренальной взаимосвязи лежит выявление закономерностей становления сочетанной патологии. В работах, выполненных в Институте медицинской климатологии и восстановительного лечения, установлено, что снижение фосфа-тидилхолина у больных хроническим бронхитом сочетанным с уролитиазом практически в 100% случаев сопровождается увеличением уровня фосфатидилэтаноламина, что также свидетельствует о структурнофункциональной несостоятельности мембраны эрит-роцитарной клетки [6, 14]. Возможно, что изменения в структуре клеточных мембран, вызванные патологией, делали фосфатидилэтаноламин менее доступным для метилирования. Следовательно, увеличение его содержания в мембране эритроцита при сочетанных заболеваниях бронхолегочной и мочевыделительной систем может свидетельствовать о нарушении пути обмена фосфатидилэтаноламина и о снижении обеспеченности холином - предшественником ацетилхолина. Патогенетическим феноменом мембранно-деструктивных процессов, происходящих при сочетанных заболеваниях бронхолегочной и мочевыделительной систем, является значительное увеличение доли фосфатидилсерина и снижение сфингомиелина в эритроцитах. Подобные изменения происходят и в мембранах других клеток организма [18]. Перемещаясь с внутренней поверхности плазматических мембран на внешнюю, фосфатидилсерин инициирует связывание поврежденных клеток со скавенджер-рецепторами. Обогащение плазматических мембран фосфатидилсе-рином может быть опосредовано повышением занятости скавенджер-рецепторов [18], вследствие чего осложняется выведение из кровотока поврежденных клеток и модифицированных липопротеидов, что приводит
к возникновению воспалительных процессов в организме. Следует отметить, что фосфатидилсерин является доминирующим активатором протеинкиназы С, инициация которой в ряде случаев может сочетаться с усилением ПОЛ и ослаблением АОЗ [12]. Увеличение его доли в плазматических мембранах может стать дополнительным метаболическим звеном при сочетанной патологии бронхолегочной и мочевыделительной систем. Важность этих моментов особенно очевидна, так как доказана интенсификация процессов перекисного окисления липидов при различных по генезу заболеваний легких и почек.
Отмечая модификацию входящих в состав фосфолипидов жирных кислот у больных хроническим бронхитом сочетанным с уролитиазом, следует подчеркнуть увеличение уровней отдельных представителей насыщенных (18:0) жирных кислот, увеличение содержания ю6 полиненасыщенных 18:2ю6, 18:3ю6 и 20:4ю6 жирных кислот, значимое снижение кислот изо- и антеизостроения, относительного количества ю3 (преимущественно за счет низкого содержания докозагексаеновой кислоты (ДКГ)) [6]. Повышение содержания полиеновых кислот обеспечивает воспалительный компонент, способствует агрегации тромбоцитов, напряжённой работе иммунной системы. Сниженное содержание ДКГ при сочетанной бронхопочечной патологии приводит к увеличению плотности упаковки фосфолипидного бислоя и общей насыщенности эритроцитарных липидов. Замена в ан-нулярных фосфолипидах гекса- и пентаеновых кислот тетра- и триеновыми предполагает изменение активности №, К-АТФазы, рецепторов к инсулину и транспортных систем поступления в клетку глюкозы. При снижении активности №, К-АТФазы и котранс-порта одновалентных катионов в цитозоле повышается содержание натрия, что приводит к гиперчувствительности гладкомышечных клеток к действию вазоконстрикторов и резистентности к вазодилатато-рам. Снижение жидкостности мембран уменьшает поступление в клетки также насыщенных кислот [14].
В целом, полагаясь на современные представления о механизмах взаимодействия и взаимовлияния иммунобиохимических факторов при сочетанных заболеваниях почек у больных хроническим бронхитом, можно предположить, что ослабление гидрофобных взаимодействий приводит к нарушению физико-химических свойств мембраны, а, следовательно, и к нарушению функций интегральных белков и в частности ионных каналов. Ухудшение текучести мембраны, усиление её жёсткости увеличивает не только нестабильность мембран, но и её проницаемость. Изменение липид-липидных и белок-липидных взаимодействий в мембране способствову-ет увеличению проницаемости для одновалентных ионов (№+, К+), тогда же, вероятно, происходит включение фосфора в мембрану, в свою очередь это увеличивает проницаемость мембран для ионов кальция, приводит к активации кальциевых каналов. Защита клеточных мембран (в частности эритроцитов) при уменьшении неферментативной антиокси-дантной активности липидов осуществляется либо за счет изменения жирнокислотного спектра в сторону
их большей насыщенности. В клетках в экстремальных условиях изменяется состояние «устойчивой неравновесности», а энтропия системы стремится к возрастанию. Поэтому в биосистемах происходит мобилизация механизмов, направленных на противодействие дестабилизирующим факторам смягчение и стабилизацию метаболических процессов.
Представленный материал, полученный на основании собственных исследований и анализа данных литературы в оценке механизмов формирования сочетанной бронхолегочной и почечной патологии, свидетельствует об объединяющем факторе иммуно-биохимических изменений, отражающих общую систему дисметаболических нарушений различных по генезу заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА
1. Актуальные вопросы хронического бронхита [Текст]/Иванов Е.М. [и др.].-Владивосток: Дальнаука, 2005.-212 с.
2. Абсорбционная функция тонкой кишки у пациентов с хроническим обструктивным бронхитом [Текст]/ Акимова Л.А. [и др.]//Клин. мед.-2005.-№9.-С.30-34.
3. Биохимия человека: в 2-х т. [Текст]/Марри Р. [и др.].: пер. с англ.-М.: Мир, 2004.-Т.2.-С.152-171.
4. Влияние антиоксидантной терапии на перекис-ное окисление липидов и фосфолипиды крови больных хроническим гломерулонефритом [Текст]/ Куликова А.И. [и др.]//Нефрология.-2001 .-Т.4, №1.-С.28-33.
5. Внутриклеточные системы сигнализации и па-
тология легких. Транспорт ионов в клетках эпителия дыхательных путей [Текст]/Орлов С.Н. [и
др.]//Пульмонология.-1999.-№1.-С.77-83.
6. Дефекты мембранной проницаемости у больных хроническим бронхитом, сочетанным с уроли-тиазом [Текст]/Вязова А.В. [и др.]: сб. науч. трудов/НИИ МКВЛ-ВФ ДНЦ ФПД СО РАМН.-Владивосток, 2004.-С.197-205.
7. Диагностика и лечебная тактика при хроническом бронхите в фазе клинической ремиссии [Текст]/Сюрин С.А. [и др.]//Клин. мед.-2005.-№3.-С.50-54.
8. Дисфункция эндотелия у пациентов с прогрессирующими заболеваниями почек [Текст]/А.Н.Шиш-кин//Нефрология.-2005.-Т.9, №2.-С.16-29.
9. Клинические аспекты дизметаболических нефропатий, интерстициального нефрита, мочекаменной болезни при кальцифилаксии [Текст]/Юрьева Э.А. [и др.]//Педиатрия.-1989.-№1.-С.42-48.
10. Клиническое значение современной концепции воспаления и роль лабораторной информации в ее формировании [Текст]/О.П.Шевченко//Клин. лаб. диагн.-2005.-№10.-С.49-50.
11. Клинико-метаболические особенности хронического бронхита сочетанного с уролитиазом в фазе клинической ремиссии [Текст]/А.В.Вязова: автореф. дис. ... канд. мед. наук.-Благовещенск, 2004.-27 с.
12. Липиды клеточных мембран. Адаптационная функция липидов [Текст]/Е.М.Крепс.-Л., 1981.-339 с.
13. Метаболическая активность лёгких [Текст]/Сыромятникова Н.В. [и др.].-Л.: Медицина, 1987.-168 с.
14. Модификация состава жирных кислот крови
при сердечно-сосудистых заболеваниях
[Текст]/Эндакова Э.А. [и др.].-Владивосток: Даль-наука, 2002.-296 с.
15. Мочекаменная болезнь [Текст]/Тиктинский О.Л. [и др.].-СПб.: Питер, 2000.-384 с.
16. Нейтрофилы при гломерулонефрите
[Текст]/Т.В.Абрамова//Нефрология.-2005.-Т.9, №2.-
С.30-41.
17. Нефрология: руководство для врачей/под ред. И.Е.Тареевой.-2-е изд., доп. и перераб.-М.: Медицина, 2000.-С.233-234.
18. Особенности воздействия перфторана на структурно-метаболические нарушения в печени при экспериментальном атеросклерозе [Текст]/Лескова Г.Ф. [и др.]//Бюл. эксперим. биол. мед.-2003.-№10.-С.386-389.
19. Особенности функционирования почек здоровых людей в условиях гиперфильтрации [Текст]/Кучер А.Г. [и др.]//Нефрология.-2000.-Т.4, №1.-С.53-58.
20. Остеопороз и хроническая обструктивная болезнь легких [Текст]/Кочеткова Е.А. [и др.].-
Владивосток: Дальнаука, 2003.-235 с.
21. Перекисное окисление липидов и Са-зависимая АТ-фазная активность микросомальной фракции почечной ткани больных нефролитиазом и хроническим пиелонефритом [Текст]/Е.А.Голод //Урология и нефрология.-1996.-№5.-С.14-16.
22. Проблемы мембраной патологии в педиатрии: сб. науч. трудов/под ред. Вельтищева Ю.Е. [и др.].-М.: Медицина, 1984.-С.5-105.
23. Процессы перекисного окисления липидов и защитная роль антиоксидантной системы в норме и у больных с хроническим гломерулонефритом. Часть II [Текст]/Ф. А.Тугушева//Нефрология.-2001.-Т.5, №2. -С.20-43.
24. Пуриновый обмен при бронхиальной астме [Текст]/А.К. Курбанов//Пульмонология.-2000.-№2.-С.13-19.
25. Рецепторы и внутриклеточный кальций [Текст]/Авдонин П.В. [и др.].-М.: Наука, 1994.-288 с.
26. Руководство по нефрологии: пер. с англ./под ред. Дж.А.Витворт [и др.].-М.: Медицина, 2000.-480 с.
27. Сопоставление мочевыводящей и пищеварительной систем - морфофункциональные и клинические параллели [Текст]/Бельмер С.В. [и др.]//Рус. мед. журн.-2003.-Т.11, №20.-С. 1130-1132.
28. Состояние систем гемостаза, калликреина и
комплемента при заболеваниях почек
[Текст]/Н.В.Сократов//Нефрология.-Т.8, №2.-С.40-43.
29. Сравнение различных методик определения остаточной функции почек [Текст]/Сабодаш А.Б. [и др.] //Нефрология.-2005.-Т.9, №2.-С.61-67.
30. Фосфолипидный состав эритроцитов у больных хронической почечной недостаточностью [Текст]/Акалаев Р.Н. [и др.]//Вопр. мед. химии.-1993.-№5.-С.43-45.
31. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких: аналитический очерк
[Текст]/А.Н.Кокосов//Тер. архив.-2000.-№3.-С.75-77.
32. Хронический бронхит и обструктивная болезнь легких [Текст]/А.Н.Кокосов.-СПб.: Лань, 2002.-288 с.
33. Хроническая обструктивная болезнь лёгких [Текст]/А.Г.Чучалин.-М.: БИНОМ, 1999.-512 с.
34. Эндотелиальная дисфункция и ее клиническое значение у больных хронической обструктивной болезнью легких [Текст]/Кароли Н.А. [и др.]//Клин. мед.-2005.-№9.-С.10-16.
35. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (NHLB/WHO Workshop Report) [Text]//National Institutes of Health.-2001.-90 p.
36. Influence of a mineral water rich in calcium, magnesium and bicarbonate on urine composition and the risk of calcium oxalate crystallization [Text]/Siener R. [et al.]//Eur. J. Clin. Nutr.-2004.-Vol.58, №2.-Р.270-276.
37. Irbesartan effects on renal function in patients with renal impairment and hypertension: a drug-withdrawal study [Text]/M.De Rosa [et al.]//J. Caroio-
vasc. Phannacol.-2001.-Vol.38, №3.-Р.482-489.
38. Lower respiratory illnesses promote FEVi decline in current smokers but not ex-smokers with mild chronic obstructive pulmonary disease: results from the lung health study [Text]/Kanner R.E. [et al.]//Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2001.-Vol.164.-P.358-364.
39. Metabolic risk factors and the impact of medical therapy on the management of nephrolithiasis in obese patients [Text]/Ekeruo W.O. [et al.]//J. Urol.-2004.-Vol.172, №1.-P.59-63.
40. Oxidants, nitrosants, and lung [Text]/A. Van der Vliet [et al.]//Am. J. Med.-2000.-Vol.109.-P.398-421.
41. Preventing exacerbations of chronic bronchitis and COPD: therapeutic potential of mucolytic agents [Text]/Poole P.J. [et al.]//Am. J. Respir. Med.-2003.-Vol.2, №5.-P.367-370.
42. The molecular basis of kidney stones [Text]/C.B.Langman//Curr. Opin. Pediatr.-2004.-Vol.16, №2.-P.188-193.
43. Randomized controlled crossover study of the effect on proteinuria and blood pressure of adding an an-gioiensin II receptor antagonist to an angiotensin converting enzyme inhibitor in normotensive patients with chronic renal disease and proteinuria [Text]/Kincaid-Smith P. [et al.]//Nephrol. Dial. Transplant.-2002.-Vol.17.-P.597-601.
П □ □
