CC BY
63
ОБЗОРЫ
«Вестник хирургии» • 2013
© Коллектив авторов, 2013 УДК 616-056.52-089(048.82)
А. Е. Неймарк, Ю. И. Седлецкий, К. А. Анисимова
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ БАРИАТРИЧЕСКИХ ОПЕРАЦИЙ
Кафедра факультетской хирургии (зав. — проф. В. М. Седов), ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Ключевые слова: бариатрические операции, метаболический синдром, лептин, адипонектин, глюкагонопо-добный пептид, глюкозонезависимый инсулинотроп-ный пептид, грелин
Ежегодно появляется всё больше работ о положительном воздействии бариатрических операций на различные звенья патофизиологических процессов при нарушении углеводного и липидного обменов. Открытие гормональной активности клеток жировой ткани, клеток желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), инкретинового эффекта, а также изучение микрофлоры кишечника — всё это в скором времени может изменить наше представление о лечении клинических составляющих метаболического синдрома.
Согласно прогнозам Всемирной организации здравоохранения, к 2015 г. примерно 2,3 млрд взрослых людей будут иметь избыточную массу тела и более, чем у 700 млн будет наблюдаться ожирение [43].
Бариатрическая хирургия, зародившаяся в 50-х годах ХХ в., стала неотъемлемой частью лечения ожирения, вошла в стандарты медицинской помощи во всём мире. Несмотря на то, что бариатрические операции в первую очередь были разработаны для стабильного снижения массы тела у людей с тяжёлыми формами ожирения, они иногда положительно влияли на течение сопутствующих заболеваний.
В 1978 г. H.Buchwald совместно с Р. Варко опубликовал первую книгу, названную «Metabolic Surgery». В предисловии её впервые было дано определение термину метаболическая хирургия как хирургическая манипуляция, выполненная на здоровом органе или системе органов, с целью достижения биологического эффекта потенциальной медицинской выгоды.
Одним из первых направлений метаболической хирургии явилось частичное илеошунтирование, предложенное H. Buchwald [10] для лечения гиперлипидемии. В одном из первых исследований, инициированном H. Buchwald, «Программа хирургического контроля гиперлипидемии» было отмечено статистически значимое снижение сердечнососудистой смертности на фоне снижения уровня холестерина после операции.
В 1995 г. W. Pories опубликовал статью о влиянии гастрошунтирования на сахарный диабет 2-го типа, где было
отмечено, что изменение уровня глюкозы происходит в первые недели после выполненной операции и не может быть связано со снижением массы тела. Ключевым механизмом в данном случае является взаимодействие пищи с клетками стенки кишечника, обладающими гормональной активностью [37].
Бариатрические операции приводили к ремиссии сопутствующих ожирению метаболических нарушений и позволили хирургам сформулировать принципы хирургической коррекции метаболического синдрома. Известно, что этот симптомокомплекс может протекать с преобладанием нарушения того или иного вида обмена, что в конечном итоге стало определять приоритетные направления выбора вида бариатрической операции в том или ином случае.
Все бариатрические операции по механизму действия можно разделить на следующие группы: 1) рестриктивные операции — гастроограничительные [установка внутрижелу-дочного баллона, бандажирование желудка (БЖ), продольная резекция желудка], т. е. лимитирующие возможный объём поступающей пищи; 2) шунтирующие или мальабсорбтивные операции [еюноилеошунтирование (ЕИШ)] выключают из пищеварения часть кишечника, тем самым ограничивая взаимодействие с ферментами и всасывание; 3) комбинированные операции [гастрошунтирование (ГШ), билиопанкреатическое шунтирование (БПШ)] сочетают в себе оба вышеперечисленных механизма.
Такое разделение основывалось исключительно на механистическом представлении и не объясняло все аспекты бариатрической хирургии.
Можно выделить несколько основных органов мишеней, воздействуя на которые, хирургические операции влияют на метаболические нарушения.
Жировая ткань является активным эндокринным органом и вырабатывает так называемые адипокины. К ним относятся: лептин, адипонектин, резистин, ангиотензин, ФНО, ИЛ-6. Тяжесть метаболических нарушений не зависит только от объёма жировой ткани, а связана в первую очередь с активностью единичного адипоцита [26]. Именно этим объяснены факты, когда пациенты с выраженным ожирением не имеют метаболических нарушений, а у пациентов с 1-11 степенью ожирения может развиваться метаболический синдром.
Сведения об авторах:
Неймарк Александр Евгеньевич (e-mail: sas_spb@mail.ru), Седлецкий Юрий Иванович (e-mail: sedletsky_spb@mail.ru), Анисимова Кристина Александровна (e-mail: anismova-k-a@mail.ru),
Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6-8
Любая из операций, приводящая к уменьшению объёма желудка, приводит к ограничению поступления калорий с пищей. Формируемый отрицательный энергетический баланс приводит к снижению избыточной массы тела за счёт жировой ткани. Средние показатели потери избыточной массы тела после хирургического лечения ожирения — не менее 40%. Таким образом, после бариатрических операций в результате уменьшения объёма жировой ткани изменяется её метаболическая активность [36].
Лептин (от гр. 1ер1о8 — тонкий), гормон «голода», был одним из первых открытых адипокинов. В 1994 г. у мышей с ожирением была выявлена мутация оЬ/оЬ-гена, контролировавшего экспрессию лептина. После введения лептина установлено, что у мышей с данной мутацией снижалась масса тела. Следует отметить, что адипоциты подкожно-жировой клетчатки вырабатывают в 2,5 раза больше лептина, чем висцеральный жир [35].
Лептин является адипокином, обеспечивающим афферентную сигнализацию в центральную нервную систему (ЦНС) о количестве жировой ткани. Специфическая транспортная система лептина позволяет ему легко проходить гематоэнцефалический барьер, оказывая свое влияние как на ЦНС, так и на периферии.
После бариатрических операций отмечается снижение уровня гормона лептина, коррелирующее со снижением массы тела [21]. Это уменьшает повреждающее действие лептина на эндотелий кровеносных сосудов, заключающееся в снижении релаксации артерий, усилении кальцификации сосудов и потенцировании протромботической агрегации тромбоцитов путем взаимодействия между лептином и его рецепторами, расположенными на тромбоцитах [2, 27]. Уменьшение действия симпатической нервной системы и сосудистого сопротивления после падения уровня лептина способствует снижению и стабилизации артериального давления. Кроме этого, снижение уровня лептина положительно влияет на репродуктивную функцию, благодаря прямому воздействию лептина на его рецепторы в яичниках [1].
Адипонектин, в отличие от других адипокинов, снижается при ожирении. Сниженный уровень адипонектина способствует развитию инсулинорезистентности [34], нарушению эндотелий-независимой вазодилатации, ишемической неоваскуляризации и приводит к диастолической дисфункции [38, 39]. Уровень адипонектина в плазме крови обратно пропорционален массе жировой ткани и индексу «объём талии/ объём бедер» [4]. Таким образом, уровень адипонектина снижается при ожирении в отличие от других адипонектинов. После бариатрических операций отмечается значительное повышение концентрации адипонектина, что связывают с изменением метаболической активности адипоцитов, вследствие снижения избыточной массы тела [49]. Адипонектин ингибирует воспалительные процессы, связанные с атеросклерозом, подавляя экспрессию цитокинов в эндотелиальных клетках. Поэтому концентрация адипонектина в плазме отрицательно коррелирует с индексом атерогенности, который также снижается после бариатрических операций [3].
Вторым органом-мишенью следует считать органы пищеварения, клетки которых выделяют биологически активные вещества в ответ на пищевую стимуляцию. Одним из основных является инкретиновый эффект. Впервые этот термин был использован в 1964 г. при описаниии следующего физиологического эффекта — поступление глюкозы через рот вызывало значительно большую секрецию инсулина, нежели при введении глюкозы внутривенно [19]. К таким
веществам относятся, в первую очередь, гормоны, выделяемые Ь-клетками подвздошной кишки — глюкагоноподобный пептид (ОЬР-1), К-клетками тощей кишки — глюкозонеза-висимый инсулинотропный пептид (01Р), Р- и Б-клетками слизистой оболочки желудка — грелин.
ОЬР-1 и 01Р стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина, обладают цитопротективным свойством, благодаря пролиферации в-клеток поджелудочной железы. За счёт рецепторов к ОЬР-1 и О1Р увеличиваются экспрессия глюкозотранспортных генов и метаболизм глюкозы в тканях. ОЬР-1 вызывает замедление эвакуации из желудка, что препятствует развитию гипогликемии после приёма пищи, ингибирует выработку соляной кислоты и глюкагона, ускоряет чувство насыщения [47]. В отличие от О1Р, ОЬР-1 улучшает функции миокарда, а также эндотелия у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа (СД2). Кроме этого, вызывают интерес исследования нейропротективного действия, обусловленного наличием рецепторов в клетках нервной ткани [17].
РУУ синтезируется и секретируется Ь-клетками в дистальных отделах подвздошной кишки. Его секрецию стимулируют питательные вещества, в большей степени жиры. Этот пептид, воздействуя на многочисленные рецепторы, уменьшает чувство голода и количество потребляемой пищи [18]. Центральное действие РУУ объясняют воздействием на рецепторы У2 дугообразных ядер гипоталамуса, посредством свободного прохождения через гематоэнцефалический барьер, что приводит к снижению аппетита [41]. Влияние РУУ на пищеварение заключается в замедлении моторики ЖКТ и снижении желудочной и желчной секреции [6].
Достижение нормогликемии после ГШ и БПШ у 80,3 и 95,1% пациентов соответственно [10, 11] объясняется совокупностью рестриктивного компонента, мальабсорбтивного компонентов и изменением постпран-диального уровня гастроинтестинальных гормонов, часть которых являются инкретинами — гормонами, способными стимулировать секрецию инсулина. Эти гормоны секре-тируются эндокринными клетками слизистой оболочки дистального отдела тонкой кишки после местного воздействия углеводов пищи. В отличие от клеток эндокринных желез, эти клетки не объединены в железистую структуру, а расположены среди других клеток слизистого слоя. После ГШ повышается постпрандиальный уровень РУУ, ОЬР-1 и О1Р [48], это увеличение происходит уже через 2 дня после операции и, вероятно, связано с более быстрой доставкой глюкозы в подвздошную кишку [14]. Увеличение уровней РУУ, ОЬР-1 и О1Р после ЕИШ и БПШ сопровождается гипертрофией продуцирующих Ь-клеток подвздошной кишки [8, 9], что, в свою очередь, является ещё одним механизмом достижения стабильной ремиссии СД2. Известно, что, кроме стимуляции выделения инсулина, ОЬР-1 угнетает выделение глюкагона и уменьшает скорость опорожнения желудка, что замедляет пищеварение и препятствует развитию гипогликемии после приёма пищи.
Таким образом, увеличение уровней ОЬР-1 и РУУ и отсутствием компенсаторного роста уровня грелина, влияющих не только на пищевое поведение, но и обмен глюкозы, рассматривается в пользу улучшения чувствительности к инсулину [7, 24].
Исследования показали, что после БЖ не наблюдается увеличения постпрандиального уровня ОЬР-1 [12]. Это связано с сохранением естественного пассажа пищи по всем отделам желудочно-кишечного тракта. Поэтому повышение
А. Е. Неймарк, Ю. И. Седлецкий, К. А. Анисимова
«Вестник хирургии» • 2013
чувствительности тканей к инсулину после БЖ способствует потери массы тела в первые месяцы [16], что приводит к коррекции гипергликемии у 56,7% пациентов, и связано с уменьшением количества потребляемой пищи [10, 11].
В стабилизации достигнутой массы телы после хирургического лечения важное место занимает изменение уровня грелина, который секретируется клетками дна желудка и двенадцатиперстной кишки [20]. Он способен преодолевать гематоэнцефалический барьер, воздействую на гипоталамус. Известно,что удаление грелин-продуцируемой зоны (дна желудка) может играть роль в механизме снижения уровня грелина натощак после продольной резекции желудка (ПРЖ) [28] и объяснять снижение массы тела, сопровождающееся уменьшением аппетита в течение первого года после операции [25]. Роль грелина в инициации приёма пищи установлена на основании увеличения его уровня до приёма пищи и подавления после приёма пищи, в зависимости от количества потребляемых калорий с пищей [12]. В пользу гипотезы участия грелина в долгосрочной регуляции массы тела рассматривается повышение уровня этого гормона после потери избыточной массы тела путем использования диет [15]. Увеличение уровня грелина натощак отмечается долгое время после БЖ [20, 40], такое изменение связано с потерей массы тела и индуцировано снижением калорийности пищи [42]. Учитывая, что грелин регулирует центр голода в гипоталамусе, иногда у пациентов растет аппетит. Поэтому возникают трудности в соблюдении рекомендаций по питанию, что часто сопровождается переходом на приём сладкой, жидкой и высококалорийной пищи, потому что именно достаточный приём углеводов уменьшает содержание грелина и, соответственно, чувство голода, вызванное им. Это, в свою очередь, полностью нивелирует результаты БЖ.
Опубликованы противоречивые данные по изменению уровня грелина после ГШ: с одной стороны, результаты, подтверждающие уменьшение его уровня, не только натощак [15], но и после приёма пищи [33], или отсутствие изменений тощакового и постпрандиального уровней гормона грелина [25, 29, 40], а с другой — получены данные о повышении уровня грелина натощак [23] по сравнению с исходными значениями. Были предложены многочисленные объяснения, но окончательная причина возникшей разницы результатов не выяснена, что требует продолжения тщательного исследования этого вопроса.
Последние данные свидетельствуют о том, что микробные сообщества в кишечнике человека могут играть важную роль в патогенезе ожирения. В ходе исследований у мышей с ожирением обнаружен более низкий процент Вайего1ёе1е8 и пропорционально более высокий — Рпшю^ев [31]. В другом исследовании получены данные об изменении микрофлоры кишечника у пациентов после ГШ. Было отмечено значительное увеличение Оашшарго1еоЬас1ег1а (96,2% из которых Еп1егоЬайег1асеае) и уменьшение Рпшю^ев. Такие результаты пока объясняют анатомическими и физиологическими изменениями пищеварения, а именно, изменение кислотности, вследствие рестриктивного компонента, укорочение длины тонкой кишки приводят к более быстрому прохождению химуса и перемещению микрофлоры в дистальные отделы кишечника [50]. На экспериментальных моделях была показана связь между кишечной микрофлорой, ожирением и метаболическими нарушениями [46]. Понимание, что микрофлора — важный компонент в регуляции выделения энергии из полученной пищи, пришло в опытах на мышах со стерильным кишечником, которые были более худые по
сравнению с мышами с нормальным кишечником, получающие при этом на 30% меньше пищи [5]. Более того, после пересадки мышам со стерильным кишечником нормальной микрофлоры они прибавляли 60% жировой ткани и обладали инсулинорезистентностью, несмотря на низкокалорийную диету [32]. Также несколько исследований показали важную роль микрофлоры в регуляции энергообмена триглицеридов и жирных кислот [46].
Ожирение у людей ассоциировано с нарушением состава кишечной микрофлоры [32, 45]. У пациентов с ожирением отмечалось снижение количества Bacteroidetes и увеличение числа Firmicutes по сравнению с худыми пациентами [46]. Было выявлено увеличение числа Bacteroidetes в кале у пациентов, снижающих массу тела в течение 1 года, на фоне гипокалорийной диеты [46]. По сравнению с худыми мышами мыши с генетически индуцированным ожирением (лептино-дефицитные мыши) имели уменьшенное число бактероидов и увеличенное число Firmicutes в дистальных отделах кишки [30]. Также на животных моделях с диет-индуцированным ожирением было показано увеличение Mollicutes (класс Firmicutes), что было обратимо при назначении диеты для снижения массы тела [44]. Состав микрофлоры может зависеть от диеты, связан с разницей кишечной флоры у толстых и худых фенотипов и не зависит от массы тела [13, 22].
Бариатрическая хирургия способствует развитию новых подходов и направлений в лечении метаболического синдрома, основанных на регуляции и коррекции патогенетических механизмов нарушения различных видов обмена. Изучение всех этих механизмов позволяет не только объяснить полученные результаты, но и повысить эффективность бариатрических операций за счёт более точного определения показаний и возможного прогнозирования воздействия.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Крапивина Н. А., Артымук Н. В., Тачкова О. А. Влияние некоторых гормонов пищевого поведения на репродуктивную функцию у женщин с ожирением // Вестн. НГ. Серия: биология и клиническая медицина. 2007. Вып. 3.
2. Кучер А. Г., Смирнов А. В., Каюков И. Г. и др. Лептин - новый гормон жировой ткани: значение в развитии ожирения, патологии сердечно-сосудистой системы и почек // Нефрология. 2005. № 1. С. 9-19.
3. Aprahamian T.A., Sam F. Adiponectin in cardiovascular inflammation and obesity // Int. J. Inflammation. 2011. Vol. 10. P. 8.
4. Arita Y., Kihara S., Ouchi N. et al. Paradoxical decrease of an adipose-specific protein, adiponectin, in obesity // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. Vol. 257. P. 79-83.
5. Backhed F., Ding H., Wang T. et al. The gut micro- biota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 15718-15723.
6. Batterham R. L., Bloom S. R. The gut hormone peptide YY regulates appetite // Ann. N.-Y. Acad. Sci. 2003. Vol. 994. P. 162-168.
7. Boey D., Sainsbury A., Herzog H. The role of peptide YY in regulating glucose homeostasis // Peptides. 2007. Vol. 28. P. 390395.
8. Borg C. M., le Roux C. W., Ghatei M.A. et al. Biliopancreatic diversion in rats is associated with intestinal hypertrophy and with increased GLP-1, GLP-2 and PYY levels // Obes. Surg. 2007. Vol. 17. P. 1193-1198.
9. Buchan A. M., Pederson R.A., Koop I. et al. Morphological and functional alterations to a sub-group of regulatory peptides in human pancreas and intestine after jejuno-ileal bypass // Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 1993. Vol. 17. P. 109-113.
10. Buchwald H., Avidor Y., Braunwald E. et al. Bariatric surgery: a systematic review and meta-analysis // J. A.M. A. 2004. № 292. Р. 1724-1737.
11. Buchwald H., Estok R., Fahrbach K. et al. Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis // Am. J. Med. 2009. № 122. Р. 248-256.
12. Callahan H. S., Cummings D. E., Pepe M. S. Postprandial suppression of plasma ghrelin level is proportional to ingested caloric load but does not predict intermeal interval in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89, № 3. P. 1319-1324.
13. Cani P. D., Delzenne N. M. The role of the gut microbiota in energy metabolism and metabolic disease // Curr. Pharm. Des. 2009. Vol. 15. P. 1546-1558.
14. Chaikomin R., Doran S., Jones L. et al. Initially more rapid small intestinal glucose delivery increases plasma insulin, GIP, and GLP-1 but does not improve overall glycemia in healthy subjects // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 289. P. 504-507.
15. Cummings D. E., Weigle D. S., Frayo R. S. et al. Plasma ghrelin levels after diet-induced weight loss or gastric bypass surgery // New Engl. J. Med. 2002. Vol. 346, № 21. P. 1623-1630.
16. Dixon J. B., O'Brien P. E., Playfair J. et al. Adjustable gastric banding and conventional therapy for type 2 diabetes // J. A.M. A. 2008. Vol. 299. P. 316-323.
17. Drucker D. J. The biology of incretin hormones // Cell metabolism. 2006. Vol. 3. P. 153-165.
18. Ekblad E., Sundler F. Distribution of pancreatic polypeptide and peptide YY // Peptides. 2002. Vol. 23. P. 251-261.
19. Elrick H., Stimmler L., Hlad C. J., Arai Y. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1964. Vol. 24. P. 1076-1082.
20. Frühbeck G., Caballero A. D., Gil M. J. Fundus functionality and ghrelin concentrations after bariatric surgery // New Engl. J. Med. 2004. Vol. 350, № 3. P. 308-309.
21. Geloneze B., Tambascia M.A., Pareja J. C. et al. Serum leptin levels after bariatric surgery across a range of glucose tolerance from normal to diabetes // Obesity Surgery. 2001. Vol. 11. P. 693698.
22. Hildebrandt M.A., Hoffmann C., Sherrill-Mix S.A. et al. High-fat diet determines the composition of the murine gut microbiome independently of obesity // Gastroenterology. 2009. Vol. 137. P. 1716-1724.
23. Holdstock C., Engström B. E., Öhrvall M. et al. Ghrelin and adipose tissue regulatory peptides: effect of gastric bypass surgery in obese humans // J. Clin. Endocrinol. Metabolism. 2003. Vol. 88, № 7. P. 3177-3183.
24. Holst J. J. The physiology of glucagon-like peptide 1 // Physiological rev. 2007. Vol. 87. P. 1409-1439.
25. Karamanakos S. N., Vagenas K., Kalfarentzos F. et al. Weight loss, appetite suppression, and changes in fasting and postprandial ghrelin and peptide-YY levels after Roux-en-Y gastric bypass and sleeve gastrectomy: a prospective, double blind study // Ann. Surgery. 2008. Vol. 247, № 3. P. 401-407.
26. Kim J. Y, De Wall E. Van, Laplante M. et al. Obesity associated improvements in metabolic profile through expansion of adipose tissue // J. Clin. Investigation. 2007. Vol. 117, № 9. P. 2621-2637.
27. Konstantinides S., Schafer K. et al. Leptin_dependent aggregation and arterial thrombosis suggests a mechanism for atherothrombotic disease in obesity // J. Clin. Invest. 2001. Vol. 8. P. 1533-1540.
28. Langer F. B., Hoda M.A., Bohdjalian A. et al. Sleeve gastrectomy and gastric banding: effects on plasma ghrelin levels // Obesity Surgery. 2005. Vol. 15, № .7. P. 1024-1029.
29. Le Roux C. W., Aylwin S. J. B., Batterham R. L. et al. Gut hormone profiles following bariatric surgery favor an anorectic state, facilitate weight loss, and improve metabolic parameters // Ann. Surgery. 2006. Vol. 243, № 1. P. 108-114.
30. Ley R. E., Backhed F., Turnbaugh P. et al. Obesity alters gut microbial ecology // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.A. 2005. Vol. 102. P. 11070-11075.
31. Ley R. E., Backhed F., Turnbaugh P. et al. Obesity alters gut microbial ecology // Proc. Nat. Acad. Sci. 2005. Vol. 102. P. 11070-11075.
32. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Microbial ecology: human gut microbes associated with obesity // Nature. 2006. Vol. 444. P. 1022-1023.
33. Lin E., Gletsu N., Fugate K. et al. The effects of gastric surgery on systemic ghrelin levels in the morbidly obese // Arch. Surgery. 2004. Vol. 139, № 7. P. 780-784.
34. Maeda N., Shimomura I., Kishida K. et al. Diet-induced insulin resistance in mice lacking adiponectin/ACRP30 // Nat. Med. 2002. Vol. 8, № 7. P. 731-737.
35. Montague C. T., Prins J., Sanders B. et al. Depot- and sex-specific differences in human leptin mRNA expression: implications for the control of regional fat distribution // Diabetes. 1997. Vol. 46. P. 342-347.
36. Nijhuis J., Dielen F. M.H., Buurman W. A. et al. Ghrelin, leptin and insulin levels after restrictive surgery: a 2-year follow-up study // Obesity Surgery. 2004. Vol. 14, № 6. P. 783-787.
37. Pories W. J., Macdonald K. G., Morgan E. J. et al. Surgical treatment of obesity and its effect on diabetes: 10-year follow-up // Am. J. Clin. Nutr. 1992. Vol. 55. P. 582-591.
38. Sam F., Duhaney T.A., Sato K. et al. Adiponectin deficiency, diastolic dysfunction, and diastolic heart failure // Endocrinology. 2010. Vol. 151, № 1. Р. 322-331.
39. Shibata R., Ouchi N., Kihara S. et al. Adiponectin stimulates angiogenesis in response to tissue ischemia through stimulation of AMP-activated protein kinase signaling // J. Biol. Chemistry. 2004. Vol. 279. № 27. P. 28670-28674.
40. Stoeckli R., Clianda R., Langer I. et al. Changes of body weight and plasma ghrelin levels after gastric banding and gastric bypass // Obesity Research. 2004. Vol. 12, № 2. P. 346-350.
41. Strader A. D., Woods S. C. Gastrointestinal hormones and food intake // Gastroenterology. 2005. Vol. 128. P. 175-191.
42. Tschop M., Smiley D. L. Ghrelin plasma levels // Diabetes. 2001. Vol. 50. Р. 707-709.
43. Toouli J., Fried M., Khan A. G. et al. Global guideline obesity. World Gastroenter. Organization. 2009. P. 26-42.
44. Turnbaugh P. J., Backhed F., Fulton L. et al. Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome // Cell Host. Microbe. 2008. Vol. 3. P. 213-223.
45. Turnbaugh P. J., Hamady M., Yatsunenko T. et al. A core gut microbiome in obese and lean twins // Nature. 2009. Vol. 457. P. 480-484.
46. Turnbaugh P. J., Ridaura V. K., Faith J. J. et al. The effect of diet on the human gut microbiome: a metagenomic analysis in humanized gnoto- biotic mice // Sci. Transl. Med. 2009. Vol. 1. P. 6-14.
47. Valverde I., Villanueva-Penacarrillo M. L., Malaisse W. J. Pancreatic and extrapancreatic effects of GLP-1 // Diabetes Metab. 2002. Vol. 28. P. 85-89.
48. Vincent R. P., le Roux C. W. Changes in gut hormones after bariatric surgery // Clin. Endocrinol. 2008. Vol. 69. P. 173-179.
49. Woelnerhanssen B., Peterli R., Steinert R. E. et al. Effects of postbariatric surgery weight loss on adipokines and metabolic parameters: comparison of laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass and laparoscopic sleeve gastrectomy - a prospective randomized trial // Surg. Obesity and Related Diseases. 2011. Vol. 7. P. 561568.
50. Zhanga H., DiBaiseb J. K., Zuccoloc A. et al. Human gut microbiota in obesity and after gastric bypass // PNAS. 2009. Vol. 106, № 7. P. 2365-2370.
Поступила в редакцию 19.06.2013 г.
