CC BY
19
УДК 616-006.448-031.14-06:616.12-018.74
метаболическая дезорганизация и эндотелиальная дисфункция при множественной миеломе
В. Г. Желобов, А. В. Туев, Л. А. Некрутенко
Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, г. Пермь
Изучено состояние липидного спектра крови, липидной пероксидации и вазорелаксирующая функция эндотелия у 27 больных множественной миеломой. Развитие миеломной болезни сопровождается антиатерогенными изменениями липидного спектра крови, дисбалансом липидной пероксидации и антиокислительного потенциала. Причем выраженность метаболической дезинтеграции зависит от величины опухолевой массы и степени тяжести анемии. Следствием развития прооксидантного стресса является дисфункция эндотелия с нарушением его вазодилатирующих способностей, что можно рассматривать в качестве предиктора сосудистых расстройств.
Ключевые слова: множественная миелома, метаболическая дезинтеграция, эндотелиальная дисфункция.
ВВЕДЕНИЕ
Вопрос о влиянии злокачественных опухолей на развитие атеросклероза много лет привлекает внимание исследователей. В настоящее время основными причинами смерти большинства людей, особенно старческого и пожилого возраста, являются различные осложнения атеросклероза [1] и злокачественные новообразования, немалую долю которых составляет множественная миелома.
Большинство исследователей указывают на меньшую выраженность атеросклероза у лиц, страдающих опухолевыми процессами, причем различия в выраженности атеросклероза наиболее отчетливо представлены в молодой и средней возрастных группах и нивелируются по мере старения [5]. Объяснить этот феномен можно с двух позиций: во-первых, существующим антагонизмом в генетической предрасположенности между этими состояниями; во-вторых, нарушением липидного и других видов обмена, присущих опухолевым процессам.
Цель настоящего исследования — изучение липидного спектра сыворотки крови, параметров перекисного окисления липидов (ПОЛ), показателей системы гемостаза и функции эндотелия у больных множественной миеломой (ММ).
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследовано 27 больных ММ. Диагноз устанавливался на основании характерных клинических и лабораторных проявлений в виде костно-мозгового синдрома и синдрома белковой патологии. Решающее значение в диагностике имели лабораторные данные, включая анализ крови с обнаружением моно-клональной иммуноглобулинопатии и цитологическое исследование костного мозга, при котором констатировали его плазмокле-точную инфильтрацию.
Контрольную группу составили 25 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с исследуемыми больными.
Пермский медицинский журнал
2011 том XXVIII № 6
Содержание общего холестерина (ХС) определяли по методу Илька. Уровень а-холестерина (а-ХС) оценивали по методике, основанной на способности р-холестери-на (Р-ХС) и пре-р-холестерина (пре-р-ХС) осаждаться гепарином в присутствии ионов Mn2+, оставляя в надосадочной жидкости а-ХС. Триглицериды (ТГ) определяли с помощью стандартного набора реактивов фирмы Lachema (Чехия). Концентрацию р-ХС, пре-р-ХС, а также индекс атерогенности (ИА) рассчитывали по формулам.
Активность ПОЛ оценивали по концентрации малонового диальдегида (МДА) в плазме и эритроцитах, антиокислительную активность (АОА) — по степени торможения ПОЛ в модельной системе.
Нарушение сосудодвигательной функции эндотелия (эндотелиальной дисфункции) оценивали на ультразвуковом аппарате Sonos 4500 фирмы Hewlett Packard (США) линейным датчиком 5,5—7,5 МГц по методике Celermajer и соавторов.
Результаты и их обсуждение
Состояние липидного спектра крови при ММ характеризовалось достоверным, по сравнению с контрольными значениями, снижением концентрации ХС (p=0,0001), а-ХС (p=0,046), пре-р-ХС и р-ХС (p=0,0078 и p=0,0001 соответственно). Уровень ТГ при ММ составил 1,52±0,16 ммоль/л и не отличался от аналогичного показателя группы сравнения. Глубокое снижение концентрации основных проатерогенных липидов сопровождалось закономерным снижением ИА.
Уровень МДА плазмы при множественной миеломе был достоверно выше МДА плазмы в группе сравнения (p=0,0001).
Антиокислительный потенциал крови у больных миеломной болезнью характеризо-
вался снижением АОА как плазмы, так и эритроцитов, по сравнению с контрольными показателями (р=0,0074 и р=0,0001).
При ММ не было выявлено достоверных различий между женской и мужской популяциями в концентрации ТГ, пре-р-ХС и р-ХС. Сравнительный анализ показателей метаболизма липидов в зависимости от возраста позволяет констатировать наличие достоверного снижения концентрации ХС, р-ХС и, особенно, а-ХС в категории пациентов старше 50 лет (р=0,042, р=0,04б и р=0,00б9).
Концентрация МДА плазмы в группе «молодых» больных миеломной болезнью была существенно ниже этого показателя группы в возрасте старше 50 лет (р=0,038). Содержание МДА эритроцитов от возраста не зависело.
В группе больных ММ моложе 50 лет АОА плазмы и эритроцитов была достоверно выше, чем показатели антиокислительного потенциала больных старше 50 лет (р=0,019 и р=0,047 соответственно).
Продолжительность заболевания при миеломной болезни не оказывала существенного влияния на концентрацию МДА плазмы и эритроцитов и состояние антиокислительного потенциала крови.
Корреляционный анализ позволил выявить наличие отрицательной связи между возрастом больных и уровнем в крови ХС (г=-0,54; р=0,031), Р-ХС (г=-0,46; р=0,039) и а-ХС (г=-0,65; р=0,0072), а также между возрастом и АОА плазмы и эритроцитов (г=-0,43; р=0,04б и г=-0,45; р=0,039).
За исключением количества эритроцитов (р=0,018), достоверных различий в количестве других форменных элементов крови в группе больных ММ и группе сравнения не обнаружено.
Математическая обработка данных позволяет констатировать, что при ММ взаимоотношения показателей метаболизма липи-
дов с количеством клеток периферической крови представлены положительной связью а-ХС, р-ХС и ХС с количеством эритроцитов (г=0,48; р=0,027, г=0,49; р=0,018 и г=0,57; р=0,0082).
Содержание МДА плазмы и эритроцитов при миеломной болезни связано отрицательно и достоверно с количеством эритроцитов (г=—0,53; р=0,012 и г=-0,42; р=0,046).
Эндотелийрелаксирующая функция эн-дотелиального монослоя изучена у 27 больных ММ. Прирост диаметра плечевой артерии на фоне реактивной гиперемии у больных ММ в целом существенно меньше аналогичного показателя здоровых (р=0,043).
У пациентов с миеломной болезнью, течение заболевания которых осложнилось развитием анемии, нарушения релаксирую-щей функции эндотелия еще более значимы. Диаметр плечевой артерии в условиях «дозированных нагрузок» в этой группе обследованных увеличился лишь на 6,92±1,89%. Этот показатель достоверно меньше аналогичного не только в группе сравнения, но и в подгруппе больных ММ без анемии (р=0,043, р'=0,45).
Проведенная математическая обработка данных выявила наличие достоверной отрицательной связи между ЭД и тяжестью анемии (г=-0,83; р=0,034), ЭД и концентрацией МДА плазмы (г=-0,84; р=0,034), ЭД и концентрацией р-ХС (г=-0,68; р=0,046). Положительная достоверная корреляция обнаружена между дисфункцией эндотелия и АОА эритроцитов (г=0,77; р=0,041).
Формирование атеросклероза регулируется двумя механизмами. Метаболическая составляющая атерогенеза включает в себя три компартамента: липидный спектр крови, свободнорадикальное окисление липидов и антиокислительный потенциал плазмы и эритроцитов.
Основной составляющей эндотелиально-го участия представляется его сосудодвига-
тельная активность и участие в регуляции гемостаза.
Существенное влияние на состояние ли-пидного статуса при ММ оказывает наличие метапластической анемии. Взаимосвязь выраженности анемии и параметров липидного спектра при ММ представлена прямой зависимостью между количеством эритроцитов и содержанием в крови р-ХС и ХС (г=0,49; р=0,01 и г=0,57; р=0,005).
Согласно имеющимся данным литературы, гипоксия, в том числе гемическая, воздействует на обмен липидов опосредованно, нарушая липидсинтезирующую функцию печени. На сегодняшний день хорошо известно, что третья стадия синтеза холестерина включает циклизацию сквалена и собственно образование ХС и является аэробной [2]. Кроме этого, гемическая гипоксия сопровождается компенсаторной трансформацией ли-пидного состава эритроцитарных мембран, которая направлена на поддержание основной функции эритроцитов — транспорта кислорода. Эти два обстоятельства не могут не отразиться на состоянии липидного статуса крови.
Однако не следует забывать о том, что гипоксия лежит в основе активации липидной пероксидации [2]. Логические построения в данном случае выглядят следующим образом: гипоксия — лактацидемия — повышенный распад адениловых мононуклеотидов — увеличение гипоксантина — увеличение продукции перекиси водорода и супероксидных радикалов. Кроме этого, не исключается непосредственное влияние гемической гипоксии на АОА крови [2].
Помимо гемической гипоксии, в развитии прооксидантного стресса играет роль и величина опухолевой массы [4]. А так как клетки периферической крови при опухолях кроветворной системы функционально неполноценны и не способны адекватно противостоять воздействию окислителей усугуб-
Пермский медицинский журнал
2011 том XXVIII № 6
ляется дефицит антиокислительного потенциала [3].
Кроме опухоли per se, степени гемиче-ской гипоксии на активность липидной пе-роксидации и антиокислительной защиты при ММ влияет возраст больных.
Полученные данные позволяют сформулировать последовательность формирования метаболической и эндотелиальной дезинтеграции, представляющую возможный механизм процессов развития атеросклероза при ММ.
Первым этапом развития дисметаболи-ческого синдрома можно считать развитие анемического синдрома, который непосредственно связан с величиной опухолевой массы. Закономерным итогом развития анемии является нарушение метаболизма липидов, характеризующееся не только активацией липидной пероксидации и снижением антиокислительной защиты [5], но и уменьшением синтеза холестерина гепатоцитами, а также трансформацией липидного слоя эритро-цитарных мембран.
Прооксидантный стресс вместе с гипохо-лестеринемией, являясь предиктором тяжелых метаболических расстройств, закономерно приводит к нестабильности клеточных мембран и снижению способности их противостоять воздействию окислителей как естественного, так и искусственного происхождения.
Активация липидной пероксидации сопровождается системным поражением эндотелия [3], которое подтверждается снижением выработки эндотелийрелаксирующего фактора. Последнее документируется при ультразвуковом исследовании плечевой артерии в условиях реактивной гиперемии. Наличие тесных корреляций между ЭД, степенью тяжести метапластической анемии, выраженностью оксидативного стресса подтверждает обоснованность предлагаемой схемы развития атеросклероза при ММ.
Выводы
1. Липидный спектр при миеломной болезни характеризовался значительным снижением концентрации проатерогенных фракций холестерина.
2. Метаболические расстройства при ММ усугубляются формированием оксидативно-го стресса и снижением антиокислительного потенциала крови, что сопровождается системным поражением эндотелия сосудов и нарушением его сосудодвигательной активности.
3. Наибольшее влияние на развитие метаболической дезорганизации и эндотелиаль-ной дисфункции оказывают степень тяжести анемии, осложняющий опухолевый процесс и возраст пациентов.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Абакумова Ю. В. Роль функциональной системы холестеринового обеспечения в развитии атеросклероза/Ю. В. Абакумова, Н. А Ардаматский//Российский кардиологический журнал.— 2001.— № 4.— С. 76—83.
2. Климов А. Н. Липиды, липопротеиды и атеросклероз/А. Н. Климов, Н. Г. Никульче-ва.— СПб.: ПитерПресс, 1995.— 304 с.
3. Марков Х. Н. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия/Х. М. Марков//Патол. физиология и эксперим. терапия.— 2005.— № 4.— С. 5—9.
4. Состояние про- и антиоксидантной активности сыворотки крови у крыс с карци-носаркомой ^'аШег^б/А. В. Ефремов, Е. В. Овсянко, Д. Д. Цырендоржиев и др.// Сибирский онкологический журнал.— 2009.— № 4.— С. 57—60.
5. Состояние системы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных множественной миеломой/
Б. И. Гельцер, Н. Н. Жилкова, А. И. Дубиков, К. К. Ходосова, Н. Д. Ануфриева,//Тихоокеанский медицинский журнал.— 2010.— № 1.— С. 24—26.
V. G. Zhelobov, A. V. Tuev, L. A. Nekrutenko
METABOLIC DISORGANIZATION AND ENDOTHELIAL DYSFUNCTION IN MULTIPLE MYELOMA
The state of blood lipid spectrum and lipid peroxidation as well as vasorelaxing function of endothelium was studied in 27 patients with multiple myeloma. Development of multiple myeloma is accompanied by antiatherogenic changes in the blood lipid spectrum, disbalance of lipid peroxidation and antioxidant potential.
Expression of metabolic disintegration depended on the size of tumor mass and the degree of severity of anemia. The consequence of development of prooxidant stress is dysfunction of endothelium with vasodilation abilities disturbed that can be considered as a predictor of vascular disorders.
Keywords: multiple myeloma, metabolic disintegration, endothelial dysfunction.
Контактная информация: Желобов Владимир Геннадьевич, доктор мед. наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 Пермской государственной медицинской академии им. ак. Е. А. Вагнера, 614000, г. Пермь, ул. Петропавловская, 26, тел. 8 (342) 221-09-05
Материал поступил в редакцию 09.09.2011
