МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДОБАВЛЕНИЯ АНТИ-PD1 АНТИТЕЛ К ХИМИОТЕРАПИИ ПЕРВОЙ ЛИНИИ РАСПРОСТРАНЁННОГО РАКА ПИЩЕВОДА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

DOI: 10.18027/2224-5057-2023-13-2-3

Цитирование: Федянин М. Ю., Трякин А. А., Райс А. Б., Кононец П. В., Абу-Хайдар О. Б., Гладилина И. А. и соавт. Мета-анализ исследований эффективности добавления анти-PD1 антител к химиотерапии первой линии распространённого рака пищевода. Злокачественные опухоли 2023 ; 13 (2) : 3.

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ДОБАВЛЕНИЯ АНТИ^1 АНТИТЕЛ К ХИМИОТЕРАПИИ ПЕРВОЙ ЛИНИИ РАСПРОСТРАНЁННОГО РАКА ПИЩЕВОДА

М.Ю. Федянин1,2, А.А. Трякин2, А. Б. Райс2, П. В. Кононец2, О. Б. Абу-Хайдар2, И.А. Гладилина2, О. А. Малихова2, С.А. Тюляндин2, И.С. Стилиди2

' ГБУЗ «ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ», Москва, Россия

2 ФГБУ «НМИЦ онкологии имени Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

К 2022 году опубликованы результаты 6 рандомизированных исследований III фазы, которые посвящены изучению эффективности анти-PDI антител при добавлении к химиотерапии первой линии при распространённом раке пищевода. При этом отсутствует четкий портрет пациента, у которого химио-иммунотерапия будет наиболее эффективна. В связи с этим проведение мета-анализа по изучению эффективности комбинированного подхода в отдельных подгруппах пациентов при совокупном анализе нескольких исследований поможет изменить клинические рекомендации.

Материалы и методы: Нами проведен мета-анализ исследований комбинаций различных анти-PDI антител и химиотера-певтических режимов в первой линии у больных распространённым раком пищевода с целью идентификации отдельных клинических групп с максимальным выигрышем от применения комбинации.

Результаты: В мета-анализ были включены данные 6 рандомизированных исследований, в которых приняли участие 3813 пациентов. Выявлены достоверные различия в общей выживаемости в пользу анти-PDI антител (ОР 0,69, 95% ДИ 0,63-0,75; p < 0,001). Аналогично во всей группе пациентов значимо улучшалась выживаемость без прогрессирования (ОР 0,62, 95 % ДИ 0,56-0,69; p < 0,001) и увеличивался шанс достижения объективного эффекта (ОШ 2,12, 95% ДИ 1,85-2,42; p < 0,001). При подгрупповых анализах не отмечено значимого выигрыша в ОВ от добавлении анти-PD1 антител к химиотерапии при экспрессии PD-L1 CPS < 1 (ОР 0,58, 95% ДИ 0,31-1,1; p = 0,1), при отсутствии в анамнезе факта курения (ОР 0,9, 95% ДИ 0,67-1,23, p = 0,52).

Выводы: Добавление ингибиторов иммунных контрольных точек к химиотерапии первой линии больных распространённым раком пищевода значимо улучшает результаты лечения. Имеющиеся данные не позволяют уверенно выделить подгруппу пациентов, не выигрывающую от применения химио-иммунотерапии.

Ключевые слова: рак пищевода, мета-анализ, иммунотерапия, химиотерапия

ВВЕДЕНИЕ

В 2020 году в мире было диагностировано свыше 604 тыс. новых случаев рака пищевода (РП), умерло 544 тыс. человек [15]. РП у многих пациентов диагностируется на поздних стадиях. Так, в Российской Федерации в 2020 году III и IV стадии были установлены у 30 % и 33% больных соответственно [1]. РП представлен двумя основными морфологическими вариантами — аденокарцино-мой и плоскоклеточным раком. Первый вариант более распространен в странах Западной Европы и США, тогда как плоскоклеточный рак пищевода (пРП) остается преобладающим в странах Азии и в России. Долгие годы основой терапии метастатического пРП составляли комбинации цисплатина и фторурацила или таксанов и цисплатина,

медиана общей выживаемости (ОВ) на которых обычно не превышает 10 месяцев [2,9]. Новый класс препаратов — анти-PD1 моноклональные антитела — впервые за многие годы позволил улучшить отдаленные результаты терапии пациентов с метастатическим пРП. В недавно опубликованных рандомизированных исследованиях было показано, что их добавление к химиотерапии первой линии увеличило выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ОВ, однако данные по предиктивному значению ряда факторов, включая экспрессию PD-L1, были противоречивыми.

В связи с этим нами был проведен мета-анализ рандомизированных исследований по изучению комбинации анти-PD1 антител и химиотерапии с целью определения клинических групп, в которых данный подход был бы наиболее эффективен.

Собственные исследования

1022 статьи

J С

338 сообщений на конференциях

645 работ осталось после удаления обзорных статей, исследовательских протоколов, промежуточных результатов исследований

Соответствие критериям включения — 6 работ

Рисунок 1. Диаграмма отбора исследований для мета-анализа.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами выполнен поиск статей в базе данных PubMed, в которых упоминаются сочетание анти-PDI антител и химиотерапии в первой линии лечения распространённого рака пищевода. Компьютерный поиск был дополнен изучением списка литературы обзорных статей и оригинальных работ, а также тезисов, представленных на конференциях ASCO и ESMO за все время до июля 2022 года.

Критерии включения результатов исследования:

1. Проспективное рандомизированное исследование III фазы у пациентов с распространённым раком пищевода;

2. Первая линия терапии;

3. Химиотерапия в качестве группы контроля;

4. Представлены данные по сравнению ОВ и /или ВБП и/или объективный ответ (ОО).

Диаграмма отбора исследований для анализа представлена на рис. 1.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Различия в ОВ представляли в виде отношения рисков смерти сравниваемых групп и 95% доверительного интервала (ДИ) к данному показателю. Различия в ВБП представляли в виде отношения рисков прогрессирова-ния или смерти сравниваемых групп и 95% ДИ к данному показателю. Различия в частоте ОО, нежелательных явлений 3-4 степени и серьезных нежелательных явлений представляли в виде отношения шансов достижения изучаемого параметра сравниваемых групп и 95 % ДИ к данному показателю. Анализ проводился во всей популяции больных, а также в подгруппах, для которых были представлены данные в статьях (пол,экспрессия

Таблица 1. Характеристика пациентов рандомизированных исследований, включенных в мета-анализ.

Исследование Checkmate 648 (6) Checkmate 648 (6) KEYNOTE-590 (7) ORIENT-15 (8) ESCORT-1st(9) JUPITER-06 (10) RATIONALE-306 (11)

Кол-во пациентов в группе ИТ + ХТ/общее кол-во пациентов 321/970 325/970 373/749 327/659 298/596 257/514 326/649

Иммунопрепарат Ниволумаб Ниволумаб с ипилимуму-мабом1 Пембролизумаб Синтилимаб Камрелизумаб Торипалимаб Тислелизумаб

Химиотерапия2 PF PF PF TP (93%), PF (7%) TP TP TP (55%) PF (45%)

ОР ОВ (95% ДИ) 0,74 (0,58-0,96) 0,78 (0,62-0,98) 0,73 (0,63-0,86) 0,63 (0,51-0,78) 0,7 (0,56-0,88) 0,58 (0,43-0,78) 0,66 (0,54-0.8)

PD-L1 CPS > 1 87% 87% нд 92% нд 78% нд

PD-L1 CPS > 10 43% 43% 51% 57% нд 41% 36%

PD-L1 TPS > 1 49% 49% нд 55% 55% нд нд

PD-L1 TPS > 10 31% 31% нд 36% 34% нд нд

Антитело для оценки PD-L1 28-8 28-8 22C3 22C3 6E8 JS311 SP263

Женщины 18% 16% 16% 15% 13% 15% 13%

Не курильщики 21% 14% нд нд нд нд 23%

Возраст < 65 лет нд нд 57% 59% нд 62% нд

Статус ECOG1 54% 54% 60% 77% 77% 75% 67%

Азиаты 72% 73% 54% 100% 100% 100% 25%

Ранее проводимая ЛТ нд нд нд 19% 16,0% 14,0% 12%

Плоскоклеточный рак 97% 99% 73% 100% 100% 100% 100%

1 Комбинация ниволумаб + ипилимумаб применялась

2Химиотерапия - самостоятельная химиотерапия в группе контроля и в комбинации с иммунопрепаратом в экспериментальной группе; РЕ - циспла-

тин+фторурацил, ТР - паклитаксел + цисплатин.

нд - нет данных; ИТ - иммунотерапия; ХТ- химиотерапия.

PD-L1 < 1 или > 1, PD-L1 < 10 или > 10, PD-L1 CPS < 10 или > 10, PD-L1 CPS < 1 или > 1, возраст < 65 лет, возраст > 65 лет, азиатская или неазиатская расы, режим химиотерапии — CF (цисплатин с фторурацилом) или PC (паклитак-сел с цисплатином), наличие или отсутствие метастазов в печени, ECOG 0 или 1, гистотип — аденокарцинома или плоскоклеточный рак, наличиелокорегионарного прогрессирования или отдаленных метастазов, наличие поражения только 1 органа или 2 и более органов, наличие или отсутствия факта курения в анамнезе). В исследовании Rationale-306 экспрессия PD-L1 определялась антителом SP263 и оценивалась методикой Tumor Area Positivity (TAP). Тем не менее мы посчитали возможным отнести его при анализе к CPS, так как при раке желудка ранее была показана конкордантность данного подхода и оценки экспрессии PD-L1 CPS клоном 22C3 [16].

Стандартную ошибку вычисляли из 95% ДИ. Статистический анализ включал в себя тест х2 для подтверждения однородности результатов включенных в анализ исследований. В отсутствие статистически значимой гетерогенности результатов исследований (р > 0,1) метод „generic inverse variance" с фиксированным эффектом применяли для оценки отношения рисков прогрессирования и смерти и построения 95 % ДИ. В другом случае применялась модель случайных эффектов. С целью исключения систематической ошибки, связанной с публикацией, проводилось построение воронкообразных графиков (со значениями стандартной ошибки (log ОР) по оси ординат и отношением рисков (ОР).

Мета-анализ проводился с использованием программы Review Manager (RevMan, Computer program),

Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследования, включенные в мета-анализ

В мета-анализ были включены данные 6 рандомизированных исследований по изучению комбинаций ан-ти-PDI антител и химиотерапии в первой линии терапии распространенного рака пищевода (рис. 1). Характеристика представлена в табл. 1.

В таблице с характеристиками исследований представлены данные исследования Checkmate-648, в котором пациенты были рандомизированы на 3 группы лечения: в первой группе пациенты получали иммунотерапию в комбинации с химиотерапией, во второй — комбинацию ипилимумаба с ниволумабом, в третьей — химиотерапию. В дальнейший анализ данное исследование не было включено, так как целью мета-анализа являлась оценка эффективности добавления анти-PD1 препаратов к химиотерапии.

Результаты мета-анализа Общая выживаемость

В анализ результатов добавления ингибиторов иммунных контрольных точек к первой линии химиотерапии были включены данные 5 рандомизированных исследований: 1902 пациента получали лечение комбинацией и 1910 — только химиотерапией. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ,

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

Antl-PD1 antibodies +CT CT SE Total Total

Hazard Ratio Weight IV. Fixed. 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

0.096368 0.115302 0.155878 0.079391 0.108408

Checkmate 648 (nlvo_CF) -0.30111

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.35667

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.54473

KEYNOTE-59O (pembroJDF) -0.31 471

ORIENT-1 5 (sintlllmab_CF_PC) -0.46522

RATIONALE-306 (tlslelizumab_CF_PC) -0.41 552 0.1 00266

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi== 3.23, df= 5 (P = 0.66); l== 0% Test for overall effect: Z= 8.92 (P < 0.00001)

321 298 257 373 327

324 298 257 376 332

19.0% 13.3% 7.3% 28.0% 15.0%

0.74 [0.61, 0.89] 0.70 [0.56, 0.88] 0.58 [0.43, 0.79] 0.73 [0.62, 0.85] 0.63 [0.51, 0.78]

326 323 17.5% 0.66 [0.54, 0.80] 1902 1910 100.0% 0.69 [0.63,0.75]

I-1—

0.01 0.1

Anti-PD1 antibodies + CT CT

Рисунок 2а. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти^01 антител.

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

Antl-PD1 antibodies +CT CT SE Total Total

Hazard Ratio Weight IV. Fixed. 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

0.096368 0.115302 0.155878 0.079391 0.108408

Checkmate 648 (nlvo_CF) -0.30111

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.35667

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.54473

KEYNOTE-59O (pembroJDF) -0.31 471

ORIENT-1 5 (sintlllmab_CF_PC) -0.46522

RATIONALE-306 (tlslelizumab_CF_PC) -0.41 552 0.1 00266

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi== 2.44, df= 4 (P = 0.66); l== 0% Test for overall effect: Z= 8.04 (P < 0.00001)

321 298 257 373 327

324 298 257 376 332

26.4% 18.4% 10.1% 0.0% 20.8%

0.74 [0.61, 0.89] 0.70 [0.56, 0.88] 0.58 [0.43, 0.79] 0.73 [0.62, 0.85] 0.63 [0.51, 0.78]

326 323 24.3% 0.66 [0.54, 0.80] 1529 1534 100.0% 0.67 [0.61,0.74]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

Рисунок 2b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти^01 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) только при плоскоклеточном раке пищевода.

в отношении ОВ показал отсутствие значимых различий — р = 0,66 (12 = 0 %). При этом выявлены достоверные различия в общей выживаемости в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,69, 95 % ДИ 0,63-0,75; р < 0,001; рис. 2а). Аналогичные результаты были получены и при анализе исследований с плоскоклеточным гистотипом (рис. 2Ь).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией РР-1.1 на опухолевых клетках < 1% доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал наличие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,04 (12 = 63%). При этом выявлены пограничные различия в ОВ в пользу ан-ти-РР1 антител (ОР 0,74, 95% ДИ 0,55-0,99; р = 0,05, рис. 3).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией

РР-И на опухолевых клетках > 1% также доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,64 (12 = 0 %). При этом выявлены значимые различия в ОВ в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,61, 95% ДИ 0,52-0,71; р < 0,001, рис. 4).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией РР-И в рамках СРБ > 1 доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,58 (12 = 0 %). При этом выявлены значимые различия в ОВ в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,64, 95 % ДИ 0,56-0,73; р < 0,001, рис. 5).

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

Hazard Ratio SE Weight IV, Random, 95% CI

hazard Ratio IV, Random, 95% CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) 0RIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

-0.0202 0.132984 31.7%

-0.23572 0.1 7002 27.5%

-0.4Э43 0.36406 12.2%

-0.59784 0.160359 28.6%

0.98 [0.76, 1.27] 0.79 [0.57, 1.10] 0.61 [0.30, 1.25] 0.55 [0.40, 0.75]

Total {95% CI)

Heterogeneity: Tau== 0.05; Chi= = 8.12, df= 3 (P = 0.04); P= 63% Test for overall effect: Z= 2.00 (P = 0.05)

100.0% 0.74 [0.55,0.99]

0.01 0.1 1 АлВ-PDI antibodies *CT CT

10

Рисунок 3. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках < 1%.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% €1

100

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

-0.59784 -0.52763 -0.4943 -0.34249

0.133931 0.158374 0.173908 0.148874

32.1% 22.9% 19.0% 26.0%

0.55 [0.42, 0.72] 0.59 [0.43, 0.80] 0.61 [0.43, 0.86] 0.71 [0.53, 0.95]

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi== 1.68, df= 3 (P= 0.64); P= 0% Test for overall effect: Z= 6.54 (P < 0.00001)

100.0% 0.61 [0.52,0.71]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

Рисунок 4. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках > 1.

100

Study or Subgroup

103[Hazard Ratio]

Hazard Ratio SE Weight IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) JUPITER-06 (Joripalimab_PC) ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC)

-0.37106 -0.4943 -0.52763

0.103435 0.176823 0.115795

46.7% 16.0% 37.3%

0.69 [0.56, 0.85] 0.61 [0.43, 0.86] 0.59 [0.47, 0.74]

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi== 1.09, df= 2 (P = 0.58); l== 0% Test for overall effect: Z= 6.35 (P < 0.00001)

100.0% 0.64 [0.56,0.73]

0.01 0.1 anti-PD antobodies • CT CT

10

100

Рисунок 5. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS > 1.

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 в рамках CPS < 1 доступны были только в 3 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал наличие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,09 (I2 = 58 %). При этом не выявлены различия в ОВ (ОР 0,58, 95 % ДИ 0,31-1,1, p = 0,1, рис. 6).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 на опухолевых клетках менее 10% доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,63 (I2 = 0%). При этом выявлены значимые различия в ОВ в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,73, 95% ДИ 0,64-0,84; p < 0,001, рис. 7).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрес-

сией PD-L1 на опухолевых клетках > 10% доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,87 (I2 = 0 %). При этом выявлены значимые различия в ОВ в пользу анти^1 антител (ОР 0,58, 95% ДИ 0,48-0,7; p < 0,001, рис. 8).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией PD-L1 в рамках CPS > 10 доступны были только в 3 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,99 (I2 = 0 %). При этом выявлены значимые различия в ОВ в пользу анти-PD1 антител (ОР 0,64, 95% ДИ 0,54-0,76; p < 0,001, рис. 9a). Аналогичные результаты получены и при плоскоклеточном гистотипе (рис. 9b).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экс-

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

Hazard Ratio SE Weight IV, Random, 95* CI

hazard Ratio IV, Random, 95* CI

Checkmate 648 (nivo_CF) JUPITER-06 (Tonpalimab_PC) ORIENT-15 (sintiiirnab_CF_PC)

-0.0202 0.347188 34.6% -0.4943 0.366011 33.1% -1.1 3943 0.377776 32.3%

0.98 [0.50,1.94] 0.61 [0.30,1.25] 0.32 [0.15, 0.67]

Total (95* CI)

Heterogeneity: Tau== 0.18; Chi= = 4.77, df= 2 (P = Test for overall effect: Z= 1.66 (P = 0.10)

100.0% 0.58 [0.31, 1.10]

0.09); P= 58%

0.01 0.1 1 Anti-P □ 1 a nti bo di e s +■ CT CT

10

Рисунок 6. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS < 1.

100

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95*CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95* CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Oamreiizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) ORIENT-15 (sintilimab_OF_PC)

-0.23572 -0.24846 -0.4943 -0.39304

Total ¡95* Cl>

Heterogeneity: Chi= = 1.71, df = 3 (P = 0.63); P = 0% Test for overall effect: Z= 4.38 (P < 0.0001)

0.115302 0.139652 0.215235 0.136756

37.3% 25.4% 10.7% 26.5%

0.79 [0.63, 0.99] 0.78 [0.59, 1.03] 0.61 [0.40, 0.93] 0.68 [0.52, 0.88]

100.0* 0.73 [0,64, 0,84]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 7. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT)

или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках < 10%.

Study or Subgroup

lofl[Hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio

IV, Fixed, 95*CI

hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camreiizumab_PC) JUPITER-06 (Toripaliinab_PC) ORIENT-15 (sintiiimab_CF_PC)

-0.47804 -0.65393 -0.44629 -0.60331

0.173908 0.207679 0.241288 0.180123

31.7% 22.2% 16.5% 29.6%

0.62 [0.44, 0.87] 0.52 [0.35, 0.78] 0.64 [0.40,1.03] 0.55 [0.38, 0.78]

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi== 0.69, df= 3 (P = 0.87); Is = 0% Test for overall effect Z= 5.61 (P < 0.00001)

100.0% 0.58 [0,48, 0.70]

b

-+-

—I— 10

0.01 0.1

Favours [experimental] Favours [control]

Рисунок 8. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках > 10%.

100

прессией PD-L1 в рамках CPS < 10 доступны были только в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,26 (I2 = 26%). При этом выявлены различия в ОВ

в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,79, 95 % ДИ 0,72-0,87, р < 0,001, рис. 10а). Аналогичные результаты получены и при плоскоклеточном гистотипе (рис. 10Ь).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов мужского пола

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

Hazard Ratio SE Weight IV. Fixed. 95ft CI

Hazard Ratio IV, Fixed. 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) RATI 0 N ALE- 3 0 6 (ti s I e lizu m a b_C F_P C)

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi= = 0.02, df= 2 (P = 0.99); Г= 0% Test for overall effect:Z= 5.13 (P < 0.00001)

-0.46204 0.1 481 3

-0.44629 0.1 1 4847

-0.44942 0.1 451 77

-0.43078 0.1 6288

34.9% 0.63 [0.47, 0.84]

0.0% 0.64(0.51,0.80]

36.3% 0.64 [0.48, 0.85]

28.8% 0.65 [0.47, 0.89]

100.0% 0.64 [0.54, 0.76]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies ■

1

CT CT

10

100

Рисунок 9a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS > 10.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

Hazard Ratio SE Weight IV, Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) KEYNOTE-59Q (pembro_CF) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) RATI 0 N ALE- 3 0 6 (ti SI e lizu m a b_C F_P C)

Total) 9 5% CI)

Heterogeneity: Chi= = 0.02, df= 2 (P = 0.99); l== 0% Test for overall effect: Z= 5.13 (P < 0.00001)

-0.46204 0.1 481 3 34.9% 0.63(0.47,0.84]

-0.44629 0.1 1 4847 0.0% 0.64(0.51,0.80]

-0.44942 0.1 451 77 36.3% 0.64(0.48,0.85]

-0.43078 0.1 6288 28.8% 0.65(0.47,0.89]

100.0% 0.64 [0.54, 0.76]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies * CT CT

10

100

Рисунок 9b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PDL на опухолевых клетках CPS > 10 при плоскоклеточном гистотипе.

Hazard Ratio

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio] SE Weight IV, Fixed, 95%CI

-0.24846 0.1 32851 12.7% 0.78 [0.60, 1.01]

-0.1 7435 0.058269 66.0% 0.84 [0.75, 0.94]

-0.48289 0.1637 8.4% 0.62 [0.45, 0.85]

-0.34249 0.131239 13.0% 0.71 [0.55, 0.92]

100.0% 0.79 [0,72 0.Я7]

Hazard Ratio IV, Fixed, 9 5% СI

Checkmate 648 (nivo_CF) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintillmab_CF_PC) RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC)

Total (95%CI) Heterogeneity: Chi= = 4.05, df= 3 (P= 0.26); l== 26% Test for overall effect: Z= 4.89 (P < 0.00001)

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 10a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS < 10.

Study or Subgroup

log[Hazard Rado]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) -0.24846

KEYNOTE-59Q (pembro_CF) -0.17435

ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) -0.48289

RATIONALE-3Q6 (tislelizumab_CF_PC) -0.34249

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chl= = 1.24, df= 2 (P = 0.54); l== 0% Test for overall effect:Z= 4.22 (P < 0.0001)

0.1 32851 0.058269 0.1637 0.131239

37.3% 0.0% 24.5% 38.2%

0.78 (0.60,1.01] 0.84 (0.75, 0.94] 0.62 (0.45, 0.85] 0.71 (0.55, 0.92]

100.0% 0.71 [0.61,0.33]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 10b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PDL на опухолевых клетках CPS < 10 при плоскоклеточном гистотипе.

Собственные исследования

доступны были во всех 6 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,52 (I2 = 0 %). При этом выявлены значимые различия в общей выживаемости в пользу анти-PDI антител (ОР 0,66, 95% ДИ 0,6-0,72, p < 0,001, рис. 11a). Аналогичные результаты были получены и при плоскоклеточном гистотипе (рис. 11b).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов женского пола доступны были во всех 6 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,45 (I2 = 0 %). При этом выявлены значимые различия в общей выживаемости в пользу анти^1 антител (ОР 0,78, 95% ДИ 0,62-0,98, p = 0,03, рис. 12a). При плоскоклеточном гистотипе значимых различий в общей выживаемости не получено (рис. 12b).

Была выявлена схожая эффективность в отношении ОВ комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппах пациентов азиатской и неазиатской рас: ОР 0,66, 95 % ДИ 0,6-0,73 и ОР 0,71, 95% ДИ 0,62-0,81 соответственно (рис. 1, 2 приложения).

Достоверный выигрыш в отношении ОВ в группе иммунотерапии и химиотерапии отмечался вне зависимо-

сти от применяемого режима химиотерапии — цисплати-на/фторурацила и паклитаксела/цисплатина: ОР 0,67, 95% ДИ 0,58-0,77 и ОР 0,68, 95% ДИ 0,59-0,77 соответственно (рис. 3, 4 приложения).

На выигрыш в отношении ОВ в группе иммунотерапии и химиотерапии также не влияли такие факторы как наличие или отсутствие метастазов в печени (ОР 0,6, 95 % ДИ 0,44-0,81 и ОР 0,7,95% ДИ 0,6-0,83 соответственно (рис. 5, 6 приложения)), функциональный статус по шкале ЕСОв 0 или 1 (ОР 0,62, 95 % ДИ 0,53-0,71 и ОР 0,7, 95 % ДИ 0,63-0,77 соответственно (рис. 7, 8 приложения)), возраст младше или старше 65 лет (ОР 0,73, 95% ДИ 0,65-0,81, р < 0,001 и ОР 0,62, 95 % ДИ 0,54-0,72 соответственно (рис. 9, 10 приложения)), вес менее или более 60 кг (ОР 0,72, 95 % ДИ 0,59-0,88 и ОР 0,6, 95 % ДИ 0,47-0,76 соответственно (рис. 11, 12 приложения)).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с поражением менее 2 органов доступны были в 2 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,44 (12 = 0%). При этом отмечена тенденция к различиям в ОВ в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,81, 95 % ДИ 0,66-1,0, р < 0,001, рис. 13).

Study or Subgroup

loB[hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

hazard Ratio IV, Fixed. 95%CI

Checkmate 648 (riivo_CF) ESCORT-1 st (Camreiizumati_PC) JUPITER-06 (Toripalimati_PC) KEYNOTE-596 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintiiimab_CF_PC) RATI 0 N ALE- 3 0 6 (ti s I e lizu m a b_C F_P C)

Total) 9 5% CI)

Heterogeneity: Chi== 4.18, df= 5 (P = 0.52); l== 0% Test for overall effect:Z= 9.27 (P < 0.00001)

-0.35667 -0.37106 -0.69315 -0.46204 -0.44006

0.1 04922 0.1 1 9899 0.1 69637 0.08857 0.1 1 5077

18.4% 14.1% 7.0% 25.8% 15.3%

0.70 [0.57, 0.86] 0.69 [0.55, 0.87] 0.50 [0.36, 0.70] 0.63 [0.53, 0.75] 0.64 [0.51, 0.81]

-0.3285 0.1 01 99 1 9.4% 0.72(0.59,0.88] 100.0S 0.66 [0.60,0 72]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies *■ CT CT

10

100

Рисунок 11a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у мужчин.

Study or Subgroup

iog[hazard Ratio] SE Weight

-0.35667 0.1 04922 24.8%

-0.37106 0.1 1 9899 19.0%

-0.69315 0.1 69637 9.5%

-0.46204 0.08857 0.0%

-0.44006 0.1 1 5077 20.6%

-0.3285 0.10199 26.2%

100.0%

hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camreiizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintiiimab_CF_PC) RATI О N ALE- 3 0 6 (ti s I e lizu m a b_C F_P C)

Total (95%CI) Heterogeneity: Chi== 3.83, df= 4 (P = 0.43); Г= 0% Test for overall effect:Z= 7.68 (P < 0.00001)

0.70 [0.57, 0.86] 0.69 [0.55, 0.87] 0.50 [0.36, 0.70] 0.63 [0.53, 0.75] 0.64 [0.51, 0.81]

0.67 [0.50,0,74]

0.01 0.1 AntihPDI antibodies ■

1

CT CT

10

100

Рисунок 11b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у мужчин при плоскоклеточном гистотипе.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) 0.019803

ESCORT-1 st (Camrelizurnati_PC) -0.13926

JUPITER-06 (Torlpalimati_PC) 0.336472

KEYNOTE-590 (pembro_CF) -0.30111

ORIENT-15 (sintillmab_CF_PC) -0.55687 RATIONALE-3O0 (tislelizumab_CF_PC)

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi= = 6.73, df= 5 (P = 0.24); l== 26% Test for overall effect: Z= 2.12 (P = 0.03)

0.238487 0.37266 0.433334 0.21 0887 0.342069

24.9% 10.2% 7.5% 31.8% 12.1%

1.02 [0.64,1.63] 0.87 [0.42,1.81] 1.40 [0.60, 3.27] 0.74 [0.49,1.12] 0.57 [0.29,1.12]

-0.77653 0.322601 1 3.6% 0.46 [0.24, 0.87]

100.0% 0.7a [0.62,0.9a]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 12a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у женщин.

Study or Subgroup

los[hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Torlpalimab_PC) KEYNOTE-50O (pembro_CF) ORIENT-15 (sintillmab_CF_PC) RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC)

0.019803 -0.13926 0.336472 -0.30111 -0.55687

0.238487 0.37266 0.433334 0.21 0887 0.342069

36.4% 14.9% 11.0% 0.0% 17.7%

1.02 [0.64,1.63] 0.87 [0.42,1.81] 1.40 [0.60, 3.27] 0.74 [0.49,1.12] 0.57 [0.29,1.12]

-0.77653 0.322601 1 9.9% 0.46(0.24,0.87]

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi== 6.65, df= 4 (P = 0.16); l== 40% Test for overall effect: Z = 1.60 (P = 0.11)

100.0% 0.79 [0.60,1.05]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 12b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у женщин при плоскоклеточном гистотипе.

Рисунок 13. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с поражением менее 2 органов.

Рисунок 14. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT)

или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с поражением 2 и более органов.

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с поражением 2 и более органов доступны были в 2 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, выявил наличие различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,08 (12 = 66%). При этом отме-

чено значимое различие в ОВ в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,7, 95% ДИ 0,58-0,86, р < 0,001, рис. 14).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с локорегионар-ным прогрессированием доступны были в 5 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, вклю-

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camreiizumab_PC) JUPITER-06 (Tonpalimab_PC) ORIENT-15 (sintiiimab_CF_PC) RATI 0 N ALE- 3 0 6 (ti SI e lizu in a b_c F_P C)

0.122218 -0.17435 -0.69315 -0.26136

0.34799 0.25208 0.41 9683 0.32047

16.1% 30.7% 11.1% 19.0%

1.13 [0.57, 2.24] 0.84 [0.51,1.38] 0.50 [0.22,1.14] 0.77 [0.41,1.44]

-0.82098 0.290264 23.1 % 0.44(0.25,0.78]

Total) 9 5% CI)

Heterogeneity: Chi= = 5.70, (if= 4 (P = 0.22); l== 30% Test for overall effect: Z= 2.51 (P = 0.01)

100.0% 0.70 [0.54, 0.93]

b

-+-

10

0.01 0.1 AnS-PDI antibodies +■ CT CT

Рисунок 15. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с локорегионарным прогрессированием.

100

Study or Subgroup

loa[hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_OF) ESCORT-1 st (Camreiizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) ORIENT-15 (sintiiimab_OF_PC) RATI 0 N ALE- 3 0 6 (ti SI e lizu m a b_c F_P C)

Total) 9 5% CI)

Heterogeneity: Chi== 2.33, df= 4 (P = 0.67); l== 0% Test for overall effect:Z= 7.09 (P < 0.00001)

-0.28768 -0.41552 -0.52763 -0.47804

0.124186 0.1 33296 0.1 67765 0.1 1 5302

19.8% 17.2% 10.8% 22.9%

0.75 [0.59, 0.96] 0.66 [0.51, 0.86] 0.59 [0.42, 0.82] 0.62 [0.49, 0.78]

-0.3285 0.1 01 99 29.3% 0.72(0.59,0.88] 100.0% 0.0E [0.61,0.75]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies *■ CT CT

10

100

Рисунок 16. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с отдаленными метастазами.

Study or Subgroup

los[hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio

IV, Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed. 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) -0.30111

ESCORT-1 st (Carrirelizurnab_PC) -0.371 06

RATIONALE-306 (tisielizumab_CF_PC) -0.43078

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi= = 0.70, df= 2 (P = 0.70); l== 0% Test for overall effect:Z= 5.24 (P < 0.00001)

0.1 06254 0.1 55987 0.1 1 3063

42.6% 19.8% 37.6%

0.74 [0.60, 0.91] 0.69 [0.51, 0.94] 0.65 [0.52, 0.81]

100.0% 0.70 [0.61,0,80]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 17. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов, курящих или куривших табак в анамнезе.

ченных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,22 (12 = 30%). При этом отмечены различия в общей выживаемости (ОР 0,7, 95% ДИ 0,54-0,93, р = 0,01, рис. 15).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с отдаленными метастазами доступны были в 5 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, не выявил различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,67 (12 = 0%). При этом отмечено значимое различие в общей выживаемости в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,68, 95% ДИ 0,61-0,75, р < 0,001, рис. 16).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов, курящих или куривших табак в анамнезе, доступны были в 3 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований,

включенных в мета-анализ, не выявил различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,7 (12 = 0%). При этом отмечено значимое различие в общей выживаемости в пользу ан-ти-РР1 антител (ОР 0,7, 95% ДИ 0,61-0,8, р < 0,001, рис. 17).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов без факта курения табака в анамнезе доступны были в 2 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,63 (12 = 0 %). При этом не отмечено различий в ОВ (ОР 0,86, 95 % ДИ 0,67-1,1, р = 0,23, рис. 18).

Сводные результаты мета-анализа факторов в отношении ОВ представлены в табл. 2 (в приложении).

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) 0.00995

ESCORT-1 st (Camrelizurnab_PC) -0.2231 4

RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) -0.261 36

Total) 9 5% CI)

Heterogeneity: Chi== 0.91, df= 2 (P = 0.63); l== 0% Test for overall effect: Z = 1.21 (P = 0.23)

0.21 4486 0.225775 0.221199

35.2% 31.7% 33.1%

1.01 [0.66,1.54] 0.80 [0.51,1.25] 0.77 [0.50,1.19]

100.0% 0.86 [0.67,1.10]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies *■ CT CT

10

100

Рисунок 18. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов без факта курения табака в анамнезе.

Study or Subgroup

antl-PD1 antibodies * CT CT Hazard Ratio

log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV, Random, 95% CI

-0.21072 0.123854 321 324 12.9% 0.81 [0.64,1.03]

-0.57982 0.099711 298 298 17.2% 0.56 [0.46, 0.68]

-0.54473 0.120037 257 257 13.5% 0.58 [0.46, 0.73]

-0.40048 0.08778 373 376 20.0% 0.67 [0.56, 0.80]

-0.5834 0.097652 327 332 17.7% 0.56 [0.46, 0.68]

-0 47804 0 09343 326 323 18 6% 0 62 [0 52, 0 74]

1902 1910 100.0% 0.02 [0.56, 0.09]

Hazard Ratio IV, Random, 95KQ

Checkmate 648 (nlvoJDF) ESCORT-1 st (Camreliiumab_PC) JUPITER-06 (Torlpallmab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (slntlllmab_CF_PC) RATI О NALE- 3 0 6 (tl s I el Izu m a b_C F_P C)

Total(95%CI)

Heterogeneity: Tau== 0.01; Chl== 7.95, df = 5 (P = 0.16); F= 37% Test for overall effect: Z= 8.99 (P < 0 00001)

0.01 0.1 Antl-PD1 antibodies ■*■ CT CT

Рисунок 19a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + СТ).м

Study or Subgroup

antl-PD1 antibodies+ CT CT Hazard Ratio

log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV, Random, 95% CI

-0.21072 0.123854 321 324 16.5% 0.81 [0.64, 1.03]

-0.57982 0.099711 298 298 21.4% 0.56 [0.46, 0.68]

-0.54473 0.120037 257 257 17.2% 0.58 [0.46, 0.73]

-0.40048 0.08778 373 376 0.0% 0.67 [0.56, 0.80]

-0.5834 0.097652 327 332 21.9% 0.56 [0.46, 0.68]

-0.47804 0.09343 326 323 22.9% 0.62 [0.52, 0.74]

1529 1534 100.0% 0.01 [0.54,0.09]

Hazard Ratio IV, Random, 95% CI

Checkmate 648 (nlvo_CF) ESCORT-1 st (Camrelliumab_PC) JUPITER-06 (Torlpallmab_PC) KEYNOTE-590 (pembroJDF) ORIENT-1 5 (slntlllmati_CF_PC) RATIO NALE- 3 0 6 (tl s I el Izu m a b_C F_P C)

Total (95%CI)

Heterogeneity: Tau3- 0.01; Chi== 7.01, df= 4 (P = 0.14); l== 43% Test for overall effect: Z= 7.82 (P « 0.00001)

0.01 0.1 Antl-P01 antibodies+ CT CT

Рисунок 19b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при плоскоклеточном раке.

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV. Fixed. 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

-0.43078 -0.67334 -0.54473 -0.57982

Total <95% CI)

Heterogeneity: Chi== 1.22. df= 3 (P = 0.75); P= 0% Test for overall effect: Z= 8.85 (P < 0.00001)

0.176823 0.138044 0.136046 0.099711

13.4% 22.0% 22.6% 42.1%

0.65 [0.46, 0.92] 0.51 [0.39, 0.67] 0.58 [0.44, 0.76] 0.56 [0.46, 0.68]

100.0% 0.56 [0,50,0,64]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies ■

1

CT CT

10

100

Рисунок 20. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT)

или комбинации химиотерапии и анти-PD1 антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках > 1%.

Выживаемость без прогрессирования

В рамках сравнения химиотерапии с или без ингибиторов иммунных контрольных точек была также оценена выживаемость без прогрессирования (ВБП) в первой линии лечения.

Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ в отношении ВБП, показал отсутствие различий — р = 0,16 (12 = 37 %). При анализе

данных всех включенных в 6 рандомизированных исследований пациентов выявлены достоверные различия в ВБП в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,62, 95 0% ДИ 0,56-0,69, р < 0,001, рис. 19а). Аналогичные результаты были получены и при плоскоклеточном гистотипе (рис. 19Ь).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией РР-И на опухолевых клетках > 1% доступны были в 4 исследо-

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

Hazard Ratio SE Weight IV, Random, 95% CI

Hazard Ratio IV, Random, 95% CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Cairirelizuiriab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

-0.05129 0.135159 -0.47804 0.150561 -0.41 552 0.29801 2 -0.65393 0.141823

28.9% 27.4% 15.5% 28.2%

0.95 [0.73, 1.24] 0.62 [0.46, 0.83] 0.66 [0.37, 1.18] 0.52 [0.39, 0.69]

Total (95%CI)

Heterogeneity: Tau== 0.06; Chi== 10.08, df= 3 (P= 0.02); Г= 70% Test for overall effect: Z= 2.58 (P = 0.010)

100.0% 0.07 [0.50,0.91]

0.01

0.1

10

anti-PD1 antibodies +■ CT CT

Рисунок 21. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках < 1%.

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

100

ESCORT-1 st (Camrellzurnab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintilimab_OF_PC)

-0.67334 -0.43078 -0.63488 -0.61619

0.176823 0.1 8243 0.129065 0.163394

20.0% 18.8% 37.6% 23.5%

0.51 [0.36, 0.72] 0.65 [0.45, 0.93] 0.53 [0.41, 0.68] 0.54 [0.39, 0.74]

Total ¡95% CI)

Heterogeneity: ChP = 1.12, df = 3 (P = 0.77); P = 0% Test for overall effect: Z= 7.57 (P < 0.00001)

100.0% 0.55 [0,47, 0,64]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

Рисунок 22. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках > 10%.

100

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

Hazard Ratio SE Weight IV, Random, 95% CI

Hazard Ratio IV, Random, 95% CI

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

-0.52763 -0.57982 -0.22314 -0.57982

0.124706 0.164065 0.116387 0.122064

Total (95%CI)

Heterogeneity: Tau== 0.02; Chi== 5.93, df= 3 (P = Test for overall effect: Z= 5.11 (P < 0.00001)

0.12); P= 49%

26.1% 19.3% 27.9% 26.7%

0.59 [0.46, 0.75] 0.56 [0.41, 0.77] 0.80 [0.64, 1.00] 0.56 [0.44, 0.71]

100.0% 0.03 [0.52, 0.75]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies -

10

CT CT

100

Рисунок 23. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 на опухолевых клетках < 10%.

ваниях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,75 (12 = 0%). При этом выявлены значимые различия в ВБП в пользу ан-ти-РР1 антител (ОР 0,56, 95% ДИ 0,5-0,64; р < 0,001, рис. 20).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией РР-И на опухолевых клетках < 1 % доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, выявил наличие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,02 (12 = 70 %). При этом выявлены значимые различия в ВБП в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,67, 95 % ДИ 0,5-0,91; р = 0,01, рис. 21).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрес-

сией РР-И на опухолевых клетках > 10% доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,77 (12 = 0 %). При этом выявлены значимые различия в ВБП в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,55, 95% ДИ 0,47-0,64; р < 0,001, рис. 22).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией РР-И на опухолевых клетках менее 10 % доступны были в 4 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал различия в данной подгруппе пациентов — р = 0,12 (12 = 49%). При этом выявлены значимые различия в ВБП в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,63, 95% ДИ 0,52-0,75; р < 0,001, рис. 23).

Собственные исследования

Рисунок 24. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS > 1%.

Рисунок 25. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при экспрессии PD-L1 CPS < 1%.

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией РР-И СРБ > 1% доступны были в 2 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие значимых различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,67 (12 = 0 %). При этом выявлены значимые различия в ВБП в пользу анти-РР1 антител (ОР 0,55, 95 % ДИ 0,47-0,65; р < 0,001, рис. 24).

Данные по эффективности комбинации иммунотерапии и химиотерапии в подгруппе пациентов с экспрессией РР-И СРБ менее 1% доступны были в 2 исследованиях. Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, показал отсутствие различий в данной подгруппе пациентов — р = 0,74 (12 = 0 %). При этом не выявлены значимые различия в ВБП (ОР 0,71, 95 % ДИ 0,46-1,08; р = 0,11, рис. 25).

Достоверный выигрыш в отношении ВБП в группе иммунотерапии и химиотерапии отмечался вне зависимости от пола пациента: мужской ОР 0,57, 95% ДИ 0,520,63 и женский ОР 0,72, 95% ДИ 0,55-0,94 (рис. 13, 14 приложения), возраста младше или старше 65 лет: ОР 0,62, 95 % ДИ 0,55-0,7 и ОР 0,56, 95 % ДИ 0,48-0,66 соответственно (рис. 15, 16 приложения), принадлежности к азиатской или неазиатской этнической группе: ОР 0,57, 95% ДИ 0,52-0,63 и ОР 0,7, 95 % ДИ 0,56-0,88 соответственно (рис. 17 приложения), функционального статуса по шкале ЕСОв 0 или 1: ОР 0,56, 95 % ДИ 0,47-0,67 и ОР 0,61, 95 % ДИ 0,54-0,68 соответственно (рис. 18, 19 приложения), локорегионарного или отдаленного метаста-зирования: ОР 0,62, 95 % ДИ 0,46-0,83 и ОР 0,55, 95 % ДИ 0,48-0,62 соответственно (рис. 20, 21 приложения), наличия или отсутствия метастазов в печени: ОР 0,61, 95% ДИ 0,46-0,79 и ОР 0,55, 95% ДИ 0,47-0,64 соответственно

(рис. 22, 23 приложения), режима химиотерапии — циспла-тина/фторурацила и паклитаксела /цисплатина: ОР 0,71, 95 % ДИ 0,62-0,81 и ОР 0,56, 95% ДИ 0,5-0,63 соответственно (рис. 24, 25 приложения).

Сводные результаты мета-анализа факторов в отношении ВБП представлены в табл. 3 (в приложении).

Частота объективных ответов

Также нами было проведено сравнение частоты объективных ответов на фоне различных вариантов терапии. Общее число включенных пациентов составило 1901 в группе комбинации и 1910 — в группе химиотерапии. Добавление анти-РР1 антител к химиотерапии значимо, практически в 2 раза, повышает шанс достижения объективного эффекта (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р = 0,5, (12 = 0%); ОШ 2,12, 95% ДИ 1,85-2,42; р < 0,001; 6 исследований, рис. 26а). Аналогичные результаты были получены и в группе плоскоклеточного гистотипа (рис. 26Ь).

Токсичность лечения

Нами было проведено сравнение частоты нежелательных явлений на фоне различных вариантов терапии. Добавление анти-РР1 антител к химиотерапии незначимо повышало шанс развития нежелательных явлений 3-4 степени (имеются различия в однородности исследований-р = 0,19, (12 = 33%); ОШ 1,15, 95% ДИ 0,98-1,36; р = 0,1; 6 исследований, рис. 27а). Аналогичные результаты были получены и в группе плоскоклеточного гистотипа (рис. 27Ь).

Добавление анти-РР1 антител к химиотерапии значимо повышало шанс развития серьезных нежелательных явлений (отсутствуют различия в однородности исследований- р = 0,81, (12 = 0 %); ОШ 1,43, 95% ДИ 1,18-1,73; р < 0,001; 5 исследований, рис. 28).

antl-PD antibodies +СТ

CT

Odds Ratio

Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nlvo_CF) 151 321 87 324 15.3% 2.42 [1.74, 3.36]

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) 215 298 185 298 17.2% 1.58 [1.12, 2.23]

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) 178 257 134 257 13.7% 2.07 [1.44, 2.97]

KEYNOTE-590 (pembro_CF) 168 372 110 376 20.0% 1.99 [1.47, 2.69]

ORIENT-15 (sintiiimab_CF_PC) 216 327 151 332 17.0% 2.33 [1.70, 3.20]

RATIONALE-306 (tisleiizumab_CF_ PC) 207 326 137 323 16.8% 2.36 [1.72, 3.24]

Total (96% CI) 1901 1910 100.0% 2,12 [1.35,2.42]

Total events 1135 804

Heterogeneity: Chi== 4.37, df= 5 (P = 0.50); P = 0%

Test for overall effect: Z= 11.06 (P < 0.00001)

Odds Ratio M-H, Fixed, 95%CI

0.01

0.1

10 100 CT anti-PD antibodies + CT

Рисунок 26a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение шанса достижения объективного эффекта при применении химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT).

anti-PD antibodies +CT

CT

Odds Ratio

Study or Subgroup Events Total Events Total Weight M-H, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nlvo_CF) 151 321 87 324 19.1% 2.42 [1.74, 3.36]

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) 215 298 185 298 21.5% 1.58 [1.12, 2.23]

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) 178 257 134 257 17.2% 2.07 [1.44, 2.97]

KEYNOTE-590 (pembro_CF) 168 372 110 376 0.0% 1.99 [1.47, 2.69]

ORIENT-15 (sintlllmab_CF_PC) 216 327 151 332 21.2% 2.33 [1.70, 3.20]

RATIONALE-3D6 (tlslelizumab_CF_ PC) 207 326 137 323 21.0% 2.36 [1.72, 3.24]

Total (95% CI) 1529 1534 100.0% 2,15 [1,85, 2,49]

Total events 967 694

Heterogeneity: Chi== 4.17, df= 4 (P = 0.38); l= = 4%

Test for overall effect: Z= 10.12 (P < 0.00001)

Odds Ratio M-H, Fixed, 95%CI

0.01

0.1

10 100 CT anti-RD antibodies + CT

Рисунок 26b. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение шанса достижения объективного эффекта при применении химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при плоскоклеточном раке.

Antl-PD1 antibodies + CT CT

Study or Subgroup Events Total Events Total Weight

Checkmate 648 (nivo_CF) 151 321 117 324 17.8%

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) 189 298 201 298 16.2%

JUPITER-06 (Toripalimati_PC) 188 257 180 257 13.6%

KEYNOTE-50O (pembro_CF) 266 373 252 376 18.1%

ORIENT-1 5 (smtilimati_CF_PC) 222 327 219 332 17.1%

RATIONALE-306 (tislelizumati_CF. _PC) 217 326 208 323 17.2%

Total (95% CI) 1902 1910 100.0%

Total events 1233 1177

Heterogeneity: Tau= = 0.01; Chi= = ' 7.49, df: = 5 (P = 0.19); l= = 33%

Test for overall effect: Z= 1.66 (P = 0.10)

Odds Ratio

Odds Ratio M-H, Random, 95% CI

1.57 [1.15, 2.15] 0.84 [0.60,1.17] 1.17 [0.79,1.71] 1.22 [0.90,1.67]

1.09 [0.79, 1.51]

1.10 [0.80, 1.52]

1.16 [0.98, 1.36]

0.01

0.1

10 100 CT Anti-PD 1 antibodies + CT

Рисунок 27a. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение шанса развития нежелательных явлений 3-4 степени при применении химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT).

Anti-PD1 antibodies + CT

CT

Odds Ratio

Study or Subgroup Events Total Events Total Weight

Checkmate 648 (nivo_CF) 29 321 16 324 6.6%

ESCORT-1 st (CamreliZLimab_PC) 90 298 69 297 22.1%

JUPITER-06 (Toripalimati_PC) 93 257 75 257 21.9%

ORIENT-15 (sintlllmab_CF_PC) 124 327 103 332 29.1%

R ATI 0 N ALE- 3 0 6 (ti s I e I izu m a b_C F_P C) 94 326 62 323 20.3%

Total (95% CI) 1529 1533 100.0%

Total events 430 325

Heterogeneity: Chl= = 1.66, df= 4 iP = 0.80); l= = 0%

Test for overall effect: Z= 4.55 (P = 0.00001)

Odds Ratio M-H, Fixed, 95%CI

1.91 [1.02, 3.59] 1.43 [0.99, 2.06] 1.38 [0.95,1.99] 1.36 [0.98,1.87] 1.71 [1.18, 2.46]

1,49 [1,25,1,76]

0.01

0.1

10 100 CT Anti-PD 1 antibodies + CT

Рисунок 28. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение шанса развития серьезных нежелательных явлений при применении химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI антител (Anti-PD1 antibodies + CT).

Собственные исследования

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Долгие годы лечение распространенного плоскоклеточного рака пищевода ограничивалось лишь одной химиотерапией на основе препаратов платины,фторурацила и таксанов, и лишь появление анти-PDI моноклона льных антител позволило сделать значимый прогресс. В 5 рандомизированных исследованиях сравнивалась эффективность и безопасность добавления анти-PDI антител к химиотерапии первой линии у пациентов преимущественно с плоскоклеточным раком пищевода. В них были достигнуты достаточно однородные результаты — улучшение ОВ (все исследования), ВБП (5 исследований из 6) и частоты ОО (все исследования). [6,8,10-12,14] Выигрыш в отношении ОВ и ВБП достигался практически во всех подгруппах больных вне зависимости от возраста, пола, расы, распространенности опухолевого процесса, статуса по шкале ECOG.

Тем не менее, у подавляющего числа пациентов в ближайший год развивается прогрессирование заболевания, а сама химио-иммунотерапия сопряжена с высокой стоимостью и большей токсичностью, что диктует необходимость выделения больных, имеющих наибольший шанс ответа на нее. Наиболее распространенным предиктором ответа является экспрессия PD-L1, определяемая на опухолевых клетках (TPS) или на опухолевых клетках и микроокружении (CPS). В данном мета-анализе было показано, что выигрыш в отношении ОВ от добавления иммунотерапии был схож вне зависимости от экспрессии PD-L1, ОР варьировало от 0,58 до 0,83. Данные результаты об отсутствии предиктивной роли экспрессии PD-L1 не совпадают со схожими по дизайну исследованиями, проведенными при других плоскоклеточных раках. Так, в исследованиях KEYNOTE-826 (рак шейки матки) и KEYNOTE-048 (опухоли головы и шеи) добавление пембролизумаба к химиотерапии первой линии увеличивало продолжительность жизни пациентов только при экспрессии PD-L1 CPS > 1 [3,5]. Интересно, что именно для пембролизумаба при раке пищевода (исследование Keynote-590) также прослеживалась тенденция к выигрышу у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (CPS > 10 ОР 0,64 против CPS < 10 ОР 0,84). Может ли это быть связано с особенностями тестирования PD-L1? Вряд ли, так как во всех исследованиях мы видим схожую частоту выявления различной экспрессии PD-L1 как на опухолевых клетках, так и на микроокружении. Кроме того, в исследованиях ORIENT-15 и Keynote-590 использовался одинаковый диагностический клон 22C3, несмотря на это предиктивное значение экспрессии в первом исследовании не удалось продемонстрировать.

Другим возможным объяснением различий между исследованиями мог стать химиотерапевтический партнер для антитела. В исследованиях KEYNOTE-590 и CheckMate-648 все пациенты получали стандартную для стран Запада комбинацию цисплатина и фторурацила, тогда как для исследований из Азии допускалось применение более удобного режима паклитаксел плюс цисплатин. Несмотря на раз-

личие в режимах, улучшение ОВ от добавления иммунотерапии было практически идентичным в обеих группах химиотерапии.

Другим потенциальным предиктивным фактором чувствительности опухоли к иммунотерапии является факт курения табака. Как и при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), для плоскоклеточного рака пищевода курение является одним из наиболее важных факторов риска его развития. Мета-анализ исследований по иммунотерапии при НМРЛ показал, что достоверный выигрыш в отношении ОВ от ее добавления отмечался только у бывших или настоящих курильщиков [7]. В нашем мета-анализе были получены схожие данные: достоверное улучшение ОВ отмечалось лишь у курильщиков (ОР 0,7, 95% ДИ 0,61-0,8) в отличие от некурильщиков (ОР 0,86, 95% ДИ 0,67-1,1). Влиянием курения на эффективность иммунотерапии при плоскоклеточном раке пищевода можно объяснить и несколько меньшую чувствительность к ней женщин (ОР в отношении ОВ 0,79, 95% ДИ 0,6-1,05) по сравнению с мужчинами (ОР 0,67, 95% ДИ 0,6-0,74), что обычно объясняется большей долей курильщиков среди последних. К сожалению, из данных опубликованных исследований, включенных в мета-анализ, невозможно провести анализ взаимосвязи курения с другими прогностическими и пре-диктивными факторами.

Очевидно, что необходим поиск новых маркеров, позволяющих отбирать кандидатов для проведения иммунотерапии при плоскоклеточном раке пищевода. Перспективным направлением видится идентификация специфических экспрессионных профилей опухоли [4,13].

Ограничением этого мета-анализа является невозможность включения в него индивидуальных данных пациентов и отсутствие в оригинальных публикациях поданали-зов в зависимости от различных границ экспрессии РР-И.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В проведенном мета-анализе 6 рандомизированных исследований мы продемонстрировали, что добавление анти-РР1 антител к химиотерапии в первой линии достоверно увеличивает показатели ОВ, ВБП и частоту ОО у пациентов с плоскоклеточным раком пищевода. Имеющиеся данные не позволяют уверенно выделить подгруппу пациентов с наибольшим выигрышем от применения химио-иммунотерапии, что диктует необходимость поиска новых маркеров.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ

Михаил Ю. Федянин, д. м. н., руководитель химиотерапевтической службы ГБУЗ «ММКЦ «Коммунарка» ДЗМ», старший научный сотрудник отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: fedianinmu@mail.ru

Алексей А. Трякин, д. м. н., заместитель директора по научной работе, заведующий онкологическим отделением лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: atryakin@gmail.com

Анастасия Б. Райс, аспирант, врач-онколог онкологического отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: anastasia.rice13@gmail.com

Павел В. Кононец, к. м. н., директор НИИ клинической онкологии им. Н.Н. Трапезникова, заведующий хирургическим отделением № 11 (торакальной онкологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: pvkononets@bk.ru

Омар Б. Абу-Хайдар, к. м. н., старший научный сотрудник хирургического отделения №11 (торакальной онкологии) ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: abouhaidar@yandex.ru

Ирина А. Гладилина, д. м. н. профессор, ведущий научный сотрудник отделения радиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: 0152@mail.ru

Ольга А. Малихова, д. м. н. профессор, заведующая эндоскопическим отделением ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: malikhova@inbox.ru

Сергей А. Тюляндин, д. м. н. профессор, заслуженный деятель науки РФ, главный научный сотрудник отделения лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) № 2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: stjulandin@gmail.com

Иван С. Стилиди, д. м. н. профессор, академик РАН, директор ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: director@ronc.ru

DOI: 10.18027/2224-5057-2023-13-2-3

For citaition: Fedyanin M. Yu., Tryakin A.A., Rays A.B., Kononets P. V., Abou-Haidar O.B., Gladilina I.A. et al. Meta-analysis of studies on the effectiveness of adding anti-PDl antibodies to the first-line chemotherapy in advanced esophageal cancer. Malignant Tumors. 2023 ; 13 (2) : 3 (In Russ.).

META-ANALYSIS OF STUDIES ON THE EFFECTIVENESS OF ADDING ANTI-PD1 ANTIBODIES TO THE FIRST-LINE CHEMOTHERAPY IN ADVANCED ESOPHAGEAL CANCER

M.Yu. Fedyanin12, A.A. Tryakin2, A.B. Rays2, P.V. Kononets2, O.B. Abou-Haidar2, I.A. Gladilina2, O.A. Ma-likhova2, S.A. Tyulyandin2, I.S. Stilidi2

1 Moscow Multidisciplinary Clinical Center „Kommunarka", Moscow, Russia

2 N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia

Introduction: The results of six randomized control trials have been published by 2022, which evaluated the efficacy of adding PD-1 inhibitors to the first-line chemotherapy in patients with metastatic esophageal cancer. However, it still remains unclear which patients derive the most clinical benefit from combined therapy. Therefore, it is necessary to evaluate the efficacy of the combination of anti-PD1 treatment with chemotherapy in different patient subgroups.

Materials and methods: We conducted a meta-analysis of randomized controlled trials in patients with stage IV esophageal cancer who received anti-PD1 drugs with different chemotherapeutic regimens in the first-line setting to select patients who benefit the most from the combined therapy.

Results: Six randomized trials were included in the analysis for a total of 3,813 patients. Patients who received combination therapy had significantly longer OS (HR = 0.69, 95% CI: 0.63-0.75; p < 0.001), PFS (HR = 0.62, 95% CI: 0.56-0.69; p < 0.001),

and better ORR (OR = 2.12, 95% CI: 1.85-2.42; p < 0.001) than those who received chemotherapy alone. Subgroup analyses showed no benefit of adding PD1-inhibitors to chemotherapy in patients with PD-L1 CPS <1 in terms of OS (HR= 0.58, 95 % CI: 0.31-1.1; p = 0.1) as well as in never-smokers (HR = 0.9, 95 % CI: 0.67-1.23; p = 0.52).

Conclusions: The addition of PD-1 inhibitors to the first-line chemotherapy in patients with metastatic esophageal cancer significantly improves treatment outcomes. Our results could not strongly suggest the selected patients' cohort which would benefit the most from the combination of PD-1 inhibitors and chemotherapy use.

Keywords: esophageal cancer; meta-analysis; immunotherapy; chemotherapy

Mikhail Yu. Fedyanin, MD, PhD, DSc, Head of Chemotherapy Service, Moscow Multidisciplinary Clinical Center „Kom-munarka", Senior Research Associate, Department of Chemotherapy No 2, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia, e-mail: fedianinmu@mail.ru

Alexey A. Tryakin, MD, PhD, DSc, Deputy Director for Research, Head of Medical Oncology (Chemotherapy) Department No. 2, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia, e-mail: atryakin@mail.ru

Anastasia B. Rays, Graduate student, Oncologist Department of Chemotherapy No 2, N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia, e-mail: anastasia.rice13@gmail.com

Pavel V. Kononets, MD, PhD, Director of the Research Institute of Clinical Oncology, Head of Surgical Oncology Department No. 11 (Thoracic Oncology), N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia, e-mail: pvkononets@bk.ru

Omar B. Abou-Haidar, MD, PhD, Senior Researcher, Surgical Oncology Department No. 11 (Thoracic Oncology), N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia, e-mail: abouhaidar@yandex.ru

Irina A. Gladilina, MD, PhD, DSc, Leading Researcher, Department of Radiotherapy, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia, e-mail:: 0152@mail.ru

Olga A. Malikhova, MD, PhD, DSc, Head of Endoscopy Department, N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia, e-mail: malikhova@inbox.ru

Sergey A. Tyulyandin, MD, PhD, DSc, Professor, Honored Scientist of the Russian Federation, Chief Researcher, Department of Chemotherapy No 2, N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia, e-mail: stjulandin@gmail.com

Ivan S. Stilidi, Academician of the Russian Academy of Sciences, MD, PhD, DSc, Professor, Director, N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia, e-mail: director@ronc.ru

1. А.Д. Каприн, В.В. Старинский, А.О. Шахзадова Состояние онкологической помощи населению России в 2020

году [Электронный ресурс]. URL: https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/10/pomoshh-2020-el.-versiya.pdf.

2. Bleiberg H. [и др.]. Randomised phase II study of cisplatin and 5-fluorouracil (5-FU) versus cisplatin alone in advanced

squamous cell oesophageal cancer // European journal of cancer (Oxford, England : 1990). 1997. № 8 (33). C. 1216-1220.

3. Burtness B. [и др.]. Pembrolizumab Alone or With Chemotherapy for Recurrent / Metastatic Head and Neck Squamous

Cell Carcinoma in KEYN0TE-048 : Subgroup Analysis by Programmed Death Ligand-1 Combined Positive Score // Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2022. № 21 (40). C.

4. Chen Y. P. [m gp.]. Identification and validation of novel microenvironment-based immune molecular subgroups of head and neck squamous cell carcinoma : implications for immunotherapy. // Annals of Oncology : Official Journal of the European Society for Medical Oncology. 2019. № 1 (30). C. 68-75.

5. Colombo N. [m gp.]. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer // The New England

journal of medicine. 2021. № 20 (385). C. 1856-1867.

6. Doki Y. [m gp.]. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma // The New

England journal of medicine. 2022. № 5 (386). C. 449-462.

INFORMATION ABOUT AUTHORS

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES

2321-2332.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

7. Kim J. H., Kim H. S., Kim B. J. Prognostic value of smoking status in non-small-cell lung cancer patients treated with

immune checkpoint inhibitors : a meta-analysis // Oncotarget. 2017. № 54 (8). C. 93149-93155.

8. Lu Z. [и др.]. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced

or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15) : multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial // BMJ (Clinical research ed.). 2022. (377).

9. Lu Z. [и др.]. Paclitaxel and cisplatin with or without cetuximab in metastatic esophageal squamous cell carcinoma : a

randomized, multicenter phase II trial // The Innovation. 2022. № 3 (3). C. 100239.

10. Luo H. [и др.]. Effect of Camrelizumab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival and Progression-Free Survival in Patients With Advanced or Metastatic Esophageal Squamous Cell Carcinoma : The ESCORT-1st Randomized Clinical Trial // JAMA. 2021. № 10 (326). C. 916.

11. Sun J. M. [и др.]. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYN0TE-590) : a randomised, placebo-controlled, phase 3 study // Lancet (London, England). 2021. № 10302 (398). C. 759-771.

12. Wang Z. X. [и др.]. Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naive, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06) : A multi-center phase 3 trial // Cancer cell. 2022. № 3 (40). C. 277-288.e3.

13. Xu J. [и др.]. 79 Tumor-immune signatures associated with response or resistance to tislelizumab (Anti-PD-1) in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) // Journal for ImmunoTherapy of Cancer. 2020. № Suppl 3 (8). C. A49.1-A49.

14. Yoon H. [и др.]. RATI0NALE-306 : Randomized, global, placebo-controlled, double-blind phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment for advanced or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) 2022.

15. Global Cancer Observatory [Электронный ресурс]. URL: https://gco.iarc.fr/ (дата обращения : 05.11.2022).

16. Investigation of PD-L1 expression and tislelizumab efficacy in gastroesophageal adenocarcinoma using a novel tumor and immune cell score with VENTA... | OncologyPRO [Электронный ресурс]. URL : https : // oncologypro.esmo. org / meeting-resources / esmo-virtual-congress-2020 / investigation-of-pd-l1-expression-and-tislelizumab-effica-cy-in-gastroesophageal-adenocarcinoma-using-a-novel-tumor-and-immune-cell-score-with-venta.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица 2. Сводные результаты метааанализа в отношении факторов, влияющих на ОВ.

Признак Число исследований ОР (95% ДИ) р I2 P для гетерогенности

Вся группа 6 0,69 (0,63-0,76) < 0,001 0% 0,55

Плоскоклеточный рак 6 0,67 (0,61-0,74) < 0,001 0% 0,66

PD1 < 1 4 0,74 (0,55-0,99) 0,05 63% 0,04

PD1 > 1 4 0,61 (0,52-0,71) < 0,001 0% 0,64

PD1 CPS < 1 3 0,58 (0,31-1,1) 0,1 58% 0,09

PD1 CPS > 1 3 0,64 (0,56-0,73) < 0,001 0% 0,58

PD1 < 10 4 0,73 (0,64-0,84) < 0,001 0% 0,63

PD1 > 10 4 0,58 (0,48-0,7) < 0,001 0% 0,87

PD1 CPS < 10 4 0,79 (0,72-0,87) < 0,001 26% 0,26

PD1 CPS > 10 4 0,64 (0,56-0,73) < 0,001 0% 1

Мужской пол 6 0,64 (0,6-0,72) < 0,001 0% 0,52

Мужской пол (плоскоклеточный рак) 5 0,67 (0,6-0,74) < 0,001 0% 0,43

Женский пол 6 0,78 (0,62-0,98) 0,03 26% 0,24

Женский пол (плоскоклеточный рак) 5 0,79 (0,6-1,05) 0,11 40% 0,16

Неазиатская раса 4 0,71 (0,62-0,81) < 0,001 12% 0,33

Азиатская раса 4 0,66 (0,6-0,74) < 0,001 0% 0,71

Режим CF 4 0,67 (0,59-0,76) < 0,001 0% 0,57

Режим PC 3 0,68 (0,59-0,77) < 0,001 0% 0,87

ECOG PS 0 6 0,62 (0,53-0,71) < 0,001 0% 0,55

ECOG PS 1 6 0,7 (0,63-0,77) < 0,001 0% 0,87

Возраст < 65 лет 6 0,73 (0,65-0,81) < 0,001 0% 0,79

Возраст > 65 лет 6 0,62 (0,55-0,71) < 0,001 0% 0,97

Вес < 60 кг 2 0,72 (0,59-0,88) 0,002 0% 0,87

Вес > 60 кг 2 0,6 (0,47-0,76) < 0,001 0% 0,87

Метастазы в печени 2 0,6 (0,44-0,81) < 0,001 0% 0,86

Без метастазов в печени 2 0,7 (0,6-0,83) < 0,001 0% 0,34

Поражение 2 и более органов 2 0,81 (0,66-1,0) 0,05 0% 0,44

Поражение менее 2 органов 2 0,7 (0,58-0,86) < 0,001 66% 0,09

Локорегионарное прогрессирование 5 0,7 (0,54-0,93) 0,01 30% 0,22

Отдаленные метастазы 5 0,68 (0,61-0,75) < 0,001 0% 0,67

Курение табака 3 0,7 (0,61-0,8) < 0,001 0% 0,7

Отсутствие курения табака 3 0,86 (0,67-1,1) 0,23 0% 0,63

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio

IV, Fixed, 95* CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) -0.30111

KEYNOTE-590 (pembro_CF) -0.17435

ORIENT-15 (sintiiimab_CF_PC) -0.46522

RATIONALE-306 (tisielizumab_CF_PC) -0.41 552

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi== 3.42, df= 3 (P = 0.33); Г= 1 2% Test for overall effect Z= 5.01 (P < 0.00001)

0.1 62242 0.1 20863 0.1 08408 0.1 93287

17.4% 31.4% 39.0% 12.3%

0.74 [0.54,1.02] 0.84 [0.66,1.06] 0.63 [0.51, 0.78] 0.66 [0.45, 0.96]

100.0% 0.71 [0.62, 0 ,01]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies -

1

et CT

10

100

Рисунок 1a. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD1-антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов не азиатских рас.

Study or Subgroup

log[hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) -0.30111

KEYNOTE-590 (pembro_CF) -0.17435

ORIENT-15 (sintillrnab_CF_PC) -0.46522 RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC)

Total) 9 5% CI)

Heterogeneity: Chi== 0.71, df= 2 (P = 0.70); l== 0% Test for overall effect: Z= 5.08 (P < 0.00001)

0.1 62242 0.1 20863 0.1 08408

25.4% 0.0% 56.8%

0.74 [0.54,1.02] 0.84 [0.66,1.06] 0.63 [0.51, 0.78]

-0.41552 0.1 93287 1 7.9% 0.66(0.45,0.96] 100.0% 0.06 [0.56,0.73]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies + Ct CT

10

100

Рисунок 1b. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов не азиатских рас при плоскоклеточном гистотипе.

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio] SE Weight

-0.30111 0.118816 20.7%

-0.35667 0.115302 22.0%

-0.54473 0.155878 12.0%

-0.44629 0.119899 20.3%

-0.46522 0.108408 24.9%

100.0%

Hazard Ratio IV. Fixed. 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (T°ripallmab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintillmab_CF_PC)

Total )95% CI) Heterogeneity: Chi= = 2.15, df= 4 (P= 0.71); F Test for overall effect: Z= 7.64 (P < 0.00001)

: 0%

0.74 [0.59, 0.93] 0.70 [0.56, 0.88] 0.58 [0.43, 0.79] 0.64 [0.51, 0.81] 0.63 [0.51, 0.78]

0.00 [0.60,0.74]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 Antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 2а. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов азиатской расы.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Toripallmab_PC) KEYNOTE-59Q (pembro_CF) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) RATI О N ALE- 3 0 6 (ti s I e lizu m a b_C F_P C)

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi== 2.05, df= 4 (P = 0.73); Г= 0% Test for overall effect:Z= 7.56 (P < 0.00001)

-0.30111 -0.35667 -0.54473 -0.44629 -0.46522

0.118816 0.1 1 5302 0.1 55878 0.1 1 9899 0.1 08408

20.2% 21.4% 11.7% 0.0% 24.2%

0.74 [0.59, 0.93] 0.70 [0.56, 0.88] 0.58 [0.43, 0.79] 0.64 [0.51, 0.81] 0.63 [0.51, 0.78]

-0.40048 0.1 1 271 2 22.4% 0.67(0.54,0.84] 100.0% 0.67 [0.60,0.74]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 Antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 2b. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов азиатской расы при плоскоклеточном гистотипе.

Study or Subgroup

hazard Ratio

log [hazard Ratio] SE Weight IV, Fixed, 95% CI

-0.30111 0.1 28547 23.8% 0.74 [0.58, 0.95]

-0.43078 0.0825 57.8% 0.65 [0.55, 0.76]

-1.18091 0.694887 0.8% 0.31 [0.08,1.20]

-0.41552 0.1 49366 17.6% 0.66 [0.49, 0.88]

100.0% 0.67 [0.59, 0.76]

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) KEYNOTE-59Q (pembro_CF) ORIENT-15 (Sintilimab_CF_PC) RATI О N ALE- 3 0 6 (ti s I e I Izu m a b_C F_P C)

Total (95%CI) Heterogeneity: Chi= = 2.00, df= 3 (P = 0.57); l= Test for overall effect: Z= 6.43 (P < 0.00001)

: 0%

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies -

1

CT CT

10

100

Рисунок 3а. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов, которым проводился режим химиотерапии с включением цисплатина и фторурацила.

Рисунок 3b. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии (препараты платины и фторурацил) и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов при плоскоклеточном гистотипе.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

Hazard Ratio SE Weight IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio

IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Camreiizuiriab_PC) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) RATIONALE-306 (tisleiizumab_CF_PC)

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi= = 0.29, df= 2 (P= 0.87); l== 0% Test for overall effect: Z= 5.80 (P < 0.00001)

-0.35667 0.11 5302 34.2% 0.70 [0.56, 0.88]

-0.43696 0.109722 37.8% 0.65 [0.52, 0.80]

-0.37106 0.127462 28.0% 0.69 [0.54, 0.89]

100.0% 0.60 [0.59,0.77]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 4. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-Р01- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов, которым проводился режим химиотерапии с включением паклитаксела и цисплатина.

Hazard Ratio Hazard Ratio Study or Subgroup_log [Hazard Ratio]_SE Weight IV, Fixed, 95%CI_V, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.52763 0.225562 46.9% 0.59 [0.38, 0.92] ZSZl

ORIENT-15 (slntillmab_CF_PC) -0.51083 0.211 972 53.1% 0.60 [0.40, 0.91]

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi== 0.00, df= 1 (P = 0.96); P= 0% Test for overall effect: Z= 3.36 (P = 0.0008)

Рисунок 5. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с метастазами в печени.

Рисунок 6. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов без метастазов в печени.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) -0.34249 0.1 441 05

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) -0.59784 0.258763

JUPITER-06 (Tonpalimab_PC) -0.891 6 0.31 6248

KEYNOTE-59D (pembro_CF) -0.5621 2 0.1 26888

ORIENT-15 (slntillmab_CF_PC) -0.531 03 0.248705

RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) -0.3285 0.1 81 777

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi= = 3.97, df= 5 (P = 0.55); Г= 0% Test for overall effect:Z= 6.51 (P < 0.00001)

26.5% 8.2% 5.5% 34.2% 8.9% 16.7%

0.71 [0.54, 0.94] 0.55 [0.33, 0.91] 0.41 [0.22, 0.76] 0.57 [0.44, 0.73] 0.59 [0.36, 0.96] 0.72 [0.50,1.03]

100.0% 0.62 [0.53,0.71]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 7a. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с функциональным статусом ECOG 0.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) -0.34249 0.1 441 05

ESCORT-1 st(Camrelizumab_PC) -0.59784 0.258763

JUPITER-06 (Torlpalimab_PC) -0.891 6 0.31 6248

KEYNOTE-590 (pernbro_CF) -0.5621 2 0.1 26888

ORIENT-15 (Slntillmab_OF_PC) -0.531 03 0.248705

RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) -0.3285 0.1 81 777

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chl= = 3.38, df= 4 (P = 0.50); l== 0% Test for overall effect:Z = 4.84 (P < 0.00001)

40.3% 12.5% 8.4% 0.0% 13.5% 25.3%

0.71 [0.54, 0.94] 0.55 [0.33, 0.91] 0.41 [0.22, 0.76] 0.57 [0.44, 0.73] 0.59 [0.36, 0.96] 0.72 [0.50,1.03]

100.0% 0.64 [0.54, 0.77]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 7b. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с функциональным статусом ECOG 0 при плоскоклеточном раке.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_OF) -0.27444 0.1 2683

ESCORT-1 st(Oamrelizumab_PO) -0.27444 0.1 29446

JUPITER-06 (Torlpalimab_PC) -0.43078 0.1 76823

KEYNOTE-59D (pembro_CF) -0.34249 0.1 03435

ORIENT-15 (slntillmab_CF_PC) -0.44785 0.1 2072

RATIONALE-306 (tislelizumab_CF_PC) -0.41552 0.1 1 4426

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi== 1.85, df= 5 (P = 0.87); Г= 0% Test for overall effect:Z= 7.15 (P < 0.00001)

15.8% 15.2% 8.2% 23.8% 17.5% 19.5%

0.76 [0.59, 0.97] 0.76 [0.59, 0.98] 0.65 [0.46, 0.92] 0.71 [0.58, 0.87] 0.64 [0.50, 0.81] 0.66 [0.53, 0.83]

100.0% 0.70 [0.63,0.77]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies -

1

CT et

10

100

Рисунок 8a. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с функциональным статусом ECOG 1.

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) -0.27444

ESCORT-1 st (Camreiizumab_PC) -0.27444

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.43078

KEYNOTE-59Q (pembro_CF) -0.34249

ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) -0.44785 RATI О N ALE- 3 0 6 (ti s I e I izu m a b_C F_P C)

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi= = 1.80, df= 4 (P = 0.77); l== 0% Test for overall effect Z= 6.35 (P < 0.00001)

0.1 2683 0.1 29446 0.1 76823 0.1 03435 0.1 2072

20.8% 20.0% 10.7% 0.0% 23.0%

0.76 [0.59, 0.97] 0.76 [0.59, 0.98] 0.65 [0.46, 0.92] 0.71 [0.58, 0.87] 0.64 [0.50, 0.81]

-0.41 552 0.1 1 4426 25.6% 0.66(0.53,0.83] 100.0% 0.09 [0.62,0,78]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies -

1

CT et

10

100

Рисунок 8b. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с функциональным статусом ECOG 1 при плоскоклеточном раке.

Study or Subgroup

103[hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) -0.22314

ESCORT-1 st (Camreiizumab_PC) -0.31 471

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.52763

KEYNOTE-59Q (pembro_OF) -0.37106

ORIENT-15 (Sintiiimab_OF_PC) -0.231 93 RATI 0 N ALE- 3 0 6 (ti s I e I izu m a b_C F_P C)

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi= = 2.40, df= 5 (P = 0.79); l== 0% Test for overall effect: Z= 5.80 (P < 0.00001)

0.131953 0.1 42096 0.1 88973 0.1 06454 0.1 35281

17.3% 14.9% 8.4% 26.5% 16.4%

0.80 [0.62,1.04] 0.73 [0.55, 0.96] 0.59 [0.41, 0.85] 0.69 [0.56, 0.85] 0.79 [0.61,1.03]

-0.31 471 0.1 34828 1 6.5% 0.73(0.56,0.95] 100.0% 0.73 [0.65, 0,01]

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies ■

10

100

CT CT

Рисунок 9a. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов в возрасте менее 65 лет.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camreiizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintiiimab_CF_PC) RATI О N ALE- 3 0 6 (ti s I e lizu m a b_C F_P C)

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi== 2.07, df= 4 (P = 0.72); Г= 0% Test for overall effect:Z= 4.68 (P < 0.00001)

-0.22314 -0.31471 -0.52763 -0.37106 -0.23193

0.131953 0.1 42096 0.1 88973 0.1 06454 0.1 35281

23.5% 20.2% 11.4% 0.0% 22.3%

0.80 [0.62,1.04] 0.73 [0.55, 0.96] 0.59 [0.41, 0.85] 0.69 [0.56, 0.85] 0.79 [0.61,1.03]

-0.31471 0.1 34828 22.5% 0.73(0.56,0.95] 100.0% 0.74 [0.65, 0,04]

0.01 0.1 AntihPDI antibodies ■

1

CT CT

10

100

Рисунок 9b. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов в возрасте менее 65 лет при плоскоклеточном раке.

Hazard Ratio

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio] SE Weight IV, Fixed, 95% CI

-0.40048 0.139161 22.5% 0.67 [0.51, 0.88]

-0.43078 0.1 96349 11.3% 0.65 [0.44, 0.96]

-0.47804 0.277885 5.7% 0.62 [0.36,1.07]

-0.47804 0.1 3031 3 25.7% 0.62 [0.48, 0.80]

-0.61804 0.18218 13.1% 0.54 [0.38, 0.77]

-0.47804 0.141983 21.6% 0.62 [0.47, 0.82]

100.0% 0.02 [0.55, 0.71]

Hazard Ratio IV, Fixed. 95% CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camreiizumab_PC) JUPITER-06 (Tonpalimab_PC) KEYNOTE-5SO (pembro_CF) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC) RATI 0 N ALE- 3 0 6 (ti s I e lizu m a b_C F_P C)

Total (96% CI) Heterogeneity: Chi= = 0.95, df= 5 (P = 0.97); Г= 0% Test for overall effect: Z = 7.17 (P < 0.00001)

0.01 0.1 Anti-PD1 antibodies »CT CT

10

100

Рисунок 10a. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов в возрасте > 65 лет.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio] SE Weight

-0.40048 0.139161 30.3%

-0.43078 0.1 96349 15.2%

-0.47804 0.277885 7.6%

-0.47804 0.1 3031 3 0.0%

-0.61804 0.18218 17.7%

-0.47804 0.141983 29.1%

100.0%

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Checkmate 648 (nivo_CF) ESCORT-1 st (Camrelizurnab_PC) JUPITER-06 (Toripallmab_PC) KEYNOTE-59Q (pembro_CF) ORIENT-15 (slntilimab_CF_PC) RATI О N ALE- 3 0 6 (ti s I e lizu m a b_C F_P C)

Total (95%CI) Heterogeneity: Chl= = 0.95, df= 4 (P = 0.92); Г= 0% Test for overall effect:Z= 6.16 (P < 0.00001)

0.67 [0.51, 0.88] 0.65 [0.44, 0.96] 0.62 [0.36,1.07] 0.62 [0.48, 0.80] 0.54 [0.38, 0.77]

0.62 [0.54, 0 72]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 10b. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение общей выживаемости (ОВ): химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов в возрасте > 65 лет при плоскоклеточном раке.

Рисунок 11. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с весом менее 60 кг.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

Hazard Ratio SE Weiaht IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC)

-0.4943 0.176823 -0.53444 0.177131

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi== 0.03, df= 1 (P= 0.87); P= 0% Test for overall effect: Z= 4.11 (P < 0.0001)

50.1% 0.61 [0.43, 0.86] 49.9% 0.59 [0.41, 0.83]

100.0% 0.60 [0.47, 0.76]

0.01 0.1 Arti-PD1 antibodies ■

10

CT CT

Рисунок 12. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с весом менее 60 кг.

100

Study or Subgroup

103[Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%€1

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% €1

ESCORT-1 st (Camreiizumab_PC) JUPITER-06 0"oripaliinab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (slntillmab_CF_PC)

-0.59784 -0.67334 -0.46204 -0.57982

Total (95%CI)

Heterogeneity: Chi= = 2.18, df= 3 (P = 0.54); P = 0% Test for overall effect: Z= 10.79 (P < 0.00001)

0.105318 0.127749 0.08857 0.103435

24.2% 16.5% 34.2% 25.1%

0.55 [0.45, 0.68] 0.51 [0.40, 0.66] 0.63 [0.53, 0.75] 0.56 [0.46, 0.69]

100.0% 0.57 [0.52, 0.63]

0.01 0.1 AnB-PDI antibodies + CT

10

100

CT

Рисунок 13. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у мужчин.

Таблица 3. Сводные результаты метааанализа в отношении факторов, влияющих на ВБП.

Признак Число исследований ОР (95% ДИ) р I2 P для гетерогенности

Вся группа 6 0,62 (0,56-0,69) < 0,001 37% 0,16

Плоскоклеточный рак 6 0,61 (0,54-0,69) < 0,001 43% 0,14

PD1 < 1 4 0,67 (0,5-0,91) 0,01 70% 0,02

PD1 > 1 4 0,56 (0,5-0,64) < 0,001 0% 0,75

PD1 CPS < 1 2 0,71 (0,46-1,08) 0,11 0% 0,74

PD1 CPS > 1 2 0,55 (0,47-0,65) < 0,001 0% 0,67

PD1 < 10 4 0,63 (0,52-0,75) < 0,001 49% 0,12

PD1 > 10 4 0,55 (0,47-0,64) < 0,001 0% 0,77

Мужской пол 4 0,57 (0,52-0,63) < 0,001 0% 0,54

Женский пол 6 0,72 (0,55-0,94) 0,01 0% 0,67

Неазиатская раса 1 0,7 (0,56-0,88) 0,003 - -

Азиатская раса 4 0,57 (0,52-0,63) < 0,001 0% 0,96

Режим CF 3 0,71 (0,62-0,81) < 0,001 0% 0,39

Режим PC 3 0,56 (0,5-0,63) < 0,001 0% 0,94

ECOG PS 0 4 0,56 (0,47-0,67) < 0,001 0% 0,41

ECOG PS 1 4 0,61 (0,54-0,68) < 0,001 36% 0,2

Возраст < 65 лет 4 0,62 (0,55-0,7) < 0,001 0% 0,41

Возраст > 65 лет 4 0,56 (0,48-0,66) < 0,001 0% 0,5

Метастазы в печени 2 0,61 (0,46-0,79) < 0,001 0% 0,76

Без метастазов в печени 2 0,55 (0,47-0,64) < 0,001 0% 0,82

Локорегионарное прогрессирование 3 0,62 (0,46-0,83) < 0,001 0% 0,89

Отдаленные метастазы 3 0,55 (0,48-0,62) < 0,001 0% 0,88

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Camrellzurnab_PC) JUPITER-06 (Tonpalimab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintilimab_OF_PC)

-0.47804 -0.04082 -0.30111 -0.51083

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi== 1.54, df= 3 (P = 0.67); l== 0% Test for overall effect: Z= 2.45 (P = 0.01)

0.306385 0.304718 0.210887 0.292466

19.2% 19.4% 40.4% 21.0%

0.62 [0.34, 1.13] 0.96 [0.53, 1.74] 0.74 [0.49, 1.12] 0.60 [0.34, 1.06]

100.0% 0,72 [0,55, 0,94]

0.01 0.1 1 Anti-PD1 antibodies + CT CT

10

100

Рисунок 14. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у женщин.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Camrellzurnab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi= = 2.89, df= 3 (P = 0.41); P Test for overall effect: Z= 7.94 (P < 0.00001)

-0.61619 -0.54473 -0.37106 -0.41552

: 0%

0.116915 0.148624 0.106454 0.117481

26.2% 16.2% 31.6% 26.0%

0.54 [0.43, 0.68] 0.58 [0.43, 0.78] 0.69 [0.56, 0.85] 0.66 [0.52, 0.83]

100.C% 0.62 [0,55, 0,70]

0.01 0.1 1 anti-PD1 antibodies +■ CT CT

10

100

Рисунок 15. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов в возрасте < 65 лет.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

-0.52763 -0.59784 -0.47804 -0.79851

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi== 2.38, df= 3 (P= 0.50); l== 0% Test for overall effect: Z = 7.12 (P < 0.00001 )

0.179915 0.203011 0.130313 0.168724

20.7% 16.3% 39.5% 23.5%

0.59 [0.41, 0.84] 0.55 [0.37, 0.82] 0.62 [0.48, 0.80] 0.45 [0.32, 0.63]

100.0% 0.50 [0.48, 0.66]

0.01 0.1 1 anti-PD1 antibodies +■ CT CT

10

100

Рисунок 16. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов в возрасте > 65 лет.

Study or Subgroup

103[Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV. Fixed. 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Carnrelizurnab_PC) -0.57982

JUPITER-06 (Toripalimab_PC) -0.54473

KEYNOTE-590 (pernbro_CF) -0.51083

ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC) -0.5834

Total (9 5% CI)

Heterogeneity: ChP= 0.30, df= 3 (P = 0.96); P= 0% Test for overall effect: Z = 10.48 (P < 0.00001 )

0.099711 0.120037 0.113849 0.097652

28.6% 19.7% 21.9% 29.8%

0.56 [0.46, 0.68] 0.58 [0.46, 0.73] 0.60 [0.48, 0.75] 0.56 [0.46, 0.68]

100.0% 0.57 [0,52, 0.63]

0.01 0.1 anti-PD1 antibodies +■ CT CT

10

100

Рисунок 17. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов азиатской расы.

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) KEYNOTE-590 (pembro_CF) ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC)

-0.59784 -0.91629 -0.56212 -0.38566

0.206103 0.243753 0.126888 0.198094

18.4% 13.2% 48.5% 19.9%

0.55 [0.37, 0.82] 0.40 [0.25, 0.64] 0.57 [0.44, 0.73] 0.68 [0.46, 1.00]

Total (95% CI)

Heterogeneity: ChP= 2.89, df= 3 (P = 0.41); P= 0% Test for overall effect: Z= 6.56 (P < 0.00001)

100.0% 0.56 [0,47, 0.67]

0.01 0.1 anti-PD1 antibodies -

10

100

CT CT

Рисунок 18. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PD^ антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с функциональным статусом ECOG 0.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Carnrelizurnab_PC) JUPITER-06 (ToNpalimab_PC) KEYNOTE-590 (pernbro_CF) ORIENT-1 5 (sintilimab_CF_PC)

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi== 4.67, df= 3 (P= 0.20); P Test for overall effect: Z = 8.67 (P < 0.00001)

-0.56212 -0.44629 -0.34249 -0.65393

: 36%

0.116331 0.134444 0.103435 0.111408

24.4% 18.2% 30.8% 26.6%

0.57 [0.45, 0.72] 0.64 [0.49, 0.83] 0.71 [0.58, 0.87] 0.52 [0.42, 0.65]

100.0% 0.61 [0.54, 0.6«]

0.01 0.1 anti-PD1 antibodies -<-CT CT

10

100

Рисунок 19. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с функциональным статусом ECOG 1.

Study or Subgroup

103[Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Carnrelizurnab_PC) JUPITER-06 (Toripalimab_PC) ORIENT-15 (sintillmab_CF_PC)

-0.43078 -0.46204 -0.61619

0.215298 0.284939 0.315784

49.1% 28.0% 22.8%

0.65 [0.43, 0.99] 0.63 [0.36, 1.10] 0.54 [0.29, 1.00]

Total (95% CI)

Heterogeneity: ChP = 0.24, df= 2 (P= 0.89); l== 0% Test for overall effect: Z = 3.19 (P = 0.001)

100.0% 0.62 [0.46, 0.83]

0.01 0.1 1 anti-PD1 antibodies -i-CT CT

10

Рисунок 20. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с локорегионарным прогрессированием.

100

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Camrelizumab_PC) JUPITER-06 (Toripallmab_PC) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

-0.63488 -0.61619 -0.56212

0.1093 0.130313 0.103435

35.5% 24.9% 39.6%

0.53 [0.43, 0.66] 0.54 [0.42, 0.70] 0.57 [0.47, 0.70]

Total (95% CI)

Heterogeneity: ChP = 0.25, df= 2 (P= 0.88); P= 0% Test for overall effect: Z= 9.24 (P < 0.00001)

100.0% 0.55 [0.48, 0.62]

0.01 0.1 anti-PD1 antibodies -i-CT CT

10

100

Рисунок 21. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с отдаленными метастазами.

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio]

Hazard Ratio SE Weight IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Carnrelizurnab_PC) ORIENT-15 (sintillmab_CF_PC)

-0.54473 0.198747 -0.46204 0.185375

Total (95% CI)

Heterogeneity: ChP= 0.09, df= 1 (P= 0.76); l== 0% Test for overall effect: Z= 3.69 (P = 0.0002)

46.5% 0.58 [0.39, 0.86] 53.5% 0.63 [0.44, 0.91]

100.0% 0.61 [0.46, 0.79]

0.01 0.1 1 anB-PDI antibodies - CT CT

10

Рисунок 22. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов с метастазами в печени.

100

Рисунок 23. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) у пациентов без метастазов в печени.

Рисунок 24. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при применении режима химиотерапии цисплатин с фторурацилом.

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

SE Weight

Hazard Ratio IV, Fixed, 95%CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

ESCORT-1 st (Camrelizuinab_PC) JUPITER-06 (ToNpalimab_PC) ORIENT-15 (sintilimab_CF_PC)

Total (95% CI)

Heterogeneity: ChP = 0.12, df = 2 (P = 0.94); P Test for overall effect: Z= 9.58 (P < 0.00001)

-0.57982 -0.54473 -0.59784

: 0%

0.099711 0.120037 0.097702

36.6% 25.3% 38.1%

0.56 [0.46, 0.68] 0.58 [0.46, 0.73] 0.55 [0.45, 0.67]

100.0% 0.56 [0,50,0.63]

0.01 0.1 anS-PDI antibodies +■ CT CT

10

100

Рисунок 25. Форест-график метаанализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП: химиотерапии (CT) или комбинации химиотерапии и анти-PDI- антител (Anti-PD1 antibodies + CT) при применении режима химиотерапии паклитаксел с цисплатином.