МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-2-1

Цитирование: Моисеенко Ф. В., Богданов А. А., Волков Н. М., Жабина А.С., Федянин М.Ю. Мета-анализ исследований эффективности различных поколений ингибиторов тирозинкиназы EGFR и их комбинированных режимов при EGFR ассоциированном НМРЛ. Злокачественные опухоли. 2020 ; 10 ( 2 ) 1

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

Ф.В. Моисеенко1,2,3, А. А. Богданов1,4, Н.М. Волков1, А. С. Жабина 1'2, М.Ю. Федянин5

1. ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», Санкт-Петербург, Россия

2. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

3. ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия

4. ФГУП «Государственный научно исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия

5. ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия

Резюме:

Введение. На настоящий момент выбор из нескольких вариантов первой линии для больных НМРЛ, ассоциированным с мутациями EGFR основан исключительно на предпочтениях конкретного специалиста и финансовых возможностях региона. При этом с учетом ограниченности контингента с активирующими мутациями, проведение крупных исследований, направленных на решение важных клинических вопросов сопряжено с финансовыми и временными затратами. В связи с этим получение дополнительных аргументов о более высокой эффективности отдельных подходов в конкретных клинических группах, вне всякого сомнения, может быть использовано как дополнительный аргумент в пользу выбора того или иного подхода.

Материалы и методы. Мы провели мета-анализ исследований различных лекарственных подходов в первой линии у больных EGFR мутированным НМРЛ с целью идентификации отдельных клинических групп, получающих максимальный выигрыш от выбора того или иного метода.

Результаты. Проведенный мета-анализ выявил неравнозначное влияние исследованных режимов на ОВ в различных клинических группах пациентов. Для женщин (ОР 0,79, 95% ДИ 0,63-0,99; р = 0,04), более молодых пациентов (ОР 0,66, 95 % ДИ 0,52-0,83; р =0,0004), больных с мутациями в экзоне 21 (ОР 0,76, 95% ДИ 0,59-0,99; р =0,04), а также пациентов с ECOG 1 (ОР 0,72, 95% ДИ 0,59-0,89; р = 0,002) подобное улучшение может быть достигнуто выбором в пользу ингибитора второго поколения. Для остальных же групп, в частности, мужчин, при ECOG 0, для пациентов с мутациями в экзоне 19 для увеличения выживаемости требуется более агрессивное лечение — комбинирование ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) и цитостатической терапии (ОР 0,57, 95 % ДИ 0,41-0,79; р =0,0008). По результатам мета-анализа увеличение ОВ при комбинировании ИТК и антиангиогенных препаратов не выявлено (ОР 0,89, 95 % ДИ 0,70-1,13; р = 0,33). Необычным наблюдением, сделанным в результате нашего исследования, явилось то, что на фоне отсутствия статистически значимого преимущества в частоте объективных ответов (ЧОО) второго поколения ИТК и комбинированных режимов перед монотерапией ИТК первого поколения эти опции показывали значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) относительно монотерапии ИТК первого поколения.

Выводы. Нами показана важность дифференцированного подхода к выбору терапии первой линии больных НМРЛ, ассоциированным с мутациями EGFR. Полученные данные подчеркивают необходимость сравнения эффективности различных опций терапии с ИТК третьего поколения и комбинации анти-PD 1 антител с химиотерапией первой линии в рамках сетевого мета-анализа.

Ключевые слова: рак легкого, EGFR, таргетная терапия, мета-анализ, общая выживаемость.

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ MALIGNANT TUMOURS

Российское общество клинической онкологии том ^ vo1' 10 № 2 * 2020 Russian Society of Clinical Oncology

ВВЕДЕНИЕ

Наличие мутаций в гене рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) определяет отдельную форму этого вида злокачественных опухолей, характеризующуюся крайне высокой противоопухолевой активностью блокирования тирозинкиназной активности этого рецептора различными низкомолекулярными препаратами. Начиная с 2000-х годов стандартные подходы к лечению этих опухолей развивались по пути совершенствования селективности блокирования сигнального каскада EGFR, что значимо отличалось от значительно более многочисленной группы пациентов без активирующих мутаций.

Любопытно, что несмотря на явное преимущество препаратов с таргетным механизмом действия, как в вероятности ответа, так и в его длительности эффекта при применении у пациентов с активирующими мутациями относительно других видов противоопухолевой лекарственной терапии, достоверных свидетельств увеличения продолжительности жизни при их применении получено не так много. Первым подобным наблюдением, сделанным в рамках крупного, хорошо спланированного исследования, стало достоверное увеличение общей выживаемости (ОВ) при применении афатиниба относительно цитостатической терапии у больных с делецией в экзоне 19 [15]. Следующим значимым подтверждением преимущества ингибиторов ИТК EGFR второго поколения уже перед ИТК первого поколения стало исследование ARCHER 1050, выявившее увеличение ОВ на фоне более нового ингибитора независимо от мутации EGFR, однако только в ограниченной группе больных НМРЛ без метастатического поражения головного мозга [6]. Сходная тенденция об увеличении продолжительности жизни помимо прочих показателей эффективности была показана и для ИТК EGFR третьего поколения осимертиниба в первом анализе исследовании FLAURA [10].

Параллельным направлением развития тактики лечения EGFR мутированного НМРЛ стало комбинирование этих

препаратов с другими вариантами системной противоопухолевой терапии. В то время как наиболее востребованный сейчас в онкологии вариант лекарственной терапии — терапия ингибиторами контрольных точек — пока не получила подтверждения эффективности у больных с активирующими мутациями в отдельных рандомизированных исследованиях, другие варианты комбинированной с ИТК EGFR терапии были изучены. Так, исследованы комбинации ИТК с различными антиангиогенными препаратами,которые позволяли достичь крайне значительного увеличения ВБП, которое, однако, пока лишь в одном исследовании (NEJ026), не транслировалось в увеличение ОВ [5]. В тоже время комбинации ИТК и цитостатической терапии у больных с мутированным EGFR показали преимущество как в ВБП, так и в ОВ, последнее, однако по оговорке авторов, требует дополнительного подтверждения [4].

Таким образом, несмотря на однозначное увеличение общей продолжительности жизни больных с EGFR ассоциированным НМРЛ, медиана которой может при благоприятных для пациента сценариях достигать 41,3 месяцев, как в исследовании GioTag, получение прямых доказательств о преимуществе таргетного лечения или одного из его вариантов крайне затруднительно по организационным причинам [3]. Кроме того, из-за отсутствия доказательной базы для интенсификации лечения у отдельно взятых групп больных, определение тактики первой линии терапии у больных с мутацией EGFR применяется подход «one size fits all». Так, в актуальных рекомендациях не предусмотрена стратификация больных для более агрессивных и токсичных, или менее активных режимов на основании тех или иных клинических факторов.

В связи со всем сказанным выше, нами была предпринята попытка в рамках мета-анализа рандомизированных исследований ИТК EGFR определить клинические особенности больных, располагающие к более высокой эффективности того или иного варианта терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Нами выполнен поиск статей в базе данных PubMed, в которых упоминаются препараты эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб, дакомитиниб,осимертиниб,сочетании ТКИ EGFR первого поклонения и химиотерапии, сочетании ТКИ EGFR ингибиторов первого поколения и антиангио-генных препаратов при НМРЛ. Компьютерный поиск был дополнен изучением списка литературы обзорных статей и оригинальных работ, а также тезисов, представленных на конференциях ASCO и ESMO за все время до октября 2020 года.

Критерии включения результатов исследования

1. Проспективное рандомизированное исследование II или III фазы у пациентов с EGFR мутированным НМРЛ;

2. Первая линия терапии;

3. В качестве группы контроля выступали ТКИ первого поколения;

4. Представлены данные по сравнению ОВ и / или ВБП и/или объективных эффектов (ОЭ).

Критерии исключения

1. Не включались в анализ работы, где пациенты с мутацией в EGFR не являлись основной популяций исследования;

2. Исключены исследования с незарегистрированными в мире препаратами.

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

Диаграмма отбора исследований для анализа представлена на рис. 1.

Статистический анализ включал в себя следующее:

Различия в ОВ представляли в виде отношения рисков смерти сравниваемых групп и 95% доверительного интервала (ДИ) к данному показателю. Различия в ВБП представляли в виде отношения рисков прогрессирования или смерти сравниваемых групп и 95% доверительного интервала (ДИ) к данному показателю. Различия в частоте ОЭ представляли в виде отношения шансов достижения ОЭ сравниваемых групп и 95 % доверительного интервала (ДИ) к данному показателю. Анализ проводился во всей популяции больных, а также в подгруппах, для которых были представлены данные в статьях (женский пол, мужской пол, возраст <65 лет, возраст >65 лет, азиатская раса, неазиатская раса, мутация в 19 экзоне, мутация в 21 экзоне, ECOG 0, ECOG 1, некурящие, курящие, прекратившие курить более 1 года назад, метастазы в ЦНС, без метастазов в ЦНС).

Стандартную ошибку вычисляли из 95% ДИ. Статистический анализ включал в себя тест х 2 для подтверждения однородности результатов включенных в анализ исследований. В отсутствие статистически значимой гетерогенности результатов исследований (р > 0,1) метод «generic inverse variance» с фиксированным эффектом применяли для оценки отношения рисков прогрессирования и смерти и построения 95% ДИ. В другом случае применялась модель случайных эффектов. С целью исключения систематической ошибки, связанной с публикацией, проводилось построение воронкообразных графиков (со значениями стандартной ошибки (log OP) по оси ординат и отношением рисков (ОР).

Метаанализ проводился с использованием программы Review Manager (RevMan) [Computer program]. Version 5.3. Copenhagen: The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration, 2014.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Исследования, включенные в метаанализ

В метаанализ были включены данные 10 рандомизированных исследований ИТК в первой линии терапии

EGFR-ассоциированного НМРЛ (рис. 1). Характеристика представлена в табл. 1.

25 исследований 1 линии

оставлены для дальнейшего

анализа

Для дальнейшего анализа отобрано 10 исследований, соответствующих критериям включения 15 исследований исключено в связи с несоответствием критериям включения

f

4 исследования — ТКИ I поколения + анти-VEGF-препараты против ТКИ I поколения; 4 исследования — ТКИ I поколения + химиотерапия против ТКИ I поколения; 2 исследования — ТКИ II поколения против ТКИ I поколения

Рисунок 1. Диаграмма отбора исследований для метаанализа.

Таблица 1. Характеристика исследований, вошедших в метаанализ

Исследование [ссылка] Дизайн исследования Число больных ВБП (ОР, 95% ДИ) ОВ (ОР, 95% ДИ)

LUX-LUNG 7 [9] Рандомизированное открытое, IIb фазы (афатиниб vs гефитиниб) 319 0.73 (0,57-0,95) 0,85 (0,66-1,09)

ARCHER 1050 [13] Рандомизированное открытое исследование III фазы (дакомитиниб vs гефитиниб) 452 0,59 (0,47-0,74) 0,76 (0,582-0,993)

JO25 567 [12] Рандомизированное исследование II фазы (эрлотиниб vs эрлотиниб+ бевацизумаб) 154 0,54 (0,36-0,79) 0,81 (0,53-1,23)

NEJ026 [11] Рандомизированное исследование III фазы (эрлотиниб vs эрлотиниб+ бевацизумаб) 226 0,605 (0,42-0,88) 1,00 (0,68-1,48)

RELAY [7] Рандомизированное исследование III фазы (эрлотиниб vs эрлотиниб+ рамуцирумаб) 449 0,591 (0,46-0,76) 0,83 (0,53-1,30)

ACTIVE [16] Рандомизированное исследование III фазы (гефитиниб vs гефитиниб + апатиниб) 313 0,71 (0,54-0,95) NR

NEJ009 [3] Рандомизированное исследование III фазы (гефитиниб vs гефитиниб+ пеметрексед+ карбоплатин) 345 0,49 (0,39-0,62) 0,72 (0,55-0,95)

Baohui Han et al. [2] Рандомизированное исследование II фазы (гефитиниб vs гефитиниб+ пеметрексед+ карбоплатин vs пеме-трексед+ карбоплатин) 121 0,48 (0,29-0,78) 0,36 (0,20-0,67)

ASIAN [ [1]] Рандомизированное исследование II фазы (гефитиниб vs гефити-ниб+ пеметрексед) 195 0,68 (0,48-0,96) 0,77 (0,5-1,2)

INDIA [8] Рандомизированное исследование III фазы (гефитиниб vs гефити-ниб+ пеметрексед+ карбоплатин) 350 0,5 (0,39-0,65) 0,45 (0,31-0,66)

Сравнение эффективности ИТК EGFR первого и второго поколений

Исследование LUX-LUNG 7 представляет собой рандомизированное открытое исследование IIb фазы, изучающее терапию афатинибом (40 мг в сутки) против гефитиниба (250 мг в сутки) в качестве терапии первой линии у пациентов с мутациями EGFR (del19/L858R) при распространенной аденокарциноме легкого. В исследование было включено 319 пациентов, рандомизация проводилась 1:1 [9]. Первичными конечными точками были ВБП, оцененная независимой центральной командой, время до прекращения терапии (TTF), ОВ. Афатиниб улучшил ВБП у пациентов с НМРЛ с мутацией EGFR по сравнению с гефитинибом (ОР = 0,73 [95% ДИ: 0,57-0,95], p = 0,0165). TTF в группе афатиниба составило 13,7 месяца против 11,5 месяцев в группе гефитиниба (ОР = 0,73, 95% ДИ 0,58-0,92). ЧОО (по данным независимого пересмотра) в общей популяции была выше при применении афатиниба (70%) по сравнению с гефитинибом (56 %, р = 0,0083). При этом медиана продолжительности эффекта в группе афатиниба составила 10,1 месяца (95 % ДИ: 7,8-11,1) по сравнению с 8,4 месяца (95% ДИ: 7,4-10,9) в группе гефитиниба.

Другой работой, сравнивающей результаты лечения ИТК второго и первого поколений, является исследование 3 фазы ARCHER 1050 [13]. В этом исследовании приняли участие 452 больных с впервые выявленным НМРЛ IIIB-IV стадии, рандомизация проводилась 1:1 в группы дакомити-ниба и гефитиниба. При стратификации учитывалась раса пациента и вариант мутации EGFR (делеции в экзоне 19 против L858R). Основным критерием эффективности был показатель ВБП. Риск прогрессирования заболевания был на 41 % ниже в группе больных, получавших дакомитиниб. Показатель ВБП составил 14,7 месяца в группе дакомити-ниба и 9,2 месяца в группе гефитиниба. Показатель ЧОО составил 75 % в группе дакомитиниба (95 % ДИ 69-80) и 72% в группе гефитиниба (95% ДИ 65-77; p =0,39). На основании полученных результатов исследователи сделали вывод об эффективности терапии дакомитинибом. Важной особенностью этого исследования, накладывающей существенные ограничения на однозначную интерпретацию полученных результатов, было исключение из работы пациентов с метастатическим поражением головного мозга.

Исследования эффективности комбинации ИТК EGFR пе и монотерапии ИТК EGFR первого поколения

В нескольких исследованиях была предпринята попытка повышения эффективности монотерапии ИТК EGFR первого поколения за счет дополнения терапии антиан-гиогенными препаратами.

Исследование JO25567 представляет собой открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование 2 фазы

эго поколения и антиангиогенных препаратов

со 154 участниками [12]. Рандомизация в этой работе производилась в группу комбинации эрлотиниба и бевацизумаба и группу монотерапии эрлотинибом. Первичной конечной точкой стала ВБП, оцененная независимыми наблюдателями. Установлено, что медиана ВБП составила 16,0 месяцев (95% ДИ 13,9-18,1) при терапии эрлотиниб + бевацизумаб

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

и 9,7 месяцев (5,7-11,1) при приеме только эрлотиниба (ОР 0,54, 95% ДИ 0,36-0,79; p =0,0015).

Логическим продолжением предыдущего исследования стала работа 3 фазы NEJ026, в которой сравнивались аналогичные варианты терапии [11]. Рандомизация проводилась в соотношении 1:1. Пациенты стратифицировались по полу, курительному статусу, клинической стадии и подтипу мутации EGFR. Медиана ВБП для пациентов в группе эрлотиниб + бевацизумаб составляла 16,9 месяцев (95 % ДИ 14,2-21,0) по сравнению с 13,3 месяцами (11,1-15,0) для пациентов в группе эрлотиниба (ОР 0,605, 95 % ДИ 0,417-0,877; p = 0,016). Медиана ОВ составила 50,7 месяцев (95 % ДИ, 37,3 месяца до недостигнутого) в группе эрлотиниб +бевацизумаб и 46,2 месяца (95% ДИ, 38,2 месяца до недостигнутого) в группе эрлотиниб (ОР 1,00; 95 % ДИ, от 0,68 до 1,48).

Учитывая полученный положительный эффект при использовании ИТК и ингибиторов VEGF было решено провести рандомизированное исследование RELAY, в котором сравнивали эффективность и токсичность эрлотиниба и комбинации эрлотиниба и рамуцирумаба [7]. В исследование было включено 449 больных с EGFR ассоциированным НМРЛ, которые ранее не получали противоопухолевой

Сравнение эффективности комбинации ИТК EGFR первого и монотерапии ИТК EGFR первого поколения

Другим направлением улучшения результатов лечения больных с EGFR ассоциированным НМРЛ стали попытки комбинирования ИТК и цитостатических препаратов. В 2019 году были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного исследования 2 фазы, проведенного среди пациентов из Восточной Азии с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ и мутациями EGFR — ASIAN [14]. Пациенты были рандомизированы (2:1) для терапии гефитиниб + пеметрексед (250 мг / день перорально +500 мг/м 2 внутривенно 3 раза в неделю) или гефитинибом. В исследование был включен 191 пациент. Медиана ОВ составила 43,4 месяца в группе комбинированной терапии по сравнению с 36,8 месяцев в группе гефитиниба (ОР 0,77 (95 % ДИ 0,5-1,2); р =0,105). Медиана ВБП была значительно больше также в рукаве комбинированной терапии (16,2 месяца) по сравнению с монотерапией (11,1 мес. (ОР 0,67 (95 % ДИ 0,5-0,9); р =0,009).

Еще в одном исследовании 2 фазы, проведенном на азиатской популяции пациентов, было запланировано три варианта терапии: пеметрексед + карбоплатин +гефитиниб, пеметрексед +карбоплатин и монотерапия гефитинибом [2]. В работу включались пациенты с аденокарциномой легкого, имевшие мутации EGFR — всего 121 пациент, рандомизация производилась в соотношении 1:1:1. Стратификация больных производилась на основании варианта мутации EGFR. ВБП у пациентов в группе комбинированной терапии (17,5 месяцев, 95% ДИ, 15,3-19,7) была больше, чем у пациентов в группе химиотерапии (5,7 месяцев, 95% ДИ, 5,2-6,3) или

системной терапии. На этапе первичного анализа было выявлено увеличение ВБП в группе комбинации (19,4 месяца [95% ДИ 15,4-21,6]) относительно группы эрлотиниба (12,4 мес. (ОР 0,59 (95% ДИ 0,46-0,76; p <0,0001)). Данные по общей продолжительности жизни на момент проведения мета-анализа не представлены.

Наконец, недавней попыткой улучшения результатов применения монотерапии ИТК стало исследование ACTIVE [16]. В рамках этого исследования 3 фазы больные рандомизировались в группу гефитиниба и низкомолекулярного ингибитора VEGFR2 апатиниба, а также группу гефитиниб +плацебо. К 15,8 месяцам наблюдения удалось продемонстрировать существенное преимущество комбинированного режима в отношении ВБП — 13,7 против 10,2 месяцев (ОР =0,71, 95 % ДИ 0,54-0,95; p =0,0189) по оценке независимых наблюдателей, что и было первичной целью работы. В исследовании наблюдалась сходная эффективность терапии — 77,1% в комбинированном режиме и 73,7 % в группе монотерапии (p =0,5572). Важнейшим наблюдением в работе стал существенно более низкий риск прогрессирования в группе больных с наличием мутаций TP53. Данные ОВ на момент представления данных не были получены.

поколения и цитостатических препаратов

гефитиниба (11,9 месяцев, 95% ДИ, 9,1-14,6). ЧОО в группе комбинированной терапии, группе химиотерапии и группе гефитиниба составила 82,5%, 32,5% и 65,9%, соответственно. Комбинированная стратегия привела к более длительной ОВ, чем химиотерапия (ОР =0,46, p =0,016) или только гефитиниб (ОР 0,36, p =0,001). Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что лечение пеметрексед + кар-боплатин в сочетании с гефитинибом может обеспечить большую продолжительность жизни для пациентов с EGFR ассоциированной аденокарциномой легкого.

Одной из самых хорошо спланированных работ, направленной на сравнение гефитиниба в монотерапии и комбинации гефитиниба +ХТ при НМРЛ с мутацией EGFR, является исследование NEJ009 [4]. В исследование было включено 345 пациентов с впервые диагностированным метастатическим НМРЛ с мутациями EGFR, рандомизация проводилась 1:1. ВБП, время до прогрессирования на второй лини терапии (ВБП2) и ОВ были последовательно проанализированы как первичные конечные точки. ЧОО и ВБП, была выше в группе комбинированной терапии (ЧОО, 84 % против 67% (р <0,001); ВБП, 20,9 против 11,9 месяцев; ОР смерти 0,490 (р <0,001)). Важно отметить, что время до прогрес-сирования на фоне второй линии терапии существенно не отличалось между группами (20,9 против 18,0 месяцев; р =0,092). Медиана ОВ в группе комбинированной терапии также была значительно выше в группе комбинации, чем при монотерапии гефитинибом (50,9 против 38,8 месяцев; ОР смерти 0,722; р =0,021). NEJ009 было первым исследо-

ванием фазы III, в котором оценивалась эффективность комбинации EGFR-TKI и химиотерапии дублетом платины у нелеченых пациентов с распространенным EGFR ассоциированным НМРЛ.

Наконец, последней из включенных в мета-анализ работ, стало исследование 3 фазы, в котором сравнивали гефитиниб с комбинацией гефитиниб +химиотерапия (карбоплатин +пеметрексед) у пациентов с распространенным НМРЛ и мутацией EGFR [8]. Исследование включило 350 участников, было проведено в Индии. Рандомизация проводилась в соотношении 1:1. У 21% из включенных

пациентов ECOG статус соответствовал 2, а 18 % имели метастатическое поражение головного мозга. ЧОО составила 75 % и 63 % в группе гефитиниб + ХТ по сравнению с гефитинибом (р =0,01). ВБП также была выше в группе комбинированной терапии и составила 16 месяцев (95% ДИ 13,5-18,5 месяцев) против 8 месяцев (95% ДИ 7,0-9,0 мес.) для монотерапии. Расчетная медиана ОВ была значительно выше для комбинированной терапии, по сравнению с монотерапией (не достигнуто против 17 месяцев [95 % ДИ, 13,5-20,5 месяцев]; коэффициент риска смерти 0,45 [95 % ДИ от 0,31 до 0,65]; р <0,001).

Результаты мета-анализа ИТК EGFR первого и второго поколений: общая выживаемость

Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ, в отношении ОВ, показал отсутствие значимых различий — р =0,44 (I 2=0 %). При

этом выявлены достоверные различия в ОВ в пользу ИТК 2 поколения (ОР 0,80, 95% ДИ 0,67-0,95; р = 0,01; 2 исследования, рис. 2).

EGFR_TKIJl EGFR_TKIJ Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup logfljarard Ratio]__SE__Total Total Weight IV. Fixed, 95% CI_IV. Fixed. 95% CI

KeuncHil Park 201S -0.15062 0134909 160 Tii 44.3% 0.36(0.66,1 12) W

Yi-Long Wu 2017 -0.29035 0,120276 227 225 55.7% 0.75 (0.59,0.95) »

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi1: 0.60, df= 1 (P = 0.44); i= = 0% Test for overall effect: Z= 2.55 (P = 0.01)

Рисунок 2. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ пациентов с mEGFR НМРЛ в зависимости поколения ИТК (2 исследования).

Важно отметить, что достоверное преимущество в ОВ имело место у женщин (отсутствие значимых различий однородности — р =0,41 (I 2=0%); ОР 0,79, 95% ДИ 0,63-0,99; р =0,04; 2 исследования, рис. 3 а), однако отсутствовало

у мужчин (отсутствие значимых различий однородности — р =0,77 (I 2=0%); ОР 0,84, 95% ДИ 0,64-1,10; р =0,21; 2 исследования, рис. 3 б).

Study or Subgroup log[Hazard Ratio) SE Total

KeunchilPark2016 -0.12783 0.172742 160

Yi-Long Wu 2017 -0.31745 0.155015 227

Total {95% CI) 387

Heterogeneity: Chi* = 0 67, df= 1 (P = 0 41); Is = 0%

Test for overall effect Z= 2.02 (P = 0.04)

EGFR_TKIJI EGFRTKIJ Hazard Ratio

Total Weight IV, Fixed. 95% CI

Hazard Ratio IV. Fixed. 95^ CI

159 225

44.8% 55.4%

&89 [0.63,1.23] 0.73 (0.54, 0.99]

384 100.0% 0.79 [0.63, 0.99]

0.01

0,1 10

EGFR TKI II EGFR TKI !

а

Study or Subgroup iog[Hazard Ratio]

EGFR_TKI_lt EGFRJTKIJ SE_Total_Total Weight

Hazard Ratio IV. Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV. Fixed. 95% CI

I

Keunchil Park 2016 Yi-Long Wu 2017

-0.22314 -0.1 3926

0 210506 0106983

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi*= 0.09, df= 1 (P = 0.77); 1== 0% Test for overall effect: 2= 1.26 (P = 0.21)

160 227

387

153 225

44.1% 55.9%

0.30 (0.53,1 21) 0.87 (0.60,1.26)

384 100.0% 0.84 [0.64,1.10]

0.01

0.1

EGFR TKI El

10

EGFR TKI I

100

б

Рисунок 3. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ пациентов с mEGFR НМРЛ на фоне терапии различными поколениями ИТК (2 исследования) в зависимости от пола: для женщин (а) и мужчин (б).

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

Различное влияние на увеличение ОВ также наблюдалось для разных возрастных групп. Так, достоверное преимущество в ОВ имело место у пациентов моложе 65 лет (отсутствие значимых различий однородности — р = 0,99 (12=0 %); ОР 0,66, 95 % ДИ 0,52-0,83; р = 0,0004;

2 исследования, рис. 4 а), в то время как отсутствовало для более возрастных пациентов (отсутствие значимых различий однородности — р =0,54 (I 2=0%); ОР 1,09, 95 0% ДИ 0,83-1,42; р =0,54; 2 исследования, рис. 4 б).

а

EGFR. _TKIJI EGFR. _TKIJ Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI IV, Fixed, 95% CI

Keunchil Pafk 2016 0.108851 0.201984 1 60 150 45.0% 1.22 (0.82,1.81]

Yi-LongWu 2017 ■0,01309 0,183044 227 225 54.4% 0.99(0.69,1.42)

Total (95% С1> 387 384 100.0% 1.09 [0.83,1.42}

Heterogeneity: Chi" = О.ЕО. df= 1 (Р = 0.44>; 1'= 0% Test for overall effect: Z= 0.61 (P = 0.54)

б

Рисунок 4. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ пациентов с mEGFR НМРЛ на фоне терапии различными поколениями ИТК (2 исследования) в зависимости от возраста: <65 лет (а) и >65 лет (б).

Отмечена тенденция в увеличении ОВ при применении ИТК (2 исследования) независимо от расы и статуса курения (Приложение 1, рис. 1).

Различное влияние на увеличение общей выживаемости относительно ИТК I поколения также наблюдалось для групп с различными видами наиболее частых молекулярных нарушений EGFR. Так, достоверное преимущество в общей выживаемости имело место у пациентов с мутациями в экзоне 21 (отсутствие значимых различий однородности — р =0,23 (I 2=27%); ОР 0,76, 95% ДИ 0,59-0,99; р =0,04; 2 исследования, Приложение 1, рис. 2 а), в то время как отсутствовало для пациентов с делециями в экзоне 19

(отсутствие значимых различий однородности — р = 0,93 (| 2=0%); ОР 0,84, 95% ДИ 0,66-1,04; р =0,14; 2 исследования, Приложение 1, рис. 2 б).

Различное влияние на увеличение ОВ также наблюдалось в зависимости от функционального состояния на момент начала терапии. Достоверное преимущество в общей выживаемости выявлено у больных с ECOG 1 (отсутствие значимых различий однородности — р =0,75 (I 2=0%); ОР 0,72, 95% ДИ 0,59-0,89; р = 0,002; 2 исследования, рис. 5 а), и отсутствовало для пациентов с ECOG 0 (отсутствие значимых различий однородности — р =0,53 (I 2=0%); ОР 1,18, 95% ДИ 0,83-1,65; р =0,36; 2 исследования, рис. 5 б).

EGFR TKI II

Study or Subgroup log (На г a rd Ratio] SE Total

KeunchilPark2016 -0.28768 0.157561 160

Yi-Long Wu 2017 ■0.35382 0.138093 227

Total (95% CI) 387

Heterogeneity: Chi'= 0.10, dr=1 (P=0.75); P = 0%

Test for overall effect: Z= 3.13 (P = 0,002)

EGFR_TKI_I Total

Hazard Ratio Weight IV. Fixed. 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

159

225

43.4%

56.8%

0.75(0.55,1.021 0.70 (0.54, 0.92}

384 100.0% 0.72 [0.59,0.89]

0.01

01

EGFR_TK!_I!

10

EGFR_TKIJ

100

а

EGFR. _TKI_II EGFR. TKIJ

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight

Keunchil Park 2016 0.277632 0.255732 160 159 46.5%

Yi-Long Wu 2017 0 060154 0 238454 227 225 53.5%

Total (95% CI) 387 384 100.0%

Heterogeneity: Chi" = 0.30. df=1 (P = 0.53); P= 0%

Test for overall effect: Z= 0.92 (P = 0.36)

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

I

1.32 (0.80, 2.18] 1.06(0.87,1.09]

1.18(0.83,1.65}

'0.01 0.1 1 10 100

EGFR 'TKLII EGFR TKI J

б

Рисунок 5. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ пациентов с mEGFR НМРЛ на фоне терапии различными поколениями ИТК (2 исследования) в зависимости от состояния на момент начала терапии: ECOG 1 (а) и ECOG 0 (6).

ИТК EGFR в монорежиме vs. Комбинация ИТК и химиотерапия: общая выживаемость

Тест на однородность результатов исследований, включенных в метаанализ в отношении ОВ, показал наличие значимых различий — р =0,05 (I 2=63 %). При этом

выявлено достоверное увеличение общей выживаемости при дополнении ИТК цитостатическими препаратами (ОР 0,57, 95% ДИ 0,41-0,79; р =0,0008; 4 исследования, рис. 6).

EGFR TKI CT EGFR TKI

Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV, Random, 95% CI

Bachui Han 201 7 -1.02165 0.300400 40 41 17 2% 0.30 (0.20.0.66]

Vanita Noronha 2019 -0.79851 0 188878 174 170 27.0% 0 45(031.0.65]

Yirig Cheng 2016 -0.26130 0.223334 126 65 23.8% 0 77 (0 50.1 19]

YukioHosomi20i9 -0.3285 0.139424 170 172 32.1% 0.72 (0.55,0.95]

Total (95% CI) 510 454 100,0% 0.57(0.41,0.79]

Heterogeneity: Tau= = 0.07; C№= 8.01, cff= 3 (P = 0.05); P = 63%

Test for overall effect: Z = 3.34 (P = 0.0008)

Hazard Ratio IV, Random, 95% ci

0.01

0.1

10

EGFR TKI CT EGFR TKI

100

Рисунок 6. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и цитостатической терапии (4 исследования).

Подгрупповые анализы не проводились, в связи с тем, что только в одном исследовании они были представлены.

ИТК EGFR в монорежиме vs. комбинация ИТК и антиангиогенной терапии: общая выживаемость

Значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,72, (I 2=0%). Достоверное снижение риска

смерти на фоне комбинации с химиотерапией отсутствует (ОР 0,89, 95% ДИ 0,70-1,13; р =0,33; 3 исследования, рис. 7).

anti_VEGF_EGFR_TKI EGFR TKI

Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Totat Total Weight (V, Fixed. 95% CI

Haruhiro Saito 2019 0.006876 0 193737 112 112 38.1% 1.01 ¡0.68, 1.49)

Kazuiiiko Nakagawa 2019 -0 18633 0 223888 224 225 29 0% 0.33 [0.53, 1.30)

L Zhang 1020 0 0 157 156 Mot estimable

Takashi Seto 2014 -0 21072 0 214768 75 77 32 9% 0.31 [0 53.1 23]

Total (95% CI) 411 414 100.0% 0.89 [0.70,1.13]

Heterogeneity: Chr^ 0.S7, df = 2 (P = 0.72); la=0%

Test for overall effect: Z = 0.93 <P= 0.33)

Hazard Ratio IV. Fixed, 95% CI

0.01 01 ami VEGF EGFR TKI

10

EGFR TKI

100

Рисунок 7. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и антиангиогенных препаратов (3 исследования).

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

Достоверных различий во влиянии на ОВ при дополнении ИТК антиангиогенными препаратами не было выявлено ни для женщин (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,50, (I2=0%); ОР 0,86, 95% ДИ 0,60-1,23; р =0,40; 2 исследования, Приложение 1, рис. 3 а), ни для мужчин (тенденция к различиям в однородности результатов исследований- р 0,07, (I 2=70 %); ОР 0,98, 95% ДИ 0,40-2,42; р =0,96; 2 исследования, Приложение 1, рис. 3 б).

Значимых различий в ОВ на фоне ИТК и ИТК +антиан-гиогенного препарата не выявлено ни для делеций в экзо-не 19 (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,21, (I 2=36%); ОР 1,04, 95% ДИ 0,69-1,57; р = 0,86; 2 исследования, Приложение 1, рис. 4 а), ни для

замен в экзоне 21 (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,90, (I2=0 %); ОР 0,81, 95 %/0 ДИ 0.54-1,20; р = 0,29; 2 исследования, Приложение 1, рис. 4 б).

Отсутствие снижения относительного риска смерти на фоне ИТК + антиангиогенного препарата относительно монотерапии ИТК не наблюдалось ни для больных с ECOG- 0 на момент начала терапии (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,53, (!2=0%); ОР 0,90, 95% ДИ 0,60-1,37; р =0,64; 4 исследования, Приложение 1, рис. 5 а), ни при ECOG 1 (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,93, (12=0%); ОР 0,89, 95 o/o ДИ 0,60-1,31; р =0,55; 4 исследования, Приложение 1, рис. 5 б).

Мета-анализ времени без прогрессирования опухоли И

В рамках сравнения первого и второго поколений ИТК у больных EGFR ассоциированным НМРЛ было также оценено время до прогрессирования опухоли.

Тест на однородность результатов исследований, включенных в мета-анализ в отношении ВБП, показал отсутствие

EGFR первого против второго поколений

значимых различий — р = 0,19 (I 2=41%). При анализе всех включенных пациентов выявлены достоверные различия во времени без прогрессирования в пользу ИТК 2 поколения (ОР 0,65, 95% ДИ 0,55-0,77; р =0,00001; 2 исследования, рис. 8).

Рисунок 8. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП пациентов с mEGFR НМРЛ в зависимости поколения ИТК (2 исследования).

Равно, как и в отношении общей выживаемости достоверное преимущество выявлялось у женщин (отсутствие значимых различий однородности — р = 0,25 (I 2=25 %); (ОР 0,56, 95 o^ ДИ 0,45-0,70; р =0,00001; 2 исследования, Приложение 1, рис. 6 а), однако у мужчин достоверных различий выявить не удалось (отсутствие значимых различий однородности — р =0,46 (I 2=0%); ОР 0,78, 95% ДИ 0,60-1,02; р =0,07; 2 исследования, Приложение 1, рис. 6 б).

Достоверно большей ВБП обладали ИТК второго поколения вне зависимости от возраста пациентов. ИТК второго поколения имели большую ВБП, как в более молодой возрастной группе — <65 лет (отсутствие значимых различий однородности — р = 0,21 (12=35 o^); (ОР 0,57, 95% ДИ 0,46-0,71; р = 0,00001; 2 исследования, Приложение 1, рис. 7 а), так и в старшей — > 65 лет (отсутствие значимых различий однородности — р = 0,43 (I 2=0 o^); ОР 0,77, 95% ДИ 0,59-0,099; р =0,04; 2 исследования, Приложение 1, рис. 7 б).

Представляется важным, что в отличие от влияния на ОВ, большая ВБП наблюдалась в обеих подгруппах наиболее частых молекулярных нарушений EGFR при применении ИТК 2 поколения: в подгруппе делеций в экзоне 19

(отсутствие значимых различий однородности — р =0,16 (I 2=51 %); ОР 0,64, 95% ДИ 0,51-0,80; р =0,0001; 2 исследования, Приложение 1, рис. 8 а) и точечных замен в экзоне 21 (отсутствие значимых различий однородности — р =0,66 02=0 0^); ОР 0,66, 95% ДИ 0,51-0,86; р =0,002; 2 исследования, Приложение 1, рис. 8 б).

Было исследовано влияние первого и второго поколения ИТК на ВБП в зависимости от состояния на момент начала лечения. Существенное преимущество со статистической значимостью было выявлено для пациентов в ослабленном состоянии (ECOG 1): в исследованиях отсутствовали значимые различия однородности — р =0,25 (I 2=26%); ОР 0,62, 95% ДИ 0,51-0,76; р =0,00001; 2 исследования, Приложение 1, рис. 9 а), в то время как для больных с ECOG 0 достоверных различных в ВБП между первым и вторым поколениями ингибиторов выявлено не было (отсутствие значимых различий однородности — р = 0,35 02=0 0^); ОР 0,74, 95% ДИ 0,54-1,02; р =0,07; 2 исследования, Приложение 1, рис. 9 б).

Преимущество в ВБП наблюдалось независимо от статуса курения — как у курильщиков (отсутствие значимых различий однородности — р =0,25 (I 2=25%); ОР 0,64, 95%

ДИ 0,46-0,87; р = 0,005; 2 исследования, Приложение 1, рис. 10 а), так и у некуривших пациентов (наличие значимых различий однородности — р =0,04 (I 2=77%); ОР 0,63,

95% ДИ 0,41-0,99; р =0,04; 2 исследования, Приложение 1, рис. 10 б).

ИТК EGFR в монорежиме vs. комбинация ИТК и химиот<

Исследование ВБП позволило установить значимые различия в ВБП в пользу комбинированного режима введения ИТК + цитостатическая терапия. При анализе дан-

пия: время без прогрессирования опухоли

ных 4 исследований (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,37, (I 2=4%); ОР 0,53, 95% ДИ 0,46-0,62; р =0,0001; 4 исследования, рис. 9).

Study or Subgroup log [Hazard Ratio]

EGFR_TKI_CT EGFR_TKI Hazard Ratio

SE_Total Total Weight IV. Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV. Fixed. 95% CI

Baoliui Han 2017 Vanita Noronha 2019 Ylrg Cheng 2016 Yukic Hcscnni 201Э

-0.73397 -0.67334 -0.40043 -0.71335

0.252401 0.1Э4207 0.149946 0.118258

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi== 3.11, df= 3 (P = 0 37); l== 4% Test for overall effect: Z= 8.60 (P < 0.00001)

40

174 126 170

510

41

176 65 172

S.4% 29.7% 23.8% 38.2%

0.4810.29.0.791 0.51 |0 39, 0.66] 0.67 jO.SO. 0.90) 0.4910.30,0.621

454 100.0% 0.53 [0.46, 0.62]

0.01

0.1

EGFR_TKt_CT

10

RGFR_TKI

100

Рисунок 9. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и цитостатической терапии (4 исследования).

Преимущество в ВБП при комбинировании таргетной и цитостатической терапии сохранялось и для мужчин (выявлены значимые различия в однородности исследований — р 0,05, (!2=62%), выявлено достоверное снижение риска прогрессирования на фоне комбинации с химиотерапией (ОР 0,59, 95 o^ ДИ 0,4-0,88; р =0,009; 4 исследования, Приложение 1, рис. 11 а), так и для женщин (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,76, (I 2 = 0 o^); ОР 0,51, 95 o^ ДИ 0,42-0,62; р < 0,0001; 4 исследования, Приложение 1, рис. 11 б)

Преимущество в ВБП при комбинировании таргетной и цитостатической терапии также сохранялось независимо от возрастной группы для пациентов младше 65 лет (выявлены значимые различия в однородности исследований — р 0,03, (I 2=70%), выявлено достоверное снижение риска прогрессирования на фоне комбинации с химиотерапией (ОР 0,5, 95% ДИ 0,31-0,8; р =0,004; 3 исследования, Приложение 1, рис. 12 а) и старше 65 лет (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,97, (I 2=0 %); ОР 0,58, 95 % ДИ 0,45-0,75; р <0,0001; 4 исследования, Приложение 1, рис. 12 б).

Фактически равное преимущество от комбинированного режима в отношении ВБП наблюдалось и в подгруппах наиболее частых молекулярных нарушений: делеции в эк-зоне 19 (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,59, (I 2=0 o^); ОР 0,52, 95% ДИ 0,43-0,63; р < 0,0001; 4 исследования, Приложение 1, рис. 12 а) и лиц

старше 65 лет (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,97, (!2=0 o^); ОР 0,58, 95 o^ ДИ 0,45-0,75; р <0,0001; 4 исследования, Приложение 1, рис. 13 б)

Равное снижение риска прогрессирования на фоне ИТК + ХТ наблюдалось и для группы с различным ECOG статусом на момент начала терапии: ECOG 0 (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,58, (!2=0%)) достоверное снижение риска прогрессирования на фоне комбинации с химиотерапией (ОР 0,51, 95 % ДИ 0,39-0,67; р < 0,00001; 3 исследования, Приложение 1, рис. 14 а) и ECOG 1 (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,27, (I 2=24%); ОР 0,55, 95 o^ ДИ 0,43-0,70; р < 0,00001; 4 исследования, Приложение 1, рис. 14 б).

Равное снижение риска прогрессирования на фоне ИТК +ХТ наблюдалось для групп с наличием метастатического поражения головного мозга на момент начала терапии (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,21, (!2=35%)) достоверное снижение риска прогрессирования на фоне комбинации с химиотерапией (ОР 0,39, 95% ДИ 0,37-0,58; р <0,00001; 2 исследования, Приложение 1, рис. 15 а) и не имевших опухолевых очагов в головном мозге (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,84, (I 2=24%); ОР 0,50, 95 o^ ДИ 0,41-0,61; р < 0,00001; 2 исследования, Приложение 1, рис. 15 б).

ИТК EGFR в монорежиме vs. Комбинация ИТК и антиаш

Увеличение ВБП в группе комбинации наблюдалось во всех исследованиях. Так, (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р =0,61, (!2=0 %)) выявлено достоверное снижение риска прогрессирования на

енной терапии: время без прогрессирования опухоли

фоне комбинации с антиангиогенным препаратом (ОР 0,64, 95% ДИ 0,55-0,75; р <0,00001; 4 исследования, рис. 10).

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

anti_VEGF_£GFR_TKI EGFR_TKI Hazard Ratio

Study or Subgroup logfHazard Ratio] SE Totat Total Weight IV, Fixed. 95% CI

Haruhiro Saito 2019 ■0 50253 0.189640 112 112 17.5% 0.60 [0.42, 0.88)

Kazutiiko Nakagawa 2019 ■0 39899 0.131982 224 225 36.1% 0.67 [0.52, 0.87)

LZhang 2020 -0 34249 0.144105 157 156 30 3% 0.71 [0 54, 0 94)

Takashi Selo 2014 -0.65393 0.197802 75 -.j --j 16.1% 0.52 ¡0.35,0.77)

Total (95% CI) 568 570 100.0% 0,64 [0.55,0.75]

Heterogeneity: Chl'= 1 83, df = 3 (P = 0.61); r-0%

Test for overall effect: Z- 5.56 (P< 0.00001)

Hazard Ratio IV. Fixed, 9S^i CI

0.01 0.1 anti_VEGF_EGFR_TKI

10

EGFR_TKI

100

Рисунок 10. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и антиангиогенного препарата (4 исследования).

Подобный эффект комбинации сохранялся и при выделении подгруппы мужчин (отмечены различия в однородности исследований- р =0,06, (I 2=59%); ОР 0,60, 95% ДИ 0,41-0,90; р = 0,01; 4 исследования, Приложение 1, рис. 16 а) и женщин (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р = 0,37, (I 2=5 %); ОР 0,67, 95 % ДИ 0,55-0,81; р < 0001; 4 исследования, Приложение 1, рис. 16 б).

При сравнении влияния на ВБП комбинации антиангиогенного препарата и ТКИ относительно монотерапии ИТК достоверные различия были выявлены для подгруппы пациентов моложе 65 лет (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р =0,35, (12=0 %); ОР 0,59, 95% ДИ 0,46-0,76; р <0,0001; 2 исследования, Приложение 1, рис. 17 а). В тоже время достоверных различий для больных старше 65 лет выявлено не было (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р 0,67, (12=0 %); ОР 0,80, 95 % ДИ 0,59-1,08; р =0,14; 2 исследования, Приложение 1, рис. 17 б).

При сравнении ВБП в группах, достоверное увеличение ВБП при применении комбинированного режима было выявлено в обеих группах наиболее частых мутаций EGFR: делеций экзона 19 (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р =0,46, (12=0 %)) (ОР 0,62,

95 % ДИ 0,50-0,76; р < 0,00001; 4 исследования, Приложение 1, рис. 18 а) и L858R (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р = 0,91, (I 2=0%)) (ОР 0,65, 95 % ДИ 0,52-0,80; р < 0,0001; 4 исследования, Приложение 1, рис. 18 б).

Также, сходное по степени увеличение ВБП наблюдалось при комбинировании ИТК и антиангиогенного препарата в группе с ECOG 0 (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р = 0,74, (12=0%); ОР 0,62, 95 % ДИ 0,50-0,78; р < 0,00001; 4 исследования, Приложение 1, рис. 19 а) и ECOG 1 (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р = 0,99, (12=0 %); ОР 0,66, 95% ДИ 0,53-0,80; р <0,0001; 4 исследования, Приложение 1, рис. 19 б).

При этом преимущество в увеличение ВБП при комбинировании ИТК и антиангиогенного препарата наблюдалось лишь в группе без метастатического поражения головного мозга до начала терапии (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р = 0,62, (I2=0%); ОР 0,62, 95 % ДИ 0,47-0,82; р =0,0007; 4 исследования, Приложение 1, рис. 20 а), но не с его поражением (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р =0,74, (12=0%); ОР 0,84, 95% ДИ 0,53-1,32; р = 0,44; 4 исследования, Приложение 1, рис. 20 б).

Частота объективных ответов

Также нами было проведено сравнение частоты объективных ответов на фоне различных вариантов терапии. Так, при сравнении ЧОО между ИТК первого и второго поколений достоверных различий выявлено не было (выявлены различия в однородности результатов исследований — р = 0,06, (I 2 = 72 %)) (ОШ 1,55, 95 % ДИ 0,86-2,80; р = 0,14; 2 исследования, рис. 11 а), хотя шанс достижения ЧОО был в 1,5 раза выше при применении ИТК 2 поколения.

Добавление антиангиогенного препарата к ИТК не влияла на шансы достижения ОЭ (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р =0,93, (I 2=0%); ОШ 1,17, 95% ДИ 0,9-1,52; р =0,25; 4 исследования, рис. 11 в). При этом довольно ожидаемо сочетание ИТК с химиотерапией позволяло достоверно увеличить шанс достижения объективного эффекта (значимые различия в однородности исследований отсутствуют — р = 0,53, (!2=0 %); ОШ 2,02, 95% ДИ 1,50-2,71; р <0,00001; 4 исследования, рис. 11 б).

EGFR_ TKIJI

Study or Subgroup log [Odds Ratio] SE Total

Keunchii Park 2016 0.751888 0.241363 160

Yi-Long Wu 201 7 0.14842 0.213173 227

Total (95% CI) 387

Heterogene it/: Tau*= 0.13; Chi*= 3.51, df = UP = 0.06); 1= = 72%

Test for overall effect: Z = 1.46 <P = 0.14)

EGFR_TKIJ Total

Odds Ratio Weight IV. Random. 95% CI

Odds Ratio IV, Random, 95% CI

159 225

46.2% 51.8%

2.12 ¡1.32, 3.40) 1.16 [0.76,1.761

384 100.0% 1.55 [0.86, 2,80]

001

0.1

10

EGFR+TKI I EGFR TKI II

100

VEGF_EGFR_TKI EGFR_TKI Odds Ratio

Study or Subgroup log [Odd s Ratio] SE Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI

Harulliro Salto 2019 0 24998 0.28921 112 112 21.5% 1.28 [0.73, 2.26]

Kazuliiko Nakagawa 2019 0.042101 0.219671 224 225 37.3% 1.04 (0.68,1 60)

L. Zhang 2020 0.180653 0.262811 157 156 26,1% 1.20 (0.72,2.01)

Takashi Seto 2014 0.2561Э1 0 344858 75 77 15.1% 1.29 (0 66,2.54)

Total{95%CI} 568 570 100.0% 1.17 [0,90,1.52]

Heterogeneity: Chi"= 0 47, df = 3 (P = 0.93); 1= = 0%

Test for overall effect: Z- 1.16 (P = 0.25)

Odds Ratio IV. Fixed, 95% CI

0.01

0.1

VEGF_EGFR_TKI

10

EGFR_TKI

100

а

б

EGFR_TKI_CT EGFR_TKI

Odds Ratio

Study or Subgroup logJOdds Ratio] SE Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI

Baohui Han 2017 0.893636 0,530654 40 41 8.1% 2.44 (0.B6, 6.92]

Vanita Noronfia 2019 0 603222 0.234718 174 176 41.6% 1.83 (1.15,2.90]

Ying Cheng 2016 0.358374 0.359796 126 65 17.7% 1.43 (0.71,2.90]

Yukio Hosomi 2013 0 965462 0.265187 170 172 32.6% 2.63 (1.56.4.42]

Total (95% CI) 510 454 100,0% 2.02 [1.50,2.71]

Heterogeneity: Chi' = 2 21, df= 3 (P = 0 53); l"= 0%

Test for overall effect: Z- 4.63 <P ч 0.00001)

Odds Ratio IV, Fixed. 95% CI

0,01

0.1 10 EGFR TKI EGFR TKI CT

100

Рисунок 11. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ЧОО: ИТК первого поколения против ИТК второго поколения (а); ИТК против ИТК +ХТ (б); ИТК против ИТК + антиангиогенная терапия (с).

с

Обсуждение полученных результатов

Выбор между цитостатическим платиновым дуплетом и таргетной терапией в качестве первой линии лечения больных EGFR-ассоциированным НМРЛ в пользу последней можно считать решенным в связи с доказанным ранее увеличением общей выживаемости больных при применении направленного подхода. В рамках этого мета-анализа мы изучили вопрос оптимального выбора терапии между опциями с включением таргетных ингибиторов. Проведенное нами исследование позволяет говорить о возможности увеличения общей продолжительности жизни пациентов с EGFR ассоциированным НМРЛ при использовании ИТК второго поколения и комбинации ИТК первого поколения и цитостатического режима относительно уже ставшей стандартной таргетной терапии препаратами первого поколения. К сожалению, в отсутствие проспективных рандомизированных исследований ответ на вопрос, как соотносится снижение риска смерти на фоне ИТК второго поколения и комбинации ИТК и ХТ, может быть получен лишь по результатам сетевого мета-анализа.

Нами было рассмотрено влияние различных терапевтических подходов при неоперабельном EGFR ассоциированном НМРЛ, в частности, монотерапии ИТК первого поколения, монотерапии ИТК второго поколения, комбинации ИТК и антиангиогенной терапии, комбинации ИТК и цитостатической терапии на непосредственные и отдаленные результаты лечения.

На основании двух исследований был рассмотрен вопрос влияния ИТК EGFR 2 поколения на общую выживаемость относительно терапии ИТК 1 поколения. На фоне терапии более поздним поколением было выявлено увеличение ОВ (ОР 0,80, 95% ДИ 0,67-0,95; р =0,01). При анализе различных подгрупп, учтенных в дизайне исследования, достоверное снижение риска смерти на фоне ингибитора второго поколения наблюдалось для женщин (ОР 0,79, 95% ДИ 0,63-0,99; р =0,04), более молодых пациентов (ОР 0,66, 95% ДИ 0,520,83; р =0,0004), ослабленных больных на момент начала терапии (ОР 0,72, 95% ДИ 0,59-0,89; р =0,002) и больных с мутациями в экзоне 21 (ОР 0,76, 95% ДИ 0,59-0,99; р =0,04).

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

При исследовании влияния на общую выживаемость по результатам четырех сравнений ИТК и ИТК и цитостати-ческой терапии, несмотря на гетерогенность результатов (р =0,05, !2=63%), было выявлено достоверное снижение риска смерти при использовании комбинированного режима (ОР 0,57, 95 % ДИ 0,41-0,79; р =0,0008).

Крайне важно, что при анализе 4 исследований, посвященных роли антиангиогенной терапии в комбинации с ИТК, достоверного увеличения ОВ достигнуто не было (ОР 0,89, 95% ДИ 0,70-1,13; р =0,33). Сравнительный анализ влияния комбинации на ОВ для различных подгрупп в рамках мета-анализа не проводился в связи с тем, что эти данные не были представлены в оригинальных публикациях.

В связи с риском для жизни пациента, а также практически достоверным ухудшением качества жизни, которые возникают при каждом следующем прогрессировании заболевания, далеко не последнее значение имеет длительность эффекта на фоне каждой из линий лечения. Так, в мета-анализе нам удалось выявить достоверное увеличение времени до прогрессирования заболевания относительно первого поколения ИТК при использовании второго поколения (ОР 0,65, 95% ДИ 0,55-0,77; р =0,00001), при комбинировании ИТК первого поколения и цитостати-ческих препаратов (ОР 0,53, 95% ДИ 0,46-0,62; р =0,0001), а также при комбинировании ИТК с антиангиогенными препаратами (ОР 0,64, 95 % ДИ 0,55-0,75; р < 0,00001). В то время как достоверное влияние на снижение риска прогрессирования на фоне терапии ИТК второго поколения и комбинации с цитостатическими препаратами было выявлено для всех изученных подгрупп, комбинация с антиангиогенными препаратами не позволяла существенно повлиять на время без прогрессирования в наиболее уязвимых группах пациентов: у больных старше 65 лет (ОР 0,80, 95% ДИ 0,59-1,08; р =0,14) и пациентов с метастатическим поражением головного мозга на момент начала терапии (ОР 0,84, 95% ДИ 0,53-1,32; р =0,44).

Таким образом, на настоящий момент есть уже несколько возможностей увеличить ОВ больных с EGFR-мути-рованным НМРЛ даже относительно монотерапии ИТК первого поколения (эрлотиниб, гефитиниб). Для отдельных категорий пациентов, например, для женщин (ОР 0,79,

95 % ДИ 0,63-0,99; р = 0,04), более молодых пациентов (ОР 0,66, 95% ДИ 0,52-0,83; р =0,0004), больных с мутациями в экзоне 21 (ОР 0,76, 95% ДИ 0,59-0,99; р =0,04), а также пациентов с ECOG 1 (ОР 0,72, 95% ДИ 0,59-0,89; р =0,002) подобное улучшение может быть достигнуто выбором в пользу ингибитора 2 поколения. Для некоторых других групп увеличение выживаемости требует более агрессивного лечения — комбинирование ИТК и цито-статической терапии. При этом на настоящий момент нет данных о возможности увеличения ОВ при комбинировании ИТК и антиангиогенных препаратов (ОР 0,89, 95% ДИ 0,70-1,13; р =0,33). Если говорить о шансе достижения ОЭ, что в определенных клинических ситуациях может являться целью первого этапа терапии, наилучшие результаты демонстрирует сочетание ИТК с химиотерапией и ИТК 2 поколения.

Недостатком работы можно считать отсутствие данных по сравнению частоты развития нежелательных явлений. На данном этапе это решение было связано с тем, что препараты даже одной группы могут демонстрировать различный спектр токсичности, в то время как дополнение терапии лекарственными средствами с другим механизмом действия достоверно повысит этот показатель. Проведенный анализ не позволяет сравнить, даже косвенно, ИТК 2 поколения и комбинаций, а также ИТК 2 поколения с ИТК 3 поколения в первой линии. Именно последние не позволяют полноценно сравнить различные опции первой линии терапии больных с EGFR ассоциированным НМКРЛ даже при проведении непрямых сравнений в условиях системного мета-анализа.

В настоящее время нами запущена работа по разработке математической модели системного мета-анализа по оценке общей выживаемости с учетом кроссовера в исследованиях и проведения валидации математической модели по оценке общей выживаемости с учетом кроссовера в исследованиях между следующими вариантами системной терапии: эрлотиниб, гефитиниб, икотиниб, афатиниб, дакомитиниб, осимертиниб, сочетание ингибиторов EGFR 1 поколения и химиотерапии, сочетании EGFR ингибиторов 1 поколения и антиангиогенных препаратов, атезолизумаба с химиотерапией.

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Федор В. Моисеенко, д. м. н., заведующий отделением химиотерапии ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», научный сотрудник научного отдела инновационных методов терапевтической онкологии и реабилитации ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, профессор кафедры онкологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет имени И. И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, e-mail: moiseenkofv@gmail.com Алексей А. Богданов, к. ф.-м. н., заместитель директора по научной работе ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», заместитель директора по научной работе ФГУП «Государственный научно исследовательский институт особо чистых биопрепаратов» ФМБА России, Санкт-Петербург, Россия, e-mail: aleks_aa@mail.ru

Никита М. Волков, к. м. н., начальник отделений химиотерапевтического и радиотерапевтического профиля ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», Санкт-Петербург, Россия, e-mail: volkovnm@gmail.com

Альбина С. Жабина, к. м. н., врач отделения химиотерапии ГБУЗ «Санкт-Петербургский клинический научно-практический центр специализированных видов медицинской помощи (онкологический)», Санкт-Петербург, Россия, e-mail: albina_zhabina@indox.ru

Михаил Ю. Федянин, д. м. н., старший научный сотрудник отделения клинической фармакологии и химиотерапии, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия, e-mail: fedianinmu@mail.ru

DOI: 10.18027 / 2224-5057-2020-10-2-1

For citation: Moiseenko F.V., Bogdanov A.A., Volkov N. M., Zhabina A. S., Fedyanin M.Yu. Metaanalysis of efficacy of various TKI generations either alone or in combinations in EGFR mutated NSCLC. Malignant Tumours. 2020 ; 10 ( 2 ) 1 (In Russ)

META-ANALYSIS OF VARIOUS TKI GENERATIONS EFFICACY EITHER ALONE OR IN COMBINATIONS IN EGFR MUTATED NSCLC

F.V. Moiseenko1'2'3, A.A. Bogdanov14, N. M. Volkov1, A. S. Zhabina12, M.Yu. Fedyanin5

1. Saint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Care (Oncological), St. Petersburg, Russia

2. N. N. Petrov Research Institute of Oncology, St. Petersburg, Russia

3. North-Western State Medical University named after I. I Mechnikov, St. Petersburg, Russia

4. State Research Institute of Highly Pure Biological Products, St. Petersburg, Russia

5. N. N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia

Background. Multiple options of first line treatment in patients with EGFR mutated NSCLC are registered worldwide and, in particular, in Russia. The individual choice for every patient is still based primarily on personal preference of a particular physician and financial possibilities of the region, since no stratification factors are available. At the same time large randomized trials comparing various options are hardly possible in this narrow biomarker restricted population. The additional information on advantages in particular subgroups obtained via indirect comparison might be an important argument.

Materials and methods. We conducted meta-analysis of trials studying various approaches in first line EGFR mutated NSCLC cancer.

Results. Our meta-analysis revealed unequal influence of different treatment approaches on OS according to clinical stratification factors. In females (HR 0.79, 95 % CI 0.63-0.99; p = 0.04), patients younger than 65 y. o. (HR 0.66, 95 % CI 0.52-0.83; p = 0.0004), with exon 21 mutations (HR 0.76, 95% CI 0.59-0.99; p = 0.04) and ECOG 1 (HR 0.72, 95% CI 0.59-0.89; p = 0.002) OS benefit can be achieved with 2nd generation TKI. In the rest of patients (males, ECOG 0, ex19 deletions) increase in OS necessitates more aggressive treatment with TKI and chemotherapy combination (HR 0.57, 95% CI 0.41-0.79; p =0.0008). No influence on OS was observed for TKI and angiogenesis inhibitors. Interestingly, the observed advantage in OS and PFS was not accompanied by response that did not differ between regimens (OR 1.55, 95% CI 0.86-2.80; p =0.14).

Conclusions. We showed the importance of individualized approach in the first line EGFR mutated NSCLC selection. Our results underline the need for the new data on various approaches comparison.

Key words: lung cancer, EGFR, targeted therapy, meta-analysis, overall survival

Fyodor V. Moiseenko, MD, PhD, DSc, Head of Chemotherapy Department, Saint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Care (Oncological), Saint Petersburg, Russia, Senior Research Fellow Department of Innovative Methods of Therapeutic Oncology and Rehabilitation, N. N. Petrov Research Institute of Oncology, Professor

Abstract:

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ

Российское общество клинической онкологии

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

Обзоры и аналитика

Department of Oncology, North-Western State Medical University named after I. I Mechnikov, St. Petersburg, Russia, e-mail: moiseenkofv@gmail.com

Alexey A. Bogdanov, MD, PhD of Physico-math., Deputy Director for Research, Saint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Care (Oncological), Deputy Director for Research, State Research Institute of Highly Pure Biological Products, St. Petersburg, Russia, e-mail: aleks_aa@mail.ru

Nikita M. Volkov, MD, PhD, Head of Chemotherapy and Radiotherapy Departments Unit Saint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Care (Oncological), Saint Petersburg, Russia, St. Petersburg, Russia, e-mail: volkovnm@gmail.com

Albina S. Zhabina, MD, PhD, oncologist, Department of Chemotherapy, Saint Petersburg Clinical Research and Practice Centre for Specialized Care (Oncological), St. Petersburg, Russia, e-mail: albina_zhabina@indox.ru Mikhail Yu. Fedyanin, MD, PhD, DSc, Senior Research Fellow, Department of Clinical Pharmacology and Chemotherapy, N. N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Moscow, Russia, e-mail: fedianinmu@mail.ru

ЛИТЕРАТУРА / REFERENCE

1. Cheng Y., Murakami H., Yang P.-C., He J., Nakagawa K., Kang J. H., Kim J.-H., Wang X., Enatsu S., Puri T., Orlando M., Yang J. C.-H. Randomized Phase II Trial of Gefitinib With and Without Pemetrexed as First-Line Therapy in Patients With Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer With Activating Epidermal Growth Factor Receptor Mutations // Journal of Clinical Oncology. — 2016. — T. 34, № 27. — C. 3258-3266.

2. Han B., Jin B., Chu T., Niu Y., Dong Y., Xu J., Gu A., Zhong H., Wang H., Zhang X., Shi C., Zhang Y., Zhang W., Lou Y., Zhu L., Pei J. Combination of chemotherapy and gefitinib as first-line treatment for patients with advanced lung adenocarcinoma and sensitive EGFR mutations: A randomized controlled trial // Int J Cancer. — 2017. — Sep 15. — T. 141, № 6. — C. 1249-1256.

3. Hochmair M. J., Morabito A., Hao D., Yang C. T., Soo R. A., Yang J. C., Gucalp R., Halmos B., Wang L., Marten A., Cufer T. Sequential afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer: updated analysis of the observational GioTag study // Future Oncol. — 2019. — Sep. — T. 15, № 25. — C. 2905-2914.

4. Hosomi Y., Morita S., Sugawara S., Kato T., Fukuhara T., Gemma A., Takahashi K., Fujita Y., Harada T., Minato K., Takamura K., Hagiwara K., Kobayashi K., Nukiwa T., Inoue A., North-East Japan Study G. Gefitinib Alone Versus Gefitinib Plus Chemotherapy for Non-Small-Cell Lung Cancer With Mutated Epidermal Growth Factor Receptor: NEJ009 Study // J Clin Oncol. — 2020. — Jan 10. — T. 38, № 2. — C. 115-123.

5. Maemondo M., Fukuhara T., Saito H., Furuya N., Watanabe K., Sugawara S., Iwasawa S., Tsunezuka Y., Yamaguchi O., Okada M., Yoshimori K., Nakachi I., Gemma A., Azuma K., Hagiwara K., Nukiwa T., Morita S., Kobayashi K., Group N. E. J. S. NEJ026: Final overall survival analysis of bevacizumab plus erlotinib treatment for NSCLC patients harboring activating EGFR-mutations // Journal of Clinical Oncology. — 2020. — T. 38, № 15_suppl. — C. 9506-9506.

6. Mok T. S., Cheng Y., Zhou X., Lee K. H., Nakagawa K., Niho S., Lee M., Linke R., Rosell R., Corral J., Migliorino M. R., Pluzanski A., Sbar E. I., Wang T., White J. L., Wu Y. L. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations // J Clin Oncol. — 2018. — Aug 1. — T. 36, № 22. — C. 2244-2250.

7. Nakagawa K., Garon E. B., Seto T., Nishio M., Ponce Aix S., Paz-Ares L., Chiu C. H., Park K., Novello S., Nadal E., Imamura F., Yoh K., Shih J. Y., Au K. H., Moro-Sibilot D., Enatsu S., Zimmermann A., Frimodt-Moller B., Visseren-Grul C., Reck M., Investigators R. S. Ramucirumab plus erlotinib in patients with untreated, EGFR-mutated, advanced non-small-cell lung cancer (RELAY): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2019. — Dec. — T. 20, № 12. — C. 1655-1669.

8. Noronha V., Joshi A., Patil V. M., Chougule A., Mahajan A., Janu A., Purandare N., Kumar R., More S., Goud S., Kadam N., Daware N., Shah S., Yadav A., Dutt A., Trivedi V., Behel V., Banavali S. D., Prabhash K. Phase III randomized trial comparing gefitinib to gefitinib with pemetrexed-carboplatin chemotherapy in patients with advanced untreated EGFR mutant non-small cell lung cancer (gef vs gef+C) // Journal of Clinical Oncology. — 2019. — T. 37, № 15_suppl. — C. 9001-9001.

9. Paz-Ares L., Tan E. H., O'Byrne K., Zhang L., Hirsh V., Boyer M., Yang J. C., Mok T., Lee K. H., Lu S., Shi Y., Lee D. H., Laskin J., Kim D. W., Laurie S. A., Kolbeck K., Fan J., Dodd N., Marten A., Park K. Afatinib versus gefitinib in patients with EGFR mutation-positive advanced non-small-cell lung cancer: overall survival data from the phase IIb LUX-Lung 7 trial // Ann Oncol. — 2017. — Feb 1. — T. 28, № 2. — C. 270-277.

10. Ramalingam S. S., Vansteenkiste J., Planchard D., Cho B. C., Gray J. E., Ohe Y., Zhou C., Reungwetwattana T., Cheng Y., Chewaskulyong B., Shah R., Cobo M., Lee K. H., Cheema P., Tiseo M., John T., Lin M. C., Imamura F., Kurata T., Todd A., Hodge R., Saggese M., Rukazenkov Y., Soria J. C., Investigators F. Overall Survival with Osimertinib in Untreated, EGFR-Mutated Advanced NSCLC // N Engl J Med. - 2020. - Jan 2. - T. 382, № 1. - C. 41-50.

11. Saito H., Fukuhara T., Furuya N., Watanabe K., Sugawara S., Iwasawa S., Tsunezuka Y., Yamaguchi O., Okada M., Yoshimori K., Nakachi I., Gemma A., Azuma K., Kurimoto F., Tsubata Y., Fujita Y., Nagashima H., Asai G., Watanabe S., Miyazaki M., Hagiwara K., Nukiwa T., Morita S., Kobayashi K., Maemondo M. Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer (NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2019. — May. — T. 20, № 5. — C. 625-635.

12. Seto T., Kato T., Nishio M., Goto K., Atagi S., Hosomi Y., Yamamoto N., Hida T., Maemondo M., Nakagawa K., Nagase S., Okamoto I., Yamanaka T., Tajima K., Harada R., Fukuoka M., Yamamoto N. Erlotinib alone or with bevacizumab as first-line therapy in patients with advanced non-squamous non-small-cell lung cancer harbouring EGFR mutations (JO25567): an open-label, randomised, multicentre, phase 2 study // Lancet Oncol. — 2014. — Oct. — T. 15, № 11. — C. 1236-44.

13. Wu Y. L., Cheng Y., Zhou X., Lee K. H., Nakagawa K., Niho S., Tsuji F., Linke R., Rosell R., Corral J., Migliorino M. R., Pluzanski A., Sbar E. I., Wang T., White J. L., Nadanaciva S., Sandin R., Mok T. S. Dacomitinib versus gefitinib as firstline treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial // Lancet Oncol. — 2017. — Nov. — T. 18, № 11. — C. 1454-1466.

14. Yang J. C., Cheng Y., Murakami H., Yang P. C., He J., Nakagawa K., Kang J. H., Kim J. H., Hozak R. R., Nguyen T. S., Zhang W. L., Enatsu S., Puri T., Orlando M. A Randomized Phase 2 Study of Gefitinib With or Without Pemetrexed as First-line Treatment in Nonsquamous NSCLC With EGFR Mutation: Final Overall Survival and Biomarker Analysis // J Thorac Oncol. — 2020. — Jan. — T. 15, № 1. — C. 91-100.

15. Yang J. C., Wu Y. L., Schuler M., Sebastian M., Popat S., Yamamoto N., Zhou C., Hu C. P., O'Byrne K., Feng J., Lu S., Huang Y., Geater S. L., Lee K. Y., Tsai C. M., Gorbunova V., Hirsh V., Bennouna J., Orlov S., Mok T., Boyer M., Su W. C., Lee K. H., Kato T., Massey D., Shahidi M., Zazulina V., Sequist L. V. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials // Lancet Oncol. — 2015. — Feb. — T. 16, № 2. — C. 141-51.

16. Zhang L., Zhao H., Zhang Z., Yao W., Min X., Gu K., Yu G., Cheng C., Cui J., Miao L., Song X., Zhang L., Yuan X., Fang Y., Fu X., Hu C., Zhu X., Fan Y., Yu Q. ACTIVE: apatinib plus gefitinib versus placebo plus gefitinib as first-line treatment for advanced epidermal growth factor receptor-mutant (EGFRm) non-small-cell lung cancer (NSCLC): a multicentered, randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial (CTONG1706). Presented at: 2020 ESMO Congress; September 19-21, 2020; virtual. Abstract LBA50.

ПРИЛОЖЕНИЕ 1

EGFR_TKI_N EGFR_TKI_I Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio]__SE__Total__Total Weight IV. Fixed, 95% CI__IV, Fixed, 95% CI

Keunchil Park 2018 -0,24848 0.20687 ~7s0 159 55.9% 078 [0.52,1.17) "SF

Yi-LongWu 2017 -0 27707 0 232896 227 225 44.1% 0 75(0 43,1.20)

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi^ 0.01, df= 1 (P = 0.93); P= 0% Test for overall effect: Z= 1 69 (P = 0.09)

a

б

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

EGFR TKI II EGFR TKI I

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight

Keunchil Park 2016 -0,46204 0.287248 160 159 32.4%

Yi-LongWu 2017 -010633 0198982 227 225 67.6%

Total (95% CI) 387 384 100.0%

Heterogeneity: Chi3 = 0.62,df=1 (P = 0 43); P= 0%

Test for overall effect: Z= 1.69 (P = 0.09)

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% ci

Hazard Ratio (V, Fixed, 95% CI

0.63[0.36,1,11) 0.03(0.56,1.23)

0.01

0.1

EGFR TKI

10

EGFR TKI I

в

EGFR_TKI_II EGFR_TKI_I Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log (Hazard Ratio]__SE__Total__Total Weight IV, Fixed, 95% CI_IV, Fixed, 95% CI

Keunchil Park 2016 -0.08339 0166137 160 159 44.6% 0.92(0.67,1.271 ——___

Yi-LongWu 2017 -0.29169 0.14B114 227 225 55.4% 0.75(0.56,1.001 *

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi" = 0 ее. df = 1 CP = 0.35); Г= 0% Test for overall effect: 2= 1.80 (P щ 0,07)

г

Рисунок 1. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ пациентов с mEGFR НМРЛ на фоне терапии различными поколениями ИТК (2 исследования) в зависимости от расы: азиатская (а) и неазиатскаяя (б), куривших (в) и некуривших пациентов (г).

EGFR_TKI_N EGFR_TKI_I

Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight

Keunchil Park 2016 -0,09431 0.200388 160 159 43.9%

Yi-LongWu 2017 -0 40797 0177095 227 225 56.1%

Total (95% CI) 387 384 100,0%

Heterogeneity: Chi= = 1.36, df=1 CP = 0.24); P = 27%

Test for overall effect: Z= 2.04 (P = 0.04)

Hazard Ratio IV. Fixed, 95% CI

0.91 (0.61,1.351 0 66 (0 47, 0.94]

0,76(0.59,0.991

0.01

0.1

EGFR_TKI_

10

EGFR_TKI_I

100

а

б

Рисунок 2. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ пациентов с mEGFR НМРЛ на фоне терапии различными поколениями ИТК (2 исследования) в зависимости от характера мутации: экзон 21 (а) и экзон 19 (б).

а п ü_VEG F_E G FR_TKI EGFR_TKI

Hazard Ratio

Study or Subaroup

log[Hazard Ratio]

SE

Total Total Wei0ht IV, Fixed, 95% CI

112 112 49 4% 0.76 10.46, 1.26]

224 225 Mot estimable

157 156 Mot estimable

75 77 50.6% 0.97 10.59,1.601

187 189 100.0% 0.86 [0,60.1.23]

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Haruhiro Saito 2019 Kaiutiiko Nakagawa 2019 LZhang 2020 Takashi Selo 2014

-0 27575 0 257757

0 0

о 0

-0.03046 0.254499

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi'= 0,16, df= 1 (P = 0 50); P= 0% Test for overall effect: Z = 0.64 (P = 0.40)

0.01 01 antl VEGF EGFR TKI

10

EGFR TKI

100

а

antt_VEGF_ _EGFR_TKI EGFRJFKI Hazard Ratio

S tudy о r Su hg roup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV, Random, 95% CI

Hariihiro Sailo 2019 0.414755 0 32359 112 112 52.8% 1.51 (0.80,2.85]

Kaiuhiko Nakagawa 2019 0 0 224 225 Not estimable

L Zhang 2020 0 0 157 156 Not estimable

Takashi Seto 2014 -0.51083 0.339636 75 77 47.2% 0.60(0.28,1 29|

Total (95% CI) 187 189 100.0% 0.98 (0.40.2,42]

Heterogeneity: Tau«= 0.30; ChP = 3.34, ctf= 1 (P = 0.07); F=70%

Test for overall effect: Z= 0.05 (P = 0.96)

Hazard Ratio IV. Random, 95% CI

0 01

01

10

anli_VEGF_EGFR_TKI EGFR_TKI

б

Рисунок 3. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и антиангиогенного препарата (2 исследования) для мужчин (а) и женщин (б).

а п ti_ VEG F_E G FRTKI EGFRTKI

Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI

Haruhiro Saito 2019 0.290423 0.291603 112 112 51.8% 1 34 [0 75,2.37)

Kazuhiko Nakagawa 2019 0 0 224 225 Not estimable

LZhang 2020 0 0 157 156 Not estimable

Takashi Seto 2014 -0.23372 0.302455 75 77 48.2% 0-79 ¡0.14.5.43)

Total [95% CI) 187 189 100.0% 1.04 [0.69,1.57]

Heterogeneity: Chl"= 1 57, df = 1 (P = 0.21); l"=36%

Test for overall effect: Z = 0.13 (P = 0.36)

Hazard Ratio IV,Fixed,95% CI

0,01 0.1 anti_VEGF_EGFR_TK!

10

EGFR_TKI

100

а

a n ti_ VEG F_E G FRTKI EGFRTKI

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total

Ha ruhiro Saito 2019 -0 23572 0 276159 112 112

Kazuliiko Nakagawa 2019 0 0 224 225

L Zhang 2020 0 0 157 156

Takashi Seto 2014 -0 18633 0 299823 75 77

Total (95% CI) 187 189

Heterogen eit/; Chi" =0,01, df = 1 (P = 0.90);P=0%

Test for overall effect: Z- 1.05 (P = 0.29)

Hazard Ratio Weight iV, Fixed. 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

I

54.1%

45 9%

0.79 [0.46,1.36) Not estimable Mot estimable 0.83 [0.48, 1.49)

100.0% 0.81 [0.54.1.20]

0.01 01 1 10 a ntl_VEGF_E GFR_TKt EGFR_TK!

100

б

Рисунок 4. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и таргетной терапии (2 исследования) для делеций в экзоне 19 (а) и L858R (б).

а п ti_ VEG F_E G FR_TKI EGFR_TKI

Hazard Ratio

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

SE

Total Total Weight iV, Fixed. 95% CI

112 112 55.3% 1.02 ¡0.58, 1.79)

224 225 Not estimable

157 156 Not estimable

75 77 44.7% 0.78 ¡0.42,1.45]

187 189 100.0% 0.90 [0.60,1.37]

Hazard Ratio IV. fixed, 95'i CI

Haruliiro Saito 2019 Kazuhiko Nakagawa 2019 LZhang 2020 Takashi Seto 2014

0.019803 0 286037

0 0

0 0

-0.24B46 0.31764t

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi'= 0.39, df= 1 (P = 0.53); f = 0% Test for overall effect: Z = 0.47 (P = 0.64)

0.01 0.1 anti_VEGF_EGFR_TKt

10

EGFR_TKI

100

а

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

EGFR_ JKLCT EGFR_TKI Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio! SE Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI

Bachui Han 2017 -0.61819 0282987 40 41 19.6% 0.54 [0.31, 0.94)

Ylng Cheng 2016 -0 34249 0 207472 128 65 36.4% 0 71 (0 47,1.07)

Yukio Hosomi 2019 -0.79351 0.133878 170 172 44.0% 0.45 (0.31, 0.85)

Total (95% CI) 336 278 100.0% 0.55 [0.43, 0.70j

Heterogeneity: Chi'= 2.65. df = 2 (P = 0.27); P= 24%

Test for overall effect: 2= 4.76 (P < 0.00001)

Haiard Ratio IV. Fixed, 95% Cl

0.01

0.1

EGFRTKICT

10

100

EGFRTK1

б

Рисунок 5. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ОВ между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и антиангиогенного препарата (4 исследования) для ECOG 0 (а) и ECOG 1 (б).

EGFR_TKI_II EGFR_TKI_I

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight

Keunchil Park 2016 -0,43078 0.168549 160 159 44.7%

YI-LongWu 2017 -0 69315 0151473 227 225 55.3%

Total (95% CI) 387 384 100.0%

Heterogeneity: Chi5 = 1.34, df=1 (P = 0 25); l" = 25%

Test for overall effect: Z = 5.11 (P = 0.00001)

Hazard Ratio IV. Fixed. 95% Cl

Hazard Ratio IV. Fixed, 95% Cl

0.85 [0.47, 0-901 0.50 (0.37, 0.87)

0.01

0.1

EGFR_TK!_

10

EGFR_TKI_I

100

а

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] EGFR_TKI_II EGFR_TKI_I SE Total Total Weight Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Keunchil Park 2016 -0.12783 0,203485 160 159 43.0% 0.88 (0.59,1.31]

Yl-Long Wu 2017 -0.3235 □.1 76823 227 225 57.0% 0.72 [0.51,1.02)

Total (95% CI) 387 384 100.0% 0.78 [0.60,1.021

Heterogeneity: Chi" = 0.55,0=1 (P = 0.46); P=0%

Test for overall effect: 1- 1.81 (P = 0.07)

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

б

0.01

0.1 10 EGFR_TKt_H EGFR_TKIJ

100

Рисунок 6. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП на фоне первого и второго поколения ИТК у пациентов с mEGFR НМРЛ (2 исследования) в зависимости от пола: женщины (а) и мужчины (б).

EGFR TKI II EGFR TKI I

Study or Subgroup log [Hazard Ratio]

SE

Total Total Weight

160 159 39.7%

227 225 60.3%

3B7 384 100.0%

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Keunchil Park 2016 Yi-Long Wu 2017

-0.38566 -0.Ë7334

0.1 79467 0.14554Г

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi1 = 1,55, df= 1 CP = 0.21); P= 35% Test for overall effect Z- 4 95 (P * 0.00001)

0.68 (0.48,0.97) 0.51 [0.38, 0.88)

0.01

0.1

EGFR_TKI_

10

EGFRJFKI I

100

а

EGFR_TKI_II EGFR_TKI_I Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio]__SE__Total__Total Weight IV. Fixed. 95% CI__IV, Fixed, 95% CI

Keunchil Park 2016 -0.16252 0.185327 160 159 49.8% 0.85(0.59,1.22]

Yi-LongWu 2017 -0.37106 0.184673 227 225 50.2% 0.89 (0.48, 0.39]

Total (95% CI)

Heterogeneity: ChF= 0.64, df= 1 (P = 0.43); f= 0% Test for overall effect: Z= 2 04 (P = 0.04)

б

Рисунок 7. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП на фоне первого и второго поколения ИТК у пациентов с mEGFR НМРЛ (2 исследования) в зависимости возраста: <65 лет (а) и >65 лет (б).

EGFR TKI II EGFR TKIJ

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight

Keunchil Park 2016 -0,27444 0.167374 160 159 45.9%

Yi-LongWu 2017 -0 59784 0.1 5406 227 225 54.1%

Total (95% CI) 387 384 100.0%

Heterogeneity: Chi" = 2 02. df= 1 (P = 0.1S); l" = 51%

Test for overall effect: Zl 3.97 (P-= 0.0001)

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

0.76(0.55,1.06) 0.55 (0 41,0.74)

0,64(0.51,0.803

0.01

0.1

EGFR TKI

10

EGFR TKI I

а

EGFR_TKI_II EGFR_TKI_I Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio]__SE__Total__Total Weight IV. Fixed. 95% CI__IV, Fixed, 95% CI

Keunchil Park 2016 -0,34249 0.202102 160 159 43.4% 0.71 (0.48,1.06)

YI-LongWu 2017 -0 46204 0 1 76823 227 225 56.6% 0.53(0 45,0.89) *

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi3 = 0.20, df = 1 (P = 0.66); t"= 0% Test for overall effect: Z= 3 08 (P = 0.002)

б

Рисунок 8. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП на фоне первого и второго поколения ИТК у пациентов с mEGFR НМРЛ (2 исследования) в зависимости первичной мутации EGFR: делеции экзона 19 (а) и мутации в экзоне 21 (б).

EGFR_TKIJI EGFR_TKI_I

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight

Keunchil Park 2016 -0.34249 0.15373Э 100 159 43.5%

Yi-LongWu 2017 -0.57932 0.135015 227 225 56.5%

Total (95% CI) 387 384 100.0%

Heterogeneity: Chi" = 1.35. df=1 (P = 0.25);P = 26%

Test for overall effect: Z- 4.70 (P< 0,00001)

Hazard Ratio

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% Cl

071 (0.53,0.96) 0.56 (0.43, 0.73)

0.62 [0.51,0.76]

0.01

01 1 10 EGFR TKIJI EGFR TKIJ

100

а

EGFR_TKI_II EGFR_TKI_I Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio]_SE_Total_Total Weight IV. Fixed. 95% CI_IV, Fixed, 95% CI

Keunchil Park 2016 -0,11653 0.255472 160 159 41.5% 0.89(0.54,1.47] НЙ~

Yi-LongWu 2017 -0 43078 0215298 227 225 58.5% 0.65(0 43,0.99)

Total (95% CI)

Heterogeneity: Chi*= 0 88. df= 1 (P = 0.35), P- 0% Test for overall effect: Z= 1.82 (P = 0.07)

б

Рисунок 9. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП на фоне первого и второго поколения ИТК у пациентов с mEGFR НМРЛ (2 исследования) в зависимости от состояния на момент начала терапии: ECOG 1 (а) и ECOG 0 (б).

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

EGFR_TKI_II EGFR_TKI_I

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight

Keunchil Park 2016 -0,73397 0,292555 160 159 30.6%

Yl-Long Wu 2017 -0.3285 0.194423 227 225 69.4%

Total (35% CI) 387 384 100.0%

Heterogeneity: Chi! = 1.33, df=1 (P = 0.25); F— 25%

Test for overall effect: Z- 2.80 (P = 0.005)

Haiard Ratio IV. Fixed. 95% CI

Haiard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Л

0.1 1 EGFR TK! I) E

0.4B [0.2?, 0.85) 0.72 [0.49,1.05)

0.01

1С

EGFR TKI )

100

а

EGFR_TKI_H £GFR_TKIJ Hazard Ratio Hazard Ratio

Study or Subgroup log[Hazard Ratio)_SE_Total_Total Weight IV, Random, 95% CI_IV. Random. 95% CI

Ketinchil Park 2016 -0.22314 0.163275 160 159 48 4% 0.80 ¡0.58,1.10)

Yi-Long Wu 2017 -0.67334 0.141323 227 225 51.6% 0.51 |0.39,0.67) »

Total (95% CI) 387

Heterogeneity: Tau= = 0 08; Chi== 4.33, df= 1 (P = 0.04); P= 77% Test for overall effect: Z= 2,02 (P = 0.04)

б

Рисунок 10. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП на фоне первого и второго поколения ИТК у пациентов с mEGFR НМРЛ (2 исследования) в зависимости от статуса курения: у курильщиков (а) и никогда не куривших или мало куривших пациентов (б).

Study or Subgroup log [Hazard Ratio)

SE

0 CT EGFR TKI Hazard Ratio

Total Total Weight IV, Random, 95% CI

40 41 15.5% 0.51 (0.23.1.14)

174 176 31.9% 0.59 (0 42.0.83]

126 65 23.1% 1 06 (0 61,1.85]

170 172 29.5% 0.40 (0.27.0.60]

510 454 100.0% 0,59 [0.40,0.88]

Hazard Ratio IV. Random. 95% CI

Baohui Han 2011 Vanita Noronha 2019 Ying Cheng 2016 YukioHosomi20i9

-0.67334 -0 52763 0 058269 -0.91629

0.410571 0 176823 0 283031 0.203701

Totat (95% CI)

Heterogeneity: Tail2 = 0.10; ChP = 7.94, df= 3 (F = 0.05); P=62% Test for overall effect: Z= 2.61 (P = 0.009)

001

0,1 1 10 EGFR TKI CT EGFR TKI

100

EGFR_TKI_CT EGFR„TKf Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV. Fixed, 95% CI

Baohui Han 2017 -0.77653 0.334332 40 41 9.1% 0.4610.24.0.39)

Vanita Noronha 2019 -0.84397 0.201936 174 176 24,9% 0.43 10.29, 0.64]

Ying Cheng 2016 -0.59784 0.213166 126 65 21.2% 0.55 [0.36. 0.85)

YuklO Hcsomi 2019 -0.59784 0.150636 170 172 44.8% 0 55(0 41,0.74)

Total (95% CI) 510 454 100.0% 0.51 (0.42, 0.62J

Heterogeneity: ChP = 1.18, df= 3(P = 0.76); l== 0%

Test for overall effect: Z = 6.70 (P < 0.00001)

Hazard Ratio IV. Fixed. 95% CI

0.01

0.1

EGFR_TKt_CT

10

100

EGFR_TKt

б

Рисунок 11. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и цитостатической терапии (4 исследования) для мужчин (а) и женщин (б).

а

EGFR_TKI_CT EGFR_TKI Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV, Random, 95% CI

Baohul Han 2017 -0.84397 0.332502 40 41 25.7% 0.43 ¡0.22, 0.83]

Ying Cheng 2016 -0.23768 0.203001 126 65 36.0% 0.75 ¡0.50,1.13]

Yukio Hosotni 201S -0.99425 0.131682 170 172 33.3% 0.37 ¡0.26, 0 53]

Total (95% CI) 336 278 100.0% 0.50 [0.31,0.80]

Heterogeneity: Tau' = 0.12; Chi" = 6.73, df = 2 (P = 0.03); P = 70%

Test for overall effect: Z= 2.85 (P= 0 004)

Hazard Ratio IV. Random, 95% CI

0.01

0.1

EGFR_TKI_CT

10

EGFR_TKI

а

EGFR_ _TK1_CT EGFR_TKI Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI

Baohui Han 201 7 -0 61 019 0 437892 40 41 9.1% 0.54(0.23,1.27)

Ying Cheng 2016 -0.4943 0.311732 120 E5 18.0% 0.61 (0.33,1.12)

YukioHosomi2019 -0.54473 0.155166 170 172 72.8% 0.58 (0 43,0.79)

Total (95% CI) 336 278 100.0% 0.58 [0.45, 0.75J

Heterogeneity: Chi== 0.05. df = 2 (P = 0.97); P= 0%

Теst for overall effect: Z= 4.09 (P « 0,0001)

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

0.01

01

EGFR_TKi_CT

It

EGFR_TKI

б

Рисунок 12. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и цитостатической терапии (4 исследования) для лиц младше (а) и старше 65 лет (б).

EGFR_TKI_CT EGFR„TKf Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV. Fixed, 95% CI

Baahui Han 201 7 -0.51033 0.355Г64 40 41 8.0% 0.60 ¡0.30.1.20]

Vanita Nororiha 2019 -0.71335 0.173153 174 176 33,7% 0.49 ¡0.35, 0.69]

Ying Cheng 2016 -0.40048 0.227745 126 65 19.5% 0.67 ¡0.43.1.05]

YlikiO Hcsomi 2019 -0.75502 0161358 170 172 38.8% 0.47 [0,34, 0.64)

Total (95% CI) 510 454 100.0% 0.52 (0.43, 0.63)

Heterogeneity: Chi= = 1.91, df= 3 (P = 0 59); P=0%

Test for overall effect: Z = 6.49 (P < 0.00001)

Hazard Ratio IV. Fixed. 95% CI

0.01

0.1

EGFR_TKI_CT

10

EGFR_TX!

а

EGFR_TKI_CT EGFR_TKI Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI

Baoliui Han 2017 -1,1 7118 0.37796 40 41 14.9% 0.31 (0.15,0.65)

Ying Cheng 2016 -0.54473 0.23536 126 65 26.1% 0.58(0.33,1.01)

YukioHosomi2019 -0.59784 0.189908 170 172 59.0% 0.55 (0.38, 0.00]

Total (95% CI) 336 278 100.0% 0.51 [0.38, 0.68J

Heterogeneity: Chi= = 210. df= 2 (P = 0.35); l'= 5%

Test for overall effect: Z= 4.59 (P<= 0.00001)

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

0.01

0.1

EGFR TKI CT

10

EGFR TKI

б

Рисунок 13. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и цитостатической терапии (4 исследования) для делеций в экзоне 19 (а) и L858R (б).

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

EGFR_ .TKLCT EGFR_TKI Haiard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI

Bachui Han 2017 -079851 0.72949 40 41 3.6% 0.4510 11,1.881

Ying Cheng 2016 -0.37106 0.314609 126 65 19.4% 0.69 (0.37,1.28)

Yukio Hosomi 2019 -0.73397 0.157918 170 172 77.0% 0.48 (0.35, 0.65)

Total (95% CI) 336 278 100.0% 0.51 [0.39,0.67}

Heterogeneity: Chi= = 1,10, df = 2 (P = 0.58); t"= 0%

Test for overall effect Z= 4.81 (P 1 0.00001)

Haiard Ratio IV, Fixed, 95% CI

0.01

0.1 1 10

EGFR TKI CT EGFR TKI

100

а

EGFR_TKI_CT EGFRTKI Hazard Ratio

Study or Subgroup logEHazard Ratio] SE Total Total Weight (V, Fixed, 95% CI

Bachui Han 2017 -0.61619 0.282987 40 41 19.6% 0,54 [0.31,0.941

Ying Cheng 2016 -0.34249 0.207472 126 85 36.4% 0.71 [0.47.1.07]

Yukio Hosomi 2019 -0.79051 0.180373 170 172 44.0% 0.45 [0.31,0.65]

Total (95% CI] 336 278 100.0% 0.55 [0.43, 0.70]

Heterogeneity: Chi= = 2.65. df= 2 (P= 0.27); P=24%

Test for overall effect" Z = 4.76 (P * 0.00001)

Haiard Ratio

IV,Fixed,95^ CI

0.01

0.1

EGFR TKI CT

10

EGFR TKI

б

Рисунок 14. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и цитостатической терапии (4 исследования) для ECOG 0 (а) и ECOG 1 (б).

а

EGFR„TKI„CT EGFR„TKt Hazard Ratio Haiard Ratio

Study or Subgroup ¡ogfHazard Ratio]_SE_Total Total Weight IV. Fixed, 95%CI_IV. Fixed. 95%CI

Vanita Noroniia 2019 -0.67334 0.140449 174 176 47.0% 0.5110.30.0.531 *

Yukio Hosomi 2019 -0.71335 0,139787 170 172 53,0% 0.49 ¡0.37,0.64] *

Total (95% CIJ

Heterogeneity: ChP= 0.04, df= 1 (P = 0.84); l== 0% Test for overall effect: Z = 6.82 (P < 0.00001)

б

Рисунок 15. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и цитостатической терапии (4 исследования) и имевших поражение головного мозга до начала терапии (а) и не имевших метастазов в головном мозге (б).

antt_VFGF_ EGFRTKI EGFRJFKI Hazard Ratio

S tudy о r Su hg roup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV, Random, 95% CI

Haruhiro Sailo 2019 0.058269 0308014 112 112 21.4% 1.06(0.58,1.94!

Kazuhiko Nakagawa 2019 ■0.67334 0.201818 224 225 30.0% 0.51 (0.34, 0.76!

L.Zhang 2020 ■0.35667 0.223334 157 156 23.1% 0.70(0.45,1.08!

Takashi Seto 2014 -1.04982 0.321433 75 77 20.5% 0.35 (0.19, 0.66!

Total (95% CI) 568 570 100.0% 0.60 [0.41.0.90]

Heterogeneity: tau"= 0.09; Chi1 = 7.35, df= 3 (P = 0.06); Iх = 59%

Testfor overall effect Z= 2.51 (P = : 0.01)

Hazard Ratio IV, Random, 95% CI

IT

0,01

anli_VEGF_EGFR_TKI EGFR_TKI

"Г

а

anti_VEGF_EGFR_TKI EGFR_TKI Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weiflht iV, Fiied, 95% CI

Haruhiro Saito 2019 ■0.79351 0 244453 112 112 16.4% 0.45 ¡0.28, 0 73)

Kazuhiko Nakagawa 2019 -0 31471 0.154626 224 225 41.1% 0.73 ¡0.54, 0.99]

LZhang 2020 -0.3285 0.18927 157 156 27 4% 0.72 [0.50, 1.04)

Takashi Setq 2014 -0 34249 0.25535 75 77 15.1% 0.71 ¡0.43.1.17]

Total (9SiiCI) 568 570 100.0% 0.67 (0.55,0.81]

Heterogeneity: Chi'= 3.15, df = 3 (P = 0.37); Iя = 5%

Toct fnr rwarall offaF-i 7= i flfi rp £ n nnnn

Hazard Ratio IV. Fixed, 95% CI

0.01

01

10

100

б

Рисунок 16. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и антиангиогенного препарата (4 исследования) для мужчин (а) и женщин (б).

anti_VEGF_£GFR_TKI EGFRTKI

Hazard Ratio

Study or Subgroup log [Hazard Ratio] SE Total Total Weight ¡V, Fixed, 95% CI

Haruhiro Saito 2019 0 0 112 112 Not estimable

Kazuhiko Nakagawa 2019 -0 63488 0.1 73444 224 225 51.7% 0.53 ¡0.38, 0 74)

LZhang 2020 -0 40048 0.1 79523 157 156 48 3% 0.67 ¡0 47, 0 95)

Takashi Seto 2014 0 0 75 -.j --j Not estimable

Total (95% Ct) 381 381 100.0% 0.59 [0.46.0,76]

Heterogeneity: Chi*= 0 8 8, df= 1 (P = 0.35); P=0%

Test for overall effect: Z = 4.18 {P < 0.0001)

Hazard Ratio IV. Fixed, 95% CI

0,01 0.1 anti_VEGF_EGFR_TKI

10

EGFR_TKI

100

а

anti_VEGF_£GFR_TKI EGFRTKI

Hazard Ratio

Study or Sub ¡¡roup

log[Hazard Ratio]

SE

Total Total Weight IV, Fixed, 95% CI

112 112 Not estimable

224 225 77 5% 0 7710.95.1.08]

157 156 22.5% 0.90 [0.48,1 70)

75 77 Not estimable

381 381 100.0% 0.80 [0.59.1.08]

Hazard Ratio IV, Fixed, 95% CI

Haruhiro Saito 2019 Kazuhiko Nakagawa 2019 L Zhang 2020 Takashi Seto 2014

0 0

-0.26136 0.1 74494

-0.10536 0.324098

0 0

Total (95% CI)

Heterogeneit/; Chi'= 0,18, df= 1 (P = 0 67); l'= 0% Test lor overall effect: Z- 1.47 (P = 0.14)

0.01 01 a nti_VEGF_E GF R_TKt

10

EGFR_TKI

б

Рисунок 17. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и антиангиогенного препарата (4 исследования) для больных моложе 65 лет (а) и старше 65 лет (б).

МЕТА-АНАЛИЗ ИССЛЕДОВАНИЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ПОКОЛЕНИЙ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ EGFR И ИХ КОМБИНИРОВАННЫХ РЕЖИМОВ ПРИ EGFR-АССОЦИИРОВАННОМ НМРЛ

Anti_VEGF_EGFR_TK! EGFR_TKI

Hazard Ratio

Study or Subgroup

l09[Hazard Ratio)

SE

Total Total Weight IV. Fixed, 95% CI

112 112 161% 0 69(0 41.1.161

224 225 41.3% 0 65(0.47. 0.901

157 156 20.1% 0.67 [0.45. 0.991

75 77 14.5% 0 41 [0 24.0.711

568 570 100.0% 0.62 [0.50, 0.76]

Hazard Ratio IV. Fixed, 95% CI

Haruhiro Saito 2019 Kazutiiko Nakagawa 2019 LZhang 2020 Takashi Seto 2014

■0.37106 0.265311

.0.43070 0.18573

-0.40048 0.201137

-0 8916 0.280258

Total |9S% СИ

Heterogeneity: ChP= 2.57, df= 3(P= 0.46); ls= 0% Test for overall effect: Z= 4.50 (P < 0.00001)

001 01 Anti VEGF EGFR TKI

10

EGFR TKI

100

а

Anti_VEGF_EGFR_TKI EGFR_TKI

Study or Subgroup

lOB[Hazard Ratio)

SE

Total Total Weight

112 112 16.3%

224 225 40.8%

157 156 20.2%

75 --j -.j 14.8%

568 570 100.0%

Hazard Ratio IV,Fixed,95% CI

Hazard Rado IV. Fixed, 95% CI

Haruhiro Saito 2019 Kazutiiko Nakagawa 2019 LZhang 2020 Takashi Selo 2014

■0.56212 0.275052

-0.47004 0.173908

-0 3285 0.209221

■0.40048 0.289056

Total (95% CI I

Heterogeneity. Chl*= 0.55, df= 3 (P= 0 91); P= 0% Test for overall effect: Z-3 95 (P < 0 0001)

0 57(0.33. 0.98| 0 62 (0.44. 0.87| 0.72 (0.48.1.08! 0.67 10.38,1.18|

0.65 [0.52,0.80]

0.01 0.1 AntlVEGF EGFR TKI

10

EGFR TKI

100

б

Рисунок 18. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и антиангиогенного препарата (4 исследования) для больных с делецией экзона 19 (а) и L858R (б).

Anti_VEGF_EGF RTKI EGFR TKI

Hazard Ratio

Study or Subgroup

lQ9[Hazard Ratio)

SE

Total Total Weight IV. Fixed, 95% CI

112 112 20.4% 0 63[0 38.1.04|

224 225 40.7% 0 50(0.41.0.831

157 156 21.8% 0.78 [0.48.1.261

75 77 17.1% 0 54 [0 31.0.93|

568 570 100.0% 0.62 (0.50,0.78]

Hazard Rado IV. Fixed, 95% CI

Haruhiro Saito 2019 Kazutiiko Nakagawa 2019 LZhang 2020 Takashi Seto 2014

■0.46204 0.254373 -0.54473 0.179915 - 0.24040 0.246194 -0.61619 0.2775

Total (95% СИ

Heterogeneity: Chi3= 1.26, Uf= 3 (P= 0.74); P= 0% Test tor overall effect: Z= 4.14 (P < 0.0001)

001 01 Anti VEGF EGFR TKI

10

EGFR TKI

100

а

Anti_V£GF_EGFR_TKI EGFR_TKI

Study or Subgroup

log [Hazard Ratio]

SE

Total Total Weight

112 112 12.8%

224 225 41.4%

157 156 33.3%

75 77 12.6%

568 570 100.0%

Hazard Rado IV, Fixed. 95% CI

Hazard Ratio IV, Fixed. 95% CI

Karuhiro Saito 2013 Kazuhiko Nakagawa 2019 L. Zhang 2020 Takashi Seto 2014

-0.46204 0.294434 -0.40043 0.163464 ■0.41552 0.13231

■0.47304 0.296722

Total <95% CI)

Heterogeneity: Chi"= 0.07. df= 3 (F = 0.99); f- 0% Test for overall effect: Z- 4.02 {P < 0.0001)

0.63 ¡0.35,1.12) 0.67 ¡0.49,0.92] 0.66 ¡0.46, 0.94] 0.62 ¡0.35,1.11)

0,66 [0,53,0,80]

I-

0.01

ANti_VËGF_EGFR_TKI EGFR_TXI

—t—

0.1

—I—

10

б

Рисунок 19. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и антиангиогенного препарата (4 исследования) для больных с ECOG -0 (а) и ECOG -1 (б).

Anti_VEGF_EGFR_TKI EGFR_TKI

Hazard Ratio

Study or Subgroup loa[Hazard Ratio] SE Total Total Weight IV. Fixed, 95% CI

Harulitro Saito 2019 ■0.57982 0.240934 112 112 35.0% 0.56 [0.35. 0 90]

Kazuiiiko Nakagawa 2019 0 0 22» 225 Not estimable

L Zhang 2020 ■0.43078 0.176823 157 156 65.0% 0 65(0 46. 0.92|

Takashi Seto 2014 0 0 75 77 Not estimable

Total 195% CI) 269 268 100.0% 0.62 [0.47,0.82]

Heterogeneity: Chl== 0.25, df = 1 (P = 0 62); P=0%

Test for overall effect Z= 3.39 (P = 0.0007)

Hazard Ratio IV. Fixed, 95'i CI

0.01 0.1 Antl VÉGF EGFR TKI

10

EGFR TKI

100

а

Anti_VEGF_EGF RTKI EGFR TKI

Study or Subgroup

log[Hazard Ratio)

SE

Total Total

112 112

224 225

157 156

75 77

269 268

Weight

Hazard Ratio IV. Fixed. 95% CI

Hazard Rabo IV, Fixed, 95% CI

Haruliiro Saito 2019 Kazuhko Nakagawa 2019 L Zhang 2020 Takashi Seto 2014

■0.24846 0.212545

0 0

-0.09431 0.345876

0 0

Total [95% СИ

Heterogeneity: Chf= 0,11, df= 1 (P = 0.74); i'= 0% Test for overall effect: Z= 0.77 (P = 0.44)

55.0% 0.78 [0.42,1.441 Not estimable 45.0% 0 91 [0 46.1.791 Not estimable

26a 10D.ÛÎ1 0.84 [0.53,1.32]

001 01 Antl_VEGF_EGFR_TKI

10

EGFR_TKI

100

б

Рисунок 20. Форест-график мета-анализа исследований, в которых проводилось сравнение ВБП между группами пациентов с mEGFR НМРЛ, получавших монотерапию ИТК и комбинацию ИТК и антиангиогенного препарата (4 исследования) для больных без метастатического поражения головного мозга (а) и с поражением (б).