CC BY
21
Научный обзор
Scientific Review
МЕДИЦИНА
НЕОТЛОЖНЫХ состояний
®
УДК 616:567-002.8
ХАЧАТРЯН H.H., ВАБИЩЕВИЧ Н.К., ОХИНЬКО Л.В., МУСЛИМОВ Б.Г.
Кафедра хирургических болезней и клинической ангиологии Московского государственного медико-стоматологического университета Городская клиническая больница № 50, г. Москва
МЕСТО СОВРЕМЕННЫХ ФТОРХИНОЛОНОВ III ПОКОЛЕНИЯ В ЛЕЧЕНИИ РАСПРОСТРАНЕННОГО ПЕРИТОНИТА
Несмотря на развитие оперативной техники, внедрение современных методов диагностики и лечения, появление новых антимикробных препаратов, лечение больных с распространенными формами гнойной инфекции брюшной полости остается одной из актуальных проблем современной хирургии в связи с сохраняющимся высоким уровнем летальности и большим числом послеоперационных осложнений [2, 4-6, 9, 32].
По данным различных авторов, летальность при перитоните сохраняется на уровне 14—63 % на протяжении нескольких десятилетий.
Неудовлетворительные результаты лечения больных связаны со многими причинами, обусловленными общим увеличением продолжительности жизни и возрастанием удельного веса больных пожилого и старческого возраста, тяжелыми сопутствующими заболеваниями и др.
В значительной степени проблемы лечения больных с интраабдоминальной инфекцией обусловлены нарастающей во всем мире микробной резистентностью [3, 16, 23, 25, 27, 30].
Неадекватная антибактериальная терапия является одной из основных причин распространения полирезистентных штаммов не только в стационарах, но и во внебольничных условиях [16, 17, 23—25, 28]. В связи с этим в значительной степени утратила ведущее место в лечении интрааб-доминальной инфекции одна из основных групп антибактериальных препаратов — цефалоспори-новые антибиотики.
В связи с необходимостью максимально раннего назначения антибактериальных препаратов при распространенных формах перитонита терапия проводится эмпирически — с учетом предполагаемого возбудителя, с последующей ее коррекцией через 2—3 суток (при получении результатов бактериологического исследования содержимого брюшной полости).
Правильный выбор режима стартовой антибактериальной терапии у больных с распространенным перитонитом имеет особое значение, поскольку потеря времени сопряжена с риском для жизни больного в связи с развитием сепсиса с по-
лиорганной недостаточностью и тяжелыми гнойно-септическими осложнениями.
Имеются многочисленные доказательные исследования, свидетельствующие о том, что неудовлетворительные результаты лечения больных связаны в большей степени с неадекватностью стартовой антибактериальной терапии [12, 18, 23, 25]. Согласно литературным данным, при неадекватной стартовой терапии у больных с интраабдо-минальной инфекцией летальность повышается с 12 до 23 %, а длительность пребывания больного в стационаре увеличивается на 10 дней [12, 18].
Множественная резистентность к антибактериальным препаратам — одна из основных причин неэффективности проводимой антибактериальной терапии.
Растущая во всех странах мира устойчивость к антибактериальным препаратам различных классов является одной из основных причин неадекватности стартовой антибактериальной терапии.
Проблемы резистентности у больных с интра-абдоминальной инфекцией связаны прежде всего с грамотрицательными бактериями, продуцирующими ß-лактамазы расширенного спектра действия (БЛРС) и хромосомные лактамазы AmpC b, а также с неферментирующими бактериями — Pseudomonas и Acinetobacter spp.
С 2002 г. проводится исследование SMART (Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends) по мониторингу резистентности в мире в целом и по отдельным странам и регионам [14, 16, 20, 29].
Согласно данным SMART, на протяжении многих лет основными возбудителями интраабдо-минальной инфекции являются грамотрицатель-ные бактерии, ведущее место занимают кишечная палочка и анаэробы Bacteroides spp. [14, 16, 29, 30].
Грамположительные микроорганизмы (энтерококки, стафилококки, стрептококки) играют
© Хачатрян Н.Н., Вабищевич Н.К., Охинько Л.В.,
Муслимов Б. Г., 2014 © «Медицина неотложных состояний», 2014 © Заславский А.Ю., 2014
меньшую роль в развитии гнойно-воспалительного процесса в брюшной полости.
В некоторых случаях преобладают анаэробные микроорганизмы (бактероиды, фузобактерии, пептококки, клостридии) в ассоциациях с аэробными.
По объединенным данным 2007 г., при анализе 34 635 изолятов в странах Европы, Азии, Африки, Латинской Америки и Северной Америки E.coli составила 47,6 %, Klebsiella pneumoniae — 12,9 %, Pseudomonas aeruginosa — 9,5 % [20].
Неудовлетворительные результаты лечения больных с интраабдоминальной инфекцией обусловлены полирезистентными штаммами микроорганизмов. Количество этих штаммов продолжает расти во всем мире.
Так, количество штаммов E.coli и K.pneumoniae, вырабатывающих ß-лактамазы расширенного спектра действия, в среднем достигает 17 и 23 % соответственно, хотя распределение их по странам различно [13].
Исследование SMART, охватившее более 150 клиник в странах всего мира, позволяет оценить общие тенденции изменений в микробиологической структуре возбудителей интраабдоми-нальных инфекций. Кроме этого, исследование помогает, помимо глобальной резистентности, оценить и локальные тенденции с целью выработки обоснованной лечебной тактики и рекомендаций.
Факторы риска наличия резистентной флоры
Существуют различные клинические факторы риска, позволяющие предположить наличие резистентной микрофлоры у больного с интраабдо-минальной инфекцией при поступлении в стационар до получения данных микробиологического исследования. Объективная оценка риска присутствия резистентной флоры позволяет выделить группы больных, нуждающихся в различных режимах антибактериальной терапии.
Одним из важных факторов является давность заболевания.
По данным SMART, процент БЛРС-продуцирующих штаммов энтеробактерий был выше среди больных с интраабдоминальной инфекцией, поступивших в стационар с давностью заболевания свыше 48 часов [14].
По данным нашей клиники, в 2003 г. каждый четвертый больной с интраабдоминальной инфекцией поступал в стационар с давностью заболевания более 3 суток.
В настоящее время количество больных, поступающих в стационар с давностью заболевания свыше 3 суток, существенно меньше. Однако на протяжении многих лет большинство больных с различными формами перитонита поступает в стационар с давностью заболевания свыше 24 часов, что является фактором риска наличия резистентной микробной флоры.
Уровень БЛРС-продуцирующих штаммов эн-теробактерий существенно выше у больных пожилого и старческого возраста с интраабдоми-нальной инфекцией [14].
Особую проблему представляют штаммы Pseudomonas aeruginosa, чувствительность которых к антибиотикам, особенно к цефалоспори-нам III поколения, на протяжении последних десятилетий неуклонно снижается во всем мире [11, 20, 23, 29].
При давности заболевания свыше 48 часов чувствительность штаммов Pseudomonas aeruginosa резко снижается к цефалоспоринам III поколения, существенно снижается к хинолонам II и III поколений и даже к карбапенемам [29].
В структуре больных с интраабдоминальной инфекцией доминирующим этиологическим фактором является собственная микробная флора с естественным невысоким уровнем антибиоти-корезистентности [2, 4, 26]. Однако в последние годы увеличивается количество больных с муль-тирезистентными штаммами среди лиц, поступающих в хирургические отделения, ранее не принимавших антибактериальные препараты.
Для оценки риска наличия мультирезистент-ной флоры и выбора адекватного режима стартовой антибактериальной терапии можно использовать стратификацию риска по Carmelli [15].
Антибактериальные препараты группы фторхинолонов
Бета-лактамные антибиотики (пеницилли-ны, цефалоспорины, карбапенемы) в настоящее время являются наиболее распространенными препаратами для лечения тяжелых интраабдоми-нальных инфекций благодаря их высокой клинической эффективности, безопасности, благоприятному фармакокинетическому профилю.
Однако развитие приобретенной резистентности к р-лактамным антибиотикам существенно ограничивает их клинический эффект и является основной причиной неэффективности проводимой терапии.
В связи с ростом резистентности к р-лактамным антибиотикам уже с 1970-х гг. все большее распространение стали приобретать фторхинолоны в связи с широким спектром активности в отношении грамотрицательной флоры и анаэробов и хорошей переносимостью [1, 3, 7, 8, 10, 22].
По нашим данным (2011 г.), при ретроспективном анализе всех схем антибактериальной терапии у больных с распространенными формами перитонита 27 % составили больные, получавшие в раннем послеоперационном периоде фторхино-лоны в сочетании с нитроимидазолами.
По данным нашей клиники, количество резистентных штаммов грамотрицательных бактерий резко увеличилось за последние годы. Кроме того, выявляется высокая резистентность даже у больных, ранее не принимавших антибактериальные препараты.
Если в первой группе больных, стратифицированных по Carmelli, сохраняется высокая активность фторхинолонов и цефалоспоринов III и IV поколений в отношении грамотрицательной флоры, то во второй группе больных с высоким риском наличия БЛРС-продуцирующих штаммов чувствительность выше 80 % сохраняется только к фторхинолонам III и IV поколений.
Левофлоксацин в лечении распространенного перитонита
Основной недостаток ранних фторхинолонов — низкая активность в отношении грамполо-жительной флоры — был устранен при создании новых препаратов III и IV поколений с более широким спектром действия, в том числе и на грам-положительную флору.
Новые фторхинолоны III и IV поколений имеют существенные преимущества перед ранними хинолонами в связи с высокой биодоступностью, возможностью использования их в режиме однократного внутривенного введения в течение суток и возможностью проведения ступенчатой терапии [1, 3, 7, 8, 22].
На основе рацемической смеси офлоксацина был получен левовращающий изомер и создан новый препарат III поколения левофлоксацин с выраженной активностью в отношении грамотри-цательной и грамположительной флоры, который был зарегистрирован в США в конце 1996 г. Левофлоксацин блокирует ДНК-гиразу, ингибирует синтез ДНК, вызывает глубокие морфологические изменения в клеточной стенке, мембранах и цитоплазме [7, 10, 22].
Проявляет активность in vitro и in vivo, в том числе в отношении аэробных грамположительных микроорганизмов, аэробных грамотрицательных микроорганизмов, анаэробных и других атипичных микроорганизмов: Bartonella spp., Chlamydia pneumoniae, Chlamydia psittaci, Chlamydia trachomatis, Legionella spp. (в т.ч. Legionella pneumophila), Mycobacterium spp. (в т.ч. Mycobacterium leprae, Mycobacterium tuberculosis), Mycoplasma hominis, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia spp., Ureaplasma urea-lyticum.
Левофлоксацин определяется в крови более 24 часов, что позволяет использовать его однократно в течение суток. Концентрации препарата в крови на протяжении суток превышают МПК90 для многих микробов, включая основные микроорганизмы, вызывающие интраабдоминальные инфекции, уроинфекции, инфекции дыхательных путей и осложненные инфекции кожи и мягких тканей [3, 7, 10, 22].
Не требуется коррекции дозы у больных пожилого и старческого возраста, за исключением больных с низким клиренсом креатинина.
Не требуется коррекции дозы у больных с нарушением функции печени, поскольку левофлок-сацин метаболизируется в печени в незначительной мере.
В связи с недостаточной активностью в отношении анаэробов необходимо добавление нитро-имидазола для лечения больных с интраабдоми-нальной инфекцией.
Нарастающая резистентность к цефалоспори-нам III и IV поколений позволяет более широко использовать хинолоны в лечении большого круга воспалительных заболеваний, в том числе и абдоминальной инфекции.
Получены данные о высокой клинической эффективности левофлоксацина при лечении и вне-больничного, и нозокомиального перитонита [3, 7]. Однако показания к эмпирической стартовой терапии в значительной степени зависят от данных локального микробиологического мониторинга.
В последние годы широко применяется тактика использования непсевдомонадных схем в качестве терапии первой линии.
Выбор режима стартовой эмпирической терапии при интраабдоминальной инфекции зависит также в значительной степени от того, предполагаем ли мы наличие БЛРС-продуцирующих эн-теробактерий и/или неферментирующих бактерий — Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter spp. Если отсутствуют клинические факторы риска наличия резистентной микробной флоры, возможно назначение различных комбинаций препаратов широкого спектра действия — цефалоспорины III поколения с метронидазолом, фторхинолоны II—III поколения с метронидазолом или монотерапия — ингибиторозащищенные пеницилли-ны, фторхинолон с антианаэробной активностью (моксифлоксацин) и карбапенемы I поколения без антисинегнойной активности в режиме монотерапии.
При наличии факторов риска наличия нефер-ментирующих бактерий (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.) препаратами выбора для стартовой эмпирической терапии являются карбапенемы II поколения (имипенем/циластатин, меропенем, дори-пенем), защищенные р-лактамы и фторхинолоны с антисинегнойной активностью (ципрофлокса-цин, левофлоксацин) в сочетании с нитроимида-золом с учетом данных микробиологического мониторинга в стационаре.
Заключение
Растущая во всех странах мира устойчивость к антибактериальным препаратам различных классов является одной из основных причин неадекватности стартовой антибактериальной терапии. Особую проблему представляют БЛРС-продуцирующие энтеробактерии и штаммы Pseudomonas aeruginosa, чувствительность которых на протяжении последних десятилетий неуклонно снижается во всем мире, особенно к цефалоспо-ринам III поколения.
Нарастающая резистентность к р-лактамным антибиотикам и ранним хинолонам, а также недостаточная активность в отношении грам-
положительной флоры стимулировали поиск новых препаратов с более широким спектром действия, в том числе и на грамположительную флору.
Широкий спектр противомикробной активности, благоприятная фармакокинетика, удобный режим дозирования позволяют рекомендовать фторхинолоны III поколения, в частности левофлоксацин, в сочетании с нитроимидазолом (орнидазол, метронидазол) для стартовой терапии больных с негоспитальным перитонитом, а также при нозокомиальной инфекции в зависимости от данных локального мониторинга.
Список литературы
1. Белобородое В.Б. Применение фторхинолонов: проблемы резистентности // Consilium medicum. Приложение «Хирургия». — 2005. — № 2. — С. 13-16.
2. Брискин Б.С., Дибиров М.Д., Хачатрян Н.Н. Антибактериальная терапия тяжелых форм распространенного перитонита // Consilium Medicum. — 2006.
3. Гельфанд Б.Р., Карабак В.И., Гельфанд Е.Б., Белоцер-ковский Б.З., Попов Т.В. Фторхинолоны при лечении инфекций е хирургии и интенсивной терапии: место и эффективность левофлоксацина // Consilium Medicum. Хирургия. — 2006. — № 2. — С. 3-8.
4. Голуб А.В., Дехнич А.В., Козлов Р.С. Антибактериальная терапия осложненных интраабдоминальных инфекций: от чего зависит успех?//Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. — 2011. — Т. 13, № 2. — С. 1-5.
5. Гостищев В.К., Сажин В.П., Авдовенко А.Л. Перитонит. — М., 2006.
6. Ерюхин И.А., Багненко С.Ф., Григорьев Е.Г. и др. Абдоминальная хирургическая инфекция: современное состояние и ближайшее будущее в решении актуальной клинической проблемы // Инфекции в хирургии. — 2007. — № 1. — С. 6-11.
7. Зайцев А.А. Левофлоксацин в лечении хирургических и генерализованных инфекций // Инфекции в хирургии. — 2004. — № 1. — С. 17-19.
8. Козлов Р., Козлов С., Голуб А. Фторхинолоны с антианаэробной активностью при полимикробных инфекциях // Врач. — 2009. — С. 25-28.
9. СавельевВ.С., ГельфандБ.Р., ФилимоновМ.Н. Перитонит: Практическое руководство. — 2006.
10. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Возможности профилактического и лечебного применения левофлоксацина // Инфекции и антимикробная терапия. — 2002. — Т. 4, № 4. — С. 100107.
11. Baquero F., Hsueh P.R., Paterson D.L. et al. In vitro susceptibility of aerobic and facultative Gram-negative bacilli isolated from patients with intraabdominal infections worldwide: the 2005 results from Study for Moni-toring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) // Surg. Infect. (Larchmit). — 2008 [Epnb ahead of print].
12. Bare M. et al. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Milan, Italy, 2002.
13. Brink Adrian J., Botha Roelof F., Poswa Xolisma et al. Antimicrobial Sus-ceptibility ofGram-Negative Pathogens Isolated from Patients with Complicated Intra-Abdominal Infections in South African Hospitals (SMART Study 2004-2009) // Surgical Infections. — Vol. 13, № 1. — 2012. — Р. 43-49.
14. Canton R., Loza E., Aznar J. et al. Antimicrobial susceptibility of Gram-negative organisms from intraabdominal infections and evolution of isolates with extended spectrum P-lactamases in the SMART study in Spain (2002-2010) // Rev. Esp. Quimioter. — 2011. — № 24(4). — Р. 223-232.
15. Carmelli Y. The role of carbapanems. The predictive factors for multi-drug re-sistant gram-negatives. — 2006.
16. Chi-Chang Huamg, Yao-Shen Chen, Han-Siong Toh et al. Impact of revised CLSI breakpoints for susceptibility to third-
generation cephalosporins and carbapenems among Enterobacte-riaceae isolates in the Asia-Pacific region: results from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART), 2002— 2010// International Journal of Antimicrobial Agents. — 2012. — S4-10.
17. Cornaglia G., Hryniewich W., Jarlier V. et al. European recommendations for antimicrobial resistance surveillance // Clin. Microbiol. Infect. — 2004. — № 10. — Р. 349-383.
18. Davey P. et al. Presented at the International Society of Pharma^economics and Outcomes Research Sixth Annual International Meeting, Virginia, USA, 2001.
19. Goldstein E.J., Citon D.M., Peraino V. Effect on antimicrobial usage and the in vitro susceptibility on aerobic gram-negative rods after the introduction of ertapenem onto a hospital formulary // Abstracts of the Forthy-foupth Infections Disease Society of America Toronto, Canada. Abstract 280. — 2006. — Р. 98.
20. Hawser S.P., Bouchillon S.K., Lascols C. et al. Susceptibility of European Escherichia coli clinical isolates from intraabdominal infections, etended-spectrum ß-lactamase occurrence, resistance distribution, and molecular characterization of ertape-nem-resistant isolates (SMART 2008—2009) // Clin. Microbiol. Infect. — 2011. — № 18. — Р. 253-259.
21. Eckman Christian et al. Prospective, Non-Interventional, Multi-Centre Trial of Tigecycline in the Treatment of Severely Ill Patients with Complicated infectons // Chemotherapy. — 2011. — № 57. — Р. 275-284.
22. Hermsen E.D., Hovde L.B., Sprandel K.A. et al. Levofloxacin plus metronidazole administered once daily versus Moxifloxacin Monotherapy against mixed infection of Escherichia coli and Bacteroidesfragilis in an In Vitro Pharmacodynamic Model//Antimicrobial Agents and Chemotherapy. — 2005. — Vol. 49, № 2. — Р. 685-689.
23. Joo E.J., Kang C.I., Ha Y.E. et al. Impact of inappropriate empiric antimicrobial therapy on outcome in Pseudomonas aerugi-nosa bacteraemia: a stratified analysis according to sites of infection //Infection. — 2011. — № 4(39). — Р. 309-318.
24. Kozlov R.S., Krechikova O.I., Ivanchik N.V. et al. Etiology of nosocomial Bacterial Infections in Russia. Rosnet Study Group // Proceedings of the 48 Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2008. Oct. 25—28; Washington, USA. Р. 572, abstract K-4108.
25. Krobot K., Yin D., Zhang Q. et al. Effect of inappropiate initial empiric antibiotic therapy on outcome of patients with community-acquired intra-abdominal infections requiring surgery // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. — 2004. — № 23. — Р. 682687.
26. Montravers P., Lepape A., Dubreul L. et al. Clinical and microbiological profiles of community-acquired and nosocomial intra-abdominal infections: results of the French prospective, observational EBIIA study // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2009. — № 63. — Р. 785-794.
27. Neuhauser M.M., Weinstein R.A., Rydman R. et al. Antibiotic resistance among gram-negative bacilli in US intensive care units: Implications for fluoroquinolones // JAMA. — 2003. — № 289. — Р. 885-888.
28. Paterson D.L. «Collateral Damage» from Cephalosporins or Quinolone Antibiotic Therapy //Clinical Infect. Dis. — 2004. — № 38(Suppl. 4). — Р. 341-345.
29. Paterson D., Rossi F., Baquero F. et al. In vitro susceptibility of aerobic and facultative Gram-negative bacilli isolated from patients with intraabdominal infections worldwide: the 2003 Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) // Journal of Antimicrobial Chemotherapy. — 2005. — № 55. — Р. 965972.
30. Rodrigues-Bano J., Alcala J.C., Cisneros J.M. et al. Community infections caused by extended-spectrum ß-lactamase-producing Escherichia coli // Arch. Intern. Med. — 2008. — № 168. — Р. 1897-1902.
31. Umgelter A, Reindl W., Miedaner M., Schmid R.M., Huber W. Failure of Current Antibiotic First-Line Regimes and Mortality in Hospitalized Patients with Spontaneous Bacterial Peritonitis //Infection. — 2009. — № 1. — P. 2-9.
Получено 28.05.14 ■
