CC BY
31Место сартанов в лечении артериальной гипертензии. Акцент на олмесартан
Т.Е.Морозова, А.Ю.Гурова
ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ
Резюме
Достижения молекулярной медицины в понимании механизмов функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и роли активации ее компонентов в возникновении и прогрессировании многих сердечно-сосудистых заболеваний привело к созданию лекарственных средств, блокирующих патологическую активность компонентов РААС на различных уровнях. Результаты завершившихся в последние годы крупномасштабных клинических исследований показали, что блокаторырецепторов ангиотензина II (БРА) отвечают современным требованиям к антигипертензивным средствам и являются эффективными и безопасными для лечения больных артериальной гипертензией (АГ) в разных клинических ситуациях (при метаболическом синдроме, сахарном диабете, нарушениях функции почек и пр.). Они вошли в число препаратов первого ряда для лечения АГ согласно рекомендациям РМОАГ/ВНОК2010 г. В статье приводятся данные о фармакологических особенностях и клинической эффективности различных представителей класса БРА. Особое место уделено особенностям действия олмесартана - одного из наиболее новых представителей класса БРА. Олмесартан является высокоэффективным антигипертензивным препаратом, доказавшим свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях как по сравнению с другими сартанами, так и препаратами других групп. Антигипертензивная эффективность олмесартана сочетается с дополнительными органопротективными свойствами, в частности нефропротективными, что расширяет возможности его клинического применения.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, блокаторы рецепторов ангиотензина II, олмесартан.
Place of sartans in the treatment of arterial hypertension: focus on olmesartan
TEMorozova, AYu.Gurova
IMSechenov First Moscow State Medical University Summary
Molecular medicine advances in understanding the mechanisms responsible for the functioning of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) and the role of activation of its components in the occurrence and progression of many cardiovascular diseases have led to the design of drugs that block the pathological activity ofRAAS components at different levels.
The results of recently completed large-scale clinical trials have shown that angiotensin II receptor blockers (ARB) meet the current requirement for antihypertensive agents and are an effective and safe treatment for patients with arterial hypertension (AH) in different clinical situations (metabolic syndrome, diabetes mellitus, renal dysfunction, etc.). They have become first-line drugs for the treatment of AH according to the 2010 Russian Medical Society of Arterial Hypertension/Al-Russian Research Society of Cardiology guidelines. The paper gives data on the pharmacological characteristics and clinical efficacy of different representatives of the class of ARB. Particular emphasis is placed on the effect of olmesartan, one of the latest representatives of the class of ARB. Olmesartan is a highly effective antihypertensive drug that has been proven to be effective and safe in the clinical trials, as compared to other sartans and drugs from other groups. The antihypertensive efficacy of olmesartan collocates with its additional organ-protective properties, nephroprotective ones in particular, which extends its clinical application. Key words: arterial hypertension, angiotensin II receptor blockers, olmesartan.
Сведения об авторах
Морозова Татьяна Евгеньевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клин. фармакологии и фармакотерапии ФППОВ Первого МГМУ им. ИМ.Сеченова. E-mail: temorozova@gmail.com
Гурова Анна Юрьевна - аспирант каф. клин. фармакологии и фармакотерапии ФППОВ Первого МГМУ им. ИМ.Сеченова.
Достижения молекулярной медицины в понимании механизмов функционирования ренин-ангиотензин-альдостероно-вой системы (РААС) и роли активации ее компонентов в возникновении и прогрессировании артериальной гипертензии (АГ) и других сердечно-сосудистых заболеваний привело к созданию лекарственных средств, блокирующих патологическую активность компонентов РААС на различных уровнях.
Сегодня эти препараты широко используются в клинической практике и имеют большую доказательную базу. Речь идет в первую очередь об ингибиторах ангиотензинпревращаю-щего фермента (ИАПФ) и блокато-рах рецепторов к ангиотензину II (БРА), которые возглавляют список основных антигипертензивных лекарственных препаратов, рекомендованных экспертами Российского медицинского общества артериальной гипертонии (РМОАГ) и Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК) [1]. Именно ИАПФ, которые с 70-х годов прошлого века
широко вошли в клиническую практику для лечения больных АГ, впервые предоставили врачу возможность активно вмешиваться в ферментативные процессы, протекающие в РААС. Сегодня уже разрешены для клинического применения и прямые ингибиторы ренина, которые в рекомендациях ВНОК/РМОАГ 4-го
пересмотра включены в раздел дополнительных антигипертензивных лекарственных препаратов, рекомендованных для назначения в составе комбинированной терапии.
В конце прошлого столетия в клиническую практику была внедрена новая группа антигипертензивных препаратов - БРА, первый представи-
Возможности фармакологической блокады РААС.
АПФ-независимый путь БРА
Ангиотензиноген
Вазоконстрикция
Рост клеток и пролиферация (пролиферация миокарда и гладкомышечных. клеток)
Выработка вазопрессина
АПФ-зависимый путь ИАПФ
...Ингибитор ренина
Активные кинины брадикинин простагландины
Неактивные кинины
Симпатическая активация
Реабсорбция натрия и воды
Секреция альдостерона
тель которой - саралазина ацетат не получил широкого клинического применения из-за короткого периода действия в организме и необходимости внутривенного введения. В 1988 г. был синтезирован лозартан (активный метаболит - ЕХР3174) - первый представитель данного класса, эффективный при приеме внутрь [2].
Механизм действия БРА
Действие БРА основано на торможении активности РААС на уровне рецепторов ангиотензина II (ATII). Воздействие на РААС впервые стало возможным благодаря созданию ИАПФ, блокирующих переход ATI в ATII. Однако в настоящее время установлено, что в этом процессе могут участвовать и другие ферменты, не связанные с АПФ (химазы, тканевой активатор плазминогена, эндопептидаза). Также применение ИАПФ может вести к активации альтернативных путей образования ATII (см. рисунок).
ATII реализует свое действие через специфические рецепторы. В настоящее время наиболее изучены функции трех типов рецепторов ATII, каждый из которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы. AT1-рецепторы расположены в сосудах, сердце, почках и коре надпочечников. Через воздействие на ATj-рецеп-торы реализуются негативные эффекты ATII, такие как вазоконстрик-ция, пролиферация клеток, увеличение выработки альдостерона и кате-холаминов, задержка натрия и воды, увеличение синтеза эндотелина-1. БРA образуют с AT1-рецепторами прочную связь с последующей медленной диссоциацией, что предупреждает развитие или ослабляет эффекты ATII, угнетает активность PAAC. Стимуляция AT2-рецепторов ведет, наоборот, к вазодилатации, антипролиферации клеток, увеличению выработки оксида азота и нат-рийурезу. С воздействием на AT4-ре-цепторы связывают ингибирование активатора плазминогена-1.
Общая характеристика БРА
К настоящему времени практически все имеющиеся сартаны зарегистрированы в нашей стране (табл. 1).
Группа БРA представлена большим количеством препаратов, которые при общем механизме действия весьма неоднородны. В первую очередь у них различается степень связывания с рецептором. По способности связываться с рецепторами БРA разделяются на конкурентные и неконкурентные [3]. По экспериментальным данным показано, что ирбе-сартан, кандесартан и активный метаболит лозартана (ЕХР3174) действуют как неконкурентные антагонисты. Эпросартан, лозартан и вал-сартан являются конкурентными антагонистами ATj-рецепторов. Это
значит, что при повышении уровня АТ11 в организме (например, в ответ на уменьшение ОЦК) эти препараты теряют связь с АТ1-рецепторами. Самую высокую аффинность к АТ^ре-цепторам имеют валсартан (20 000), кандесартан и олмесартан (12 500) по сравнению, например, с лозарта-ном (1000). Лозартан и валсартан имеют конкурентный антагонизм, кандесартан, олмесартан и телми-сартан обладают непреодолимым антагонизмом [4].
Для всех БРА характерны относительно низкая биодоступность (в среднем 40%) и высокая связь с белками. Самая короткая длительность периода полувыведения наблюдается у лозартана и валсартана, самая длительная - у олмесартана и телмисартана. Распределение препаратов в тканях во многом определятся их липофильностью, которая также значительно варьирует у разных препаратов - самая высокая липо-
фильность у телмисартана, относительно низкая у лозартана. Такое разнообразие фармакокинетики БРА может определять и разнообразие их клинических эффектов.
Валсартан, ирбесартан, телмисар-тан, эпросартан являются активными лекарствами; олмесартан и кандесартан становятся активными лишь после ряда метаболических превращений в печени. У лозартана есть активный метаболит ЕХР3174, который обладает более сильным и продолжительным действием [3, 5].
БРА способны проникать через ге-матоэнцефалический барьер и блокировать пресинаптические АТ1-ре-цепторы в симпатической нервной системе, которые регулируют высвобождение норадреналина в синапти-ческую щель. Церебропротективное действие БРА, по-видимому, связано с косвенным усилением стимуляции АТ2-рецепторов ангиотензином II, уровень которого в условиях блока-
Кардосал
Олмесартана медоксомил
Наиболее выраженный антигипертензивный эффект среди препаратов класса БРА1-6
Доказанная эффективность на все кардиоренального континуума
Однократный суточн и разнообразие фор
таблетки по 10 мг,
ршщэа;
^ Прерывает ig кардиоренальш изменений при гипевший
I Каря003"
0^283-291
. Впяпет Н. R. «alita Drug Invest2003;23:419
по лицензии Daiidii Sarkyc Europe GmbH
Торговое название
Дозировка в таблетках, мг
Диован®, Вальсакор
40; 80; 160; 320
Апровель®
150;300
Атаканд®
8; 16; 32
Козаар®, Лориста, Лозап, Презартан
12,5; 25; 50;100
Кардосал
10; 20; 40
Микардис
40; 80
Теветен®, Навитен
400; 600
Таблица 1. Торговые названия БРА II, зарегистрированные в РФ Международное непантетованное название
Валсартан Ирбесартан Кандесартан Лозартан Олмесартан Телмисартан Эпросартан
ды ATj -рецепторов повышается. Способность проникать через гематоэнцефалический барьер связана с липо-фильными свойствами БРА (наиболее липофильные -эпросартан, кандесартан).
Экспериментальные исследования показали, что сарта-ны (в большей степени лозартан) обладают свойством снижать реабсорбцию уратов в проксимальных канальцах почек. Гиперурикемия - частый симптом, который отмечается у 25% больных АГ, у 30% больных подагрой отмечается АГ, кроме того, вторичная гиперурикемия и обострение подагры может появляться на фоне приема диуретиков. J.Puig и соавт. в двойном слепом исследовании по сравнению влияния на экскрецию мочевой кислоты на фоне приема лозартана и эросартана у больных АГ отметили достоверное увеличение экскреции мочевой кислоты на фоне приема в течение 4 нед лозартана по сравнению с эпро-сартаном [6]. Достоверное снижение уровня мочевой кислоты в крови на 7% на фоне терапии лозартаном было отмечено также при сравнении с ирбесартаном [7].
Антигипертензивная эффективность БРА
БРА были разработаны как препараты для лечения больных АГ. Результаты многочисленных клинических исследований свидетельствуют о том, что БРА обладают сравнимо одинаковой антигипертензивной эффективностью, которая составляет в среднем 56-70% при монотерапии и возрастает до 80-85% при их комбинации с другими антигипертензивными препаратами, чаще - с диуретиками (гидрохлортиазид, индапамид). Тиазидные диуретики не только усиливают, но и удлиняют антиги-пертензивное действие БРА. Также потенцируют антиги-пертензивный эффект БРА антагонисты кальция, в частности амлодипин. К настоящему времени в арсенале врача есть препараты с фиксированной комбинацией данных эффективных сочетаний: БРА + диуретик, БРА + антагонист кальция, относящиеся к числу рациональных.
Как показали результаты длительных клинических исследований у больных АГ, по своей антигипертензивной эффективности БРА не уступают другим антигипертен-зивным препаратам, таким как тиазидные диуретики (25 мг гидрохлоротиазида в сутки), ß-адреноблокаторы (50-100 мг атенолола в сутки), антагонисты кальция (5-10 мг амлодипина или 20 мг нифедипина-ретард в сутки), ИАПФ (10-20 мг эналаприла или 10-40 мг лизи-ноприла в сутки). Также они обладают хорошим профилем безопасности. Частота развития такого нежелательного явления, как сухой кашель (отмечается у 10-30% больных, принимающих ИАПФ), на фоне лечения БРА встречается крайне редко - в 1-2% случаев.
В последние годы стали широко доступны результаты крупных многоцентровых клинических исследований, посвященных изучению различных аспектов кардио-, нефро- и ангиопротекции антигипертензивных лекарственных средств. В частности, были доказаны дополнительные преимущества БРА у больных АГ, заключающиеся в уменьшении гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ), улучшении диастолической функции, уменьшении желудочковых аритмий, снижении микроальбуминурии.
При длительном применении БРА вызывают обратное развитие гипертрофии миокарда ЛЖ у больных АГ, увеличивают почечный кровоток, не оказывая существенного влияния на скорость клубочковой фильтрации. Они уменьшают экскрецию альбуминов с мочой у больных АГ при диабетической нефропатии; не оказывают неблагоприятного влияния на обмен пуринов, метаболизм глюкозы и липидный состав крови. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут повышать чувствительность периферических тканей к действию инсулина.
К настоящему времени накоплена уже достаточно большая доказательная база, позволяющая определить место БРА среди других антигипертензивных лекарственных средств и свидетельствующая об их высоком потенциале как о современных препаратах, улучшающих прогноз и оказывающих органопротективное действие. Их эффекты изучены в долгосрочных исследованиях у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями, что позволило расширить и уточнить показания для применения БРА. Так, доказана эффективность БРА в отношении снижения сердечно-сосудистого риска и улучшения прогноза жизни у разных категорий больных АГ: у пожилых больных с хронической сердечной недостаточностью - ХСН (ELITE) [8], у больных АГ в сочетании с сахарным диабетом (СД (RENAAL) [9], на фоне высокого сердечно-сосудистого риска (VALUE) [10], при ХСН (CHARM) [11] и т.д.
Все это позволило в значительной мере расширить показания для предпочтительного применения БРА [1]. В частности, к ним относятся:
• АГ с признаками гипертрофии миокарда ЛЖ;
• АГ в сочетании с ХСН или бессимптомной дисфункцией ЛЖ;
• АГ в сочетании с микроальбуминурией (диабетического и недиабетического генеза);
• АГ с признаками нарушения функции почек (снижение клиренса креатинина менее 60 мл/мин);
• АГ у больных с постинфарктным кардиосклерозом;
• АГ у больных с пароксизмами мерцательной аритмии;
• АГ у больных с метаболическим синдромом;
• АГ у больных СД;
• АГ или ХСН у больных с непереносимостью ИАПФ (кашель).
Остановимся более подробно на одном из представителей данного класса антигипертензивных препаратов -олмесартане, который появился на фармацевтическом рынке в 2002 г. Препарат выпускается компанией Берлин Хеми под торговым названием Кардосал и в нашей стране зарегистрирован для лечения больных с эссенциаль-ной АГ. Олмесартан выпускается в таблетках по 10, 20 и 40 мг, что позволяет индивидуально варьировать дозы.
Фармакологические свойства олмесартана
Олмесартан представляет собой пролекарство (олмесартана медоксомил), которое под воздействием ферментов превращается в фармакологически активный метаболит. Биодоступность олмесартана низкая и составляет в среднем 25,6%. Максимальная концентрация препарата в плазме крови достигается через 2 ч после перо-рального приема. Наблюдается линейная зависимость
Таблица. 2. Клинические исследования с олмесартаном у больных АГ
Тип исследования Препараты сравнения Длительность Заболевания Выводы
1 Рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое [14] CS-866 (п=16) 4 нед АГ 1-2-й степени Антигипертензивная эффективность Хороший профиль безопасности Максимальный эффект в дозе 10-20 мг/сут
2 Метаанализ (7 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований) [15] Олмесартан (п=3095) 6-52 нед АГ 1-2-й степени Олмесартан более эффективно снижал ДАД, чем плацебо во всех исследуемых дозах (р<0,001). В дозе 10, 20 и 40 мг олмесартан показал более значительное снижение ДАД по сравнению с дозой в 5 мг (р<0,01, р<0,001, р<0,01 соответственно). На 8-й неделе лечения олмесартан в дозе 40 мг снижал ДАДср. на 15,7 мм рт. ст. по сравнению с плацебо (7,6 мм рт. ст.). Снижение САД также зависело от дозы и отражало динамику ДАД
3 Рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое [16] Олмесартан (п=165) Атенолол(п=161) 12 нед АГ 1-2-й степени Снижение САД было выше у получавших олмесартан (20,7 мм рт. ст.), чем у получавших атенолол (17,2 мм рт. ст.). Степень снижения ДАД в группе олмесартана и атенолола не отличалась (14 и 14,3 мм рт. ст. соответственно)
5 Многоцентровое рандомизированное двойное слепое параллельное [17] Олмесартан + Гидрохлоротиазид (п=164) Атенолол + Гидрохлоротиазид (п=164) 12 нед АГ 2-3-й степени Показана сопоставимая степень снижения АД. Снижение ДАД - на 17,3 и 17,2 мм рт. ст., САД - на 20,4 и 19,6 мм рт. ст. соответственно)
4 Двойное слепое рандомизированное плацебо- контролируемое многоцентровое исследование [18] Олмесартан (п=188) Амлодипин (п=186) 8 нед АГ 1-2-й степени Антигипертензивная эффективность олмесартана не уступает амлодипину. Снижение АД составило 13,0/8,2 мм рт. ст. в группе олмесартана и 12,9/7,4 мм рт. ст. в группе амлодипина. Частота побочных эффектов (отеков) была выше в случае приема амлодипина
9 Двойное слепое рандомизированное плацебо- контролируемое многоцентровое исследование [19] Олмесартан (п=187) Фелодипин (п=194) 12 нед АГ 2-3-й степени Не выявлено статистически значимых различий в снижении АДср (19,9/17,5 мм рт. ст. в группе олмесартана и 19,1/17,0 мм рт. ст. в группе фелодипина)
6 Рандомизированное двойное слепое исследование [20] Олмесартан (п=160) Лозартан (п=156) 12 нед АГ 1-2-й степени Более выраженное (р<0,5) снижение ДАДср. (10,6 мм рт. ст.) по сравнению с лозартаном (8,5 мм рт. ст.)
8 Двойное слепое рандомизированное многоцентровое исследование [21] Олмесартан (п=147) Лозартан (п=150) Валсартан (п=145) Ирбесартан (п=146) 8 нед АГ 1-2-й степени Снижение ДАДср. было более выражено у пациентов, получавших олмесартан (11,5 мм рт. ст.), по сравнению с больными, получавшими лозартан (8,2 мм рт. ст.), валсартан (7,9 мм рт. ст.), ирбесартан (9,9 мм рт. ст.). Снижение САДср. по сравнению с указанными препаратами не достигло статистической значимости
7 Двойное слепое рандомизированное плацебо- контролируемое многоцентровое исследование [22] Олмесартан (п=312) Кандесартан (п=323) 8 нед АГ 1-2-й степени Оба препарата привели к абсолютному снижению как САД, так и ДАД к концу лечения, более выраженное это снижение было в группе пациентов, получавших олмесартан. Доля пациентов, достигших целевого АД при приеме олмесартана и кандесартана, в соответствии с JSH составила 37,5 и 26,6% (р=0,003) и ESH/ESC -25,6 и 14,9% (р<0,001) соответственно Снижение АД в последние 4 ч мониторирования (оцененка по рекомендациям JSH или ESH/ESC) более выражено у пациентов, получавших олмесартан, - 39,1 и 33,3% по сравнению с кандесартаном - 31,6 и 22,9% (р<0,001) соответственно
ANTIPAF Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование [23] Олмесартан (п=452) 12 нед ФП, парокси-змальная форма Не выявлено значимых отличий в частоте возникновения пароксизмов ФП между группами, получающими олмесартан и плацебо. Качество жизни, интервал возникновения повторного пароксизма, его продолжительность и количество госпитализаций были похожи в обеих группах. Однако время возврата к назначению амиодарона у пациентов, получающих олмесартан, было продолжительнее, чем при приеме плацебо
ROADMAP (20032009 гг.) Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо- контролируемое параллельное исследование [24] Олмесартан (п=4447) 3,2 года СД типа 2 Целевые цифры АД достигались у 80% больных в группе олмесартана и у 71% больных в группе плацебо. Развитие микроальбуминурии зарегистрировано у 8,2% больных в группе олмесартана и у 9,8% больных в группе плацебо (коэффициент риска в отношении вероятности развития микроальбуминурии составил 0,77: Р=0,01)
концентрации олмесартана в крови от принятой дозы в диапазоне до 80 мг. Олмесартан на 99% связывается с белками плазмы, однако значимого взаимодействия с другими препаратами, также имеющими высокую связь с белком (например, с варфарином), не отмечено. Также нет клинически значимых взаимодействий с препаратами, влияющими на систему цитохрома Р450 [12].
При многократном приеме период полувыведения составляет 10-15 ч, высокий и продолжительный уровень АТ-блокады обеспечивает 24-часовое действие, позволяющее принимать его 1 раз в сутки.
Экскретируется олмесартан в неизмененном виде через почки (40%) и печень (60%). Так как препарат преимущественно выводится с желчью, он не рекомендуется к применению у пациентов с обструкцией желчных путей.
При нарушениях функции почек может быть нарастание концентрации олмесартана медоксомила пропорционально степени нарушения. Такая же зависимость наблюдается и при печеночной недостаточности, что в обоих случаях требует осторожности при применении препарата и тщательного контроля за биохимическими показателями. При клиренсе креатинина менее 20 мл/мин применение олмесартана противопоказано [13].
Опыт клинического применения олмесартана
За 10 лет, прошедшие с момента появления олмесара-тана в широкой клинической практике, накоплена большая доказательная база, свидетельствующая о высокой антигипертензивной эффективности и благоприятном профиле безопасности. Результаты некоторых их них отражены в табл. 2. Важно, что эффективность олмесартана доказана не только в плацебо-контролируемых исследованиях, но и в сравнении с другими антигипертензивны-ми лекарственными средствами [14-24].
Так, были опубликованы результаты исследования по сравнению антигипертензивной активности олмесарта-на и кандесартана, в котором 312 пациентов получали 20 мг олмесартана медоксомила и 323 пациента - 8 мг другого БРА - кандесартана цилексетила [22]. По дизайну исследование было многоцентровым двойным слепым рандомизированным, с активным контролем. Продолжительность наблюдения после назначения терапии составила 8 нед. В качестве метода контроля лечения использовали 24-часовое мониторирование артериального давления (АД). Учитывалось количество пациентов, достигших целевого АД, динамика систолического (САД) и диастолическо-го АД (ДАД), изменение АД в утренние часы - показатель 24-часовой активности препарата и влияния его на самые «опасные» часы для развития инсульта.
В результате лечения доля пациентов, достигших целевого АД при приеме олмесартана и кандесартана, в соответствии с Европейскими рекомендациями ESH/ESC составила 25,6 и 14,9% (p<0,001) соответственно.
Таким образом, данное исследование показало более высокую антигипертензивную эффективность олмесар-тана по сравнению с кандесартаном, которая заключается в большем числе пациентов, достигших целевого АД по европейским и японским рекомендациям по лечению АГ и снижению АД в ранние утренние часы, угрожающие по сердечно-сосудистым инцидентам.
В двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании эффекты олмесартана сравнивали с другими препаратами того же класса - лозартаном, вал-сартаном и ирбесартаном [21].
Были скринированы 1257 пациентов, из которых группу для оценки лечения составили 588 пациентов, рандо-мизированно распределенных на группы (олмесартан -136, лозартан - 134, валсартан - 130 и ирбесартан -134 пациента). Исследуемые группы были сопоставимы по полу, возрасту, расовой принадлежности, длительности АГ, исходным цифрам АД.
Частота достижения целевых значений АД (ниже 140/90 мм рт. ст.) была самой высокой в группе олмесар-
тана - 52,9%, в группе лозартана - 40,3%, валсартана -35,4%, ирбесартана - 47%. На фоне приема олмесартана было отмечено и более значимое снижение ДАД (11,5 мм рт. ст.) по сравнению с больными, получавшими лозартан (8,2 мм рт. ст.), валсартан (7,9 мм рт. ст.), ирбесартан (9,9 мм рт. ст.). Снижение САДср. было сравнимо одинаковым во всех группах.
Помимо оценки антигипертензивной эффективности олмесартана, которая, как было отмечено ранее, доказана в большом количестве клинических исследований, изучаются и другие его потенциально благоприятные свойства - возможности органопротекции.
В проспективном рандомизированном плацебо-конт-ролируемом многоцентровом исследовании ANTIPAF изучалось влияние олмесартана медоксомила в сравнении с плацебо у пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий (ФП) без органических заболеваний сердца. В качестве первичной конечной точки принимался процент дней с документированными эпизодами пароксиз-мальной ФП. Период наблюдения составил 12 мес. 430 пациентов с документированной пароксизмальной ФП без органических заболеваний сердца были рандо-мизированы в группу плацебо или 40 мг олмесартана 1 раз в сутки. Сопутствующая терапия другими БРА, ИАПФ и антиаритмическими препаратами запрещалась. Пациентам ежедневно выполнялась электрокардиограмма, передаваемая через телефон, вне зависимости от симптомов. Результаты показали, что добавление олмесартана позволило достоверно значимо продлить время до назначения антиаритмика (амиодарона) по сравнению с группой плацебо (p=0,0365) [23].
Особого внимания заслуживают результаты крупномасштабного долгосрочного многоцентрового исследования олмесартана по предупреждению развития микроальбуминурии Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP), которое длилось с 2003 по 2009 г. и включило 4447 больных с СД типа 2 и факторами риска, в том числе с АГ [24]. К лечению добавляли БРА олмесартан (40 мг 1 раз в день) либо плацебо. Для достижения целевых цифр АД (менее 130/80 мм рт. ст.), кроме того, использовали другие антигипертензивные средства, кроме БРА или ИАПФ. Срок наблюдения составил в среднем 3,2 года. Первичной конечной точкой было первое появление микроальбуминурии.
Целевые цифры АД достигались у 80% больных в группе олмесартана и у 71% больных в группе плацебо. Развитие микроальбуминурии зарегистрировано у 8,2% больных в группе олмесартана и у 9,8% больных в группе плацебо (коэффициент риска в отношении вероятности развития микроальбуминурии составил 0,77; p=0,01). Вероятность основных сердечно-сосудистых событий в двух группах достоверно не различалась. Данное исследование еще раз продемонстрировало оправданность и целесообразность назначения БРА больным СД типа 2 благодаря их положительному влиянию на функцию почек.
Важным аспектом рационального выбора лекарственного средства является контроль безопасности и переносимости. Метаанализ 20 исследований олмесартана, который провели J.Scholze и соавт. и в который в общей сложности вошли 156 682 больных АГ [25], показал, что при мониторинге нежелательных реакций общая их частота составляет в среднем 0,4% и не зависит от дозы ол-месартана, возраста больных (старше 65 лет) и наличия сопутствующих заболеваний. Параллельно был проведен сводный анализ клинической эффективности по общему числу пациентов, достигших целевого АД и «ответивших» на терапию олмесартаном (снижение АД более 20/10 мм рт. ст.). Исследование показало, что ответили на терапию около 90% пациентов, однако достигших целевого АД было меньше, особенно в группе высокого риска и с нарушением функции почек.
Заключение
Таким образом, в настоящее время при выборе рациональной фармакотерапии АГ врач должен ставить своей целью не только в необходимой степени снизить АД, но и учитывать способность тех или иных препаратов снижать сердечно-сосудистый риск и предотвращать сердечно-сосудистые осложнения.
Результаты завершившихся в последние годы крупномасштабных клинических исследований показали, что БРА отвечают современным требованиям к антигипер-тензивным средствам и являются эффективными и безопасными для лечения больных АГ с различными факторами риска и субклиническим поражением органов-мишеней (гипертрофия миокарда ЛЖ, метаболический синдром, СД, нарушения функции почек).
Олмесартан является высокоэффективным антигипер-тензивным препаратом, доказавшим свою эффективность и безопасность в клинических исследованиях как по сравнению с другими сартанами, так и препаратами других групп. Антигипертензивная эффективность олмесар-тана сочетается с дополнительными органопротективны-ми свойствами, в частности нефропротективными, что расширяет возможности его клинического применения.
Литература
1. Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Рекомендации РМОАГ/ВНОК, 4-й пересмотр. 2010.
2. Haralambos P. Gavras, Salernob CM. The angiotensin II Type 1 receptor blocker losartan in clinical practice: a review. Clin Ther 1996; 18 (6): 1058-67.
3. Oparil S. Newly emerging pharmacologic differences in angiotensin II receptor blockers. Am JHypertens 2000; 13 (1 Pt 2): 18S-24S.
4. Edwards RM, Aiyar N, Ohlstein EH et al. Pharmacological characterization of the nonpeptide angiotensin II receptor antagonist, SK&F 108566.J Pharmacol Exp Ther 1992; 260:175-81.
5. Israili ZH. Clinical pharmacokinetics of angiotensin II (AT1) receptor blockers in hypertension.JHum Hypertens 2000; 14 (Suppl. 1): S73-86.
6. PuigJG et al. Effect of eprosartan and losartan on uric acid metabolism in patients with essential hypertension. J Hypertens 1999;
17: 1033-9
7. Wurzner C et al. Comparative effects of losartan and ibresartan on serum uric acid in hypertensive patients with hyperuricaemia and gout. J Hypertens 2001; 19: 1855-60.
8. Pitt B et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (Evaluation of Losartan in the Elderly Study, ELITE). Lancet 1997; 349: 747-52.
9. Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D et al. The losartan renal protection study - rationale, study design and baseline characteristics of RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan). NEnglJ Med 2001; 345: 861-9.
10. Julius S, Kjeldsen SE et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE. Lancet 2004; 363: 2022-31.
11. Granger CB, McMurray JJV et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet 2003; 362: 772-6.
12. Warner GT, Jarvis B. Olmesartan medoxomil. Drugs 2002; 62 (9): 1345-53; discussion 1354-6.
13. Von Bergmann K, Laeis P, PSchler K et al. Olmesartan medoxomil: influence of age, renal and hepatic function on the pharmacokinetics of olmesartan medoxomil. J Hypertens 2001; 19 (Suppl. 1): S33-S40.
14. Puchler K, Laeis P, Witte PU, Brunner HR. Blood pressure and endocrine effects of single doses of CS-866, a novel angiotesin II antagonist, in salt-restricted hypertensive patients. J Hypertens 1997; 15 (2): 1809-12.
15. Puchler K, Laeis P, Stumpe KO. Blood pressure response, but not adverse event incidence, correlates with dose of angiotensin II antagonist. J Hypertens 2001; 19 (Suppl. 1): 41-8.
16. Van Mieghem W: A multi-centre, double-blind, efficacy, tolerability and safety study of the oral angiotensin II-antagonist olmesartan medoxomil versus atenolol in patients with mild to moderate essential hypertension (Abstract). J Hypertens 2001; 19 (Suppl. 1): S152.
17. Ball Kj, Williams PA, Stumpe KO: Relative efficacy of an angiotensin II antagonist compared with other antihypertensive agents: olmesartan medoxomil versus antihypertensives. J Hypertens 2001; 19 (Suppl. 1): S49-S56.
18. Chrysant SG, Marbury T. The antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil compared with amlodipine for mild-tomoderate hypertension. Am J Hypertens 2002; 15: A57 (Abstract).
19. Smith DHG. Strategies to Meet Lower Blood Pressure Goals With a New Standard in Angiotensin II Receptor Blockade. Am J Hypertens 2002; 15: 108-14.
20. Brunner HR, Laeise P. Clinical efficacy of olmesartan medoxomil. J Hypertens 2003; 21 (2): 43-6.
21. Smith DHG, Dubiel R, Jones M. Use of 24-hour ambulatory plod pressure monitoring to assess antihypertensive efficacy. A comparison of olmesartan medoxomil, losartan potassium, valsartan and irbesartan. Am J Cardiovasc Drugs 2005; 5 (1): 41-50.
22. Brunner HR, Arakawa K. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil in achieving 24-hour blood pressure reductions and ambulatory blood pressure goals. Clin Drug Invest 2006; 26 (4): 185-93.
23. Nakashima H, Kumagai K. Reverse-remodeling effects of angiotensin II type 1 receptor blocker in a canine atrial fibrillation model. Circ J2007; 71 (12): 1977-82.
24. Ritz E, Viberti GC, Ruilope LM et al. Determinants of urinary albumin excretion within the normal range in patients with type 2 diabetes: the Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention (ROADMAP) study. Diabetologia 2010; 53 (1): 49-57. E-pub: 2009 Oct 30.
25. Scholze JR, Schaefer A, KreutzR. Safety and efficacy of olmesartan: an observational pooled-analysis of 156,682 hypertensive patients. Expert Opin Drug Saf 2011 Jan 23.
