CC BY
46doi: 10.1 7116/terarkh201 5875127-1 31 © Е.Ю. Плотникова, Ю.В. Захарова, 2015
Место пробиотиков в профилактике и лечении антибиотик-ассоциированной диареи
Е.Ю. ПЛОТНИКОВА, Ю.В. ЗАХАРОВА
ГБОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия» Минздрава России, Кемерово, Россия
Place of probiotics in the prevention and treatment of antibiotic-associated diarrhea
E.Yu. PLOTNIKOVA, Yu.V. ZAKHAROVA
Kemerovo State Medical Academy, Ministry of Health of the Russian Federation, Kemerovo, Russia
Аннотация
В статье приводятся данные о распространенности и этиопатогенезе развития антибиотик-ассоциированной диареи, описаны основные возбудители этого заболевания и методы их диагностики. Подробно рассмотрена тактика лечения, при этом акцент сделан на применении пробиотиков как для профилактики, так и для терапии описываемого заболевания. Представлены отечественные исследования по заявленной тематике с пробиотическим комплексом Линекс, а также оригинальное авторское исследование этого препарата.
Ключевые слова: антибиотик-ассоциированная диарея, Clostridium difficile, пробиотики, Линекс.
The paper gives data on the prevalence and etiopathogenesis of antibiotic-associated diarrhea and describes the major pathogens of this disease and methods for their diagnosis. It considers treatment policy in detail, with an emphasis on the use of probiotics for both the prevention and therapy of the disease described. Russian investigations on the alleged topic of a Linex probiotic complex, as well as the authors' original trial of this medication are presented.
Key words: antibiotic-associated diarrhea, Clostridium difficile, probiotics, Linex.
RR — относительный (релятивный) риск ПМК — псевдомембранозный колит
ААД — антибиотик-ассоциированная диарея РКИ — рандомизированное контролируемое испытание
ИАМ — индекс адгезивности микроорганизмов СО — слизистая оболочка
КЖК — короткоцепочечные жирные кислоты
Антибиотик-ассоциированную диарею (ААД) относят к доброкачественным диареям, возникающим на фоне антибиотикотера-пии или в течение 2 мес после ее окончания. ААД является одной из ведущих причин внутрибольничных вспышек диареи и колита [1]. Для нее, согласно определению ВОЗ, характерно учащение стула (более 3 раз в сутки), сопровождающееся увеличением объема, изменением консистенции, появлением патологических примесей в виде слизи, зелени и крови. По данным различных авторов, ААД развивается у 5—39% лиц, получающих антибиотики [2—4].
Диарея возникает приблизительно у 5—10% пациентов, принимавших ампициллин, у 10—25% лечившихся амоксициллином с клавуланатом, у 15—20% получавших цефиксим и у 2—5% больных после терапии цефалоспоринами, фторхинолонами, азитро-мицином, кларитромицином, эритромицином, тетрациклином. Способ введения антибиотика не имеет большого значения. При приеме внутрь, помимо эрадикации микроорганизмов, антибиотик воздействует на слизистую оболочку (СО) тонкой кишки и биоценоз кишечника, выделяется со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишок.
Симптомы ААД у большинства больных обычно появляются во время лечения, а у 30% — через 7—10 дней после его прекращения [5, 6]. Диарея, которая возникает после применения антибиотиков, может иметь несколько механизмов развития [7], а именно:
— аллергические, токсические и другие фармакологические побочные эффекты антибиотиков;
— осмотическая диарея в результате нарушения метаболизма желчных кислот и углеводов в кишечнике;
Сведения об авторах:
Захарова Юлия Валерьевна — к.м.н., доц. каф. микробиологии, иммунологии и вирусологии
— избыточный микробный рост в результате подавления об-лигатной интестинальной микробиоты [8].
К факторам риска возникновения ААД [7] относятся:
— группа антибиотика, путь его выведения (чаще препараты, выводящиеся желчью, — цефтриаксон), длительность лечения, повторные курсы, комбинированная терапия;
— возраст больных (у детей до 5 лет и взрослых старше 60 частота обнаружения Clostridium difficile увеличивается);
— длительная госпитализация больного (прямо пропорциональна частоте колонизации Cl. difficile), пребывание в одной палате с больным, имеющим манифестную форму инфекции;
— тяжелые сопутствующие заболевания (патология желудочно-кишечного тракта, иммунодефицитные состояния, почечная недостаточность, онкология);
— проводимые медицинские манипуляции (инвазивные процедуры);
— энтеральное питание;
— прием лекарств, снижающих кислотность желудка;
— желудочно-кишечная хирургия (операции на желудке или кишечнике);
— желудочно-кишечные заболевания, такие как болезнь Крона или неспецифический язвенный колит;
— беременность;
— химиотерапия;
— трансплантация костного мозга.
AAfl^ обычно развивается в результате нарушения интести-нальной микрофлоры кишечника, одна из функций которой —
Контактная информация:
Плотникова Екатерина Юрьевна — д.м.н., проф. каф. подготовки врачей первичного звена здравоохранения, рук. курса клинической гастроэнтерологии; e-mail: [email protected]
создание защитного барьера, препятствующего колонизации тонкой кишки патогенными микроорганизмами [9]. Без него пациенты становятся восприимчивыми к оппортунистическим патогенным микроорганизмам.
ААД вызывают следующие микроорганизмы: Cl. difficile, Clostridium perfringens [10, 11], Staphylococcus aureus [12], Klebsiella oxytoca [13], Salmonela spp., Pseudomonas aeruginosa [14], Candida spp. [15]. Чаще это простая ААД, обусловленная нарушением метаболизма короткоцепочечных жирных кислот и(или) активацией Cl. perfringens и протекающая относительно легко, без признаков системного воспаления [5, 16—18]. Одной из самых распространенных причин развития ААД является инфекция Cl. difficile (от 10 до 20% всех случаев ААД). Это грамположительная, анаэробная бактерия, которая в норме обитает в кишечнике человека в виде условно-патогенной. Уровень ее носительства низкий (2—3%). Она может передаваться фекально-оральным путем [19]. Cl. difficile индуцируют два цитотоксина (А и В), которые поражают эпителиальные клетки, выстилающие толстую кишку, и запускают каскад воспалительных процессов с выбросом лейкотрие-нов и цитокинов, приводя к повреждению колоноцитов [9, 17].
У токсина А цитотоксическое действие менее выражено [20] в отличие от токсина В (цитотоксин), который значительно превосходит его по действию и вызывает летальный исход. Так как эпителиальные клетки кишечника не содержат рецепторов к токсину В, он может действовать после повреждения эпителия токсином А или под влиянием других факторов. Из-за действия токсина А нарушается проницаемость эпителиального слоя, что создает условия для проникновения в СО токсина В. Оба токсина, обладая си-нергичным действием, вызывают воспалительную реакцию в СО толстой кишки посредством активации выработки и секреции моноцитами цитокинов с секрецией экссудата, содержащего большое количество белка, нейтрофилов, моноцитов и слущенных эн-тероцитов. Кроме того, токсин А увеличивает проницаемость эн-тероцитов для других микроорганизмов (протей, сальмонелла, эшерихии), что значительно облегчает микробную транслокацию.
Результаты недавних исследований показали, что иммунологическая восприимчивость играет важную роль в развитии инфекции Cl. difficile. Наличие IgG-антител против ее токсинов защищает от клинических проявлений ААД и рецидивов Cl. difficile [21, 22]. Гистологически выделяют три стадии клостридиального псевдомембранозного колита (ПМК). Первоначально выявляется точечный эпителиальный некроз, который сопровождается накоплением фибрина, экссудата и нейтрофилов. На втором этапе экссудат выделяется на поверхность язвенных образований СО и представляет собой классический«вулкан».Третий этап характеризуется диффузным язвенно-некротическим поражением СО кишечника с частым образованием псевдомембран, состоящих из фибрина, лейкоцитов и продуктов распада клеток [8].
Клинически выделяют три варианта заболевания:
1) ПМК,
2) сегментарный геморрагический колит,
3) субклиническую форму mildillness (умеренное недомогание) — комплекс симптомов легкой диареи.
В клинической картине ААД обращает на себя внимание появление водянистой диареи, началу которой предшествует прием антибиотиков в течение нескольких дней и более, возникновение схваткообразных болей в животе, уменьшающихся после стула, а в ряде случаев повышение температуры, лейкоцитоз в крови, появление лейкоцитов в кале. После отмены антибиотика у части больных симптомы быстро исчезают. При лихорадке, нарастании лейкоцитоза в крови, появления лейкоцитов в кале нужно заподозрить ПМК, при котором, несмотря на прекращение антибио-тикотерапии, в большинстве случаев частота стула растет, появляются дегидратация и гипопротеинемия. В тяжелых случаях ПМК быстро наступает обезвоживание, развиваются токсическое расширение и перфорация толстой кишки, возможен летальный исход [23—25].
Диагноз ААД устанавливают на основании связи диареи с применением антибиотиков. Рентгенография, компьютерная томография, эндоскопия (неспецифичные и дорогостоящие методы) не определяют возбудителя и тем самым не дают возможности назначить этиологическое лечение. Диагноз ПМК подтверждается бакте-
риологическим исследованием кала для выявления в нем клостридиального токсина А, который является золотым стандартом для диагностики. Частота обнаружения токсина А в кале больных с ААД не превышает 15% [26, 27]. У больных с диареей, ассоциированной с Cl. difficile, наблюдается значительный лейкоцитоз. Имеются данные, что при лейкоцитозе 15 800 и более высока вероятность развития ААД, вызванной Cl. difficile. Это объясняется тем, что токсин А, выделяемый Cl. difficile, вызывает воспаление, секрецию жидкости, лихорадку и судороги. Поэтому у всех больных с ААД, протекающей с интоксикацией и лейкоцитозом 15 800 и более, следует считать причиной диареи Cl. difficile [28]. Мы используем в своей практике дыхательные водородные тесты с лактулозой для определения уровня патогенной бактериальной контаминации тонкой кишки при диарее, возникшей на фоне антибиотикотерапии.
Эндоскопическая картина ПМК характеризуется наличием бляшковидных, лентовидных и сплошных «мембран» — мягких, но плотно спаянных с СО. Изменения наиболее выражены в дисталь-ных отделах ободочной и прямой кишок, СО их отечна, но не изъязвлена. При гистологическом исследовании выявляется субэпителиальный отек с круглоклеточной инфильтрацией собственной пластинки, капиллярные стазы с выходом эритроцитов за пределы сосудов. На стадии образования псевдомембран под поверхностным эпителием СО образуются инфильтраты. Эпителиальный слой приподнимается и местами отсутствует: оголенные места СО прикрыты лишь слущенным эпителием. В поздних стадиях болезни эти участки могут занимать большие сегменты кишки [7].
У больных ААД морфологические изменения толстой кишки чаще всего отсутствуют. В тяжелых случаях при эндоскопии выявляют три типа изменений:
1) катаральное воспаление (отек и гиперемия) СО;
2) эрозивно-геморрагическое поражение;
3) псевдомембранозное поражение.
Легкие случаи АДД, как вызванные Cl. difficile, так и другой этиологии, могут быть вылечены только при прекращении антибиотикотерапии, назначении полипробиотиков и уменьшении содержания углеводов в диете. Не рекомендуется использовать антидиарейные препараты (например, лоперамид и опиаты). Тяжелое течение ААД, вызванной Cl. difficile, требует специфической антибиотикотерапии. Назначают ванкомицин в начальной дозе 125 мг внутрь 4 раза в сутки, при необходимости дозу увеличивают до 500 мг 4 раза в сутки. Лечение продолжают 7—10 сут. Метронидазол принимают по 0,5 г внутрь 2 раза в сутки (или по 0,25 г 4 раза в сутки). Применяют также бацитрацин по 25 тыс. ME внутрь 4 раза в сутки в течение 7—10 сут. Бацитрацин почти не всасывается, в связи с чем в толстой кишке создается высокая концентрация препарата [29—31].
Терапию пробиотиками при ААД и ПМК нужно начинать как можно раньше, не дожидаясь подтверждения диагноза. По окончании лечения и нормализации состояния пациента повторные тесты на определение клостридиального токсина А проводить нецелесообразно, так как у трети пациентов результаты могут быть положительными [32].
В последние годы наблюдается появление гипервирулентных штаммов, которые приводят к повышению заболеваемости диареей, более тяжелому ее течению, учащению рецидивов, увеличению смертности, а также к повышению устойчивости к фторхинолоно-вым антибиотикам [33].Наиболее известный из этих штаммов — ribotype 027,образовался из-за чрезмерного использования хиноло-новых антибиотиков. Продолжают появляться и новые, например ribotype 078 и 106, которые также могут вызывать серьезные заболевания, но в настоящее время они пока менее распространены [34].
Другие средства для лечения рецидива ААД, вызванной Cl. difficile, которые изучались в клинических исследованиях, включают анионообменные смолы, другие антибиотики (например, a-Rifamixin), пробиотики и фекальную трансплантацию микробиоты. Клинические рекомендации не поддерживают использование анионообменных смол в лечении рецидивирующей инфекции Cl. difficile [35], при этом смолы, такие как холестира-мин, связывают токсины, продуцируемые Cl. difficile, без изменения кишечной микрофлоры. A-Rifamixin является невсасываю-щимся антибиотиком, который применяется в США по поводу рецидива инфекции Cl. difficile [36]. В пилотном исследовании с
участием 68 пациентов с инфекцией Cl. difficile применение a-Rifamixin привело к сокращению рецидивов этой инфекции по сравнению с плацебо, однако результаты такого исследования не были статистически значимым (р=0,11) [37].
Отдельного внимания заслуживает опыт применения пробио-тиков для профилактики и лечения ААД. Вероятно, первым, кто опубликовал работы на тему пробиотиков в начале XX века, был наш соотечественник, лауреат Нобелевской премии Илья Мечников, когда он описал долгожителей в Восточной Европе, которые пили ферментированное «болгарской палочкой» молоко. Мечников предположил, что протеолитические микробы в толстой кишке производят токсичные вещества, ответственные за процессы старения, и высказал точку зрения, что потребление кисломолочных продуктов снижает рН толстой кишки, подавляя рост протеолитиче-ских бактерий, и таким образом приводит к к отсрочке старости [38]. Исследователи и клиницисты всего мира изучают и используют пробиотики при различных заболеваниях. В последнее десятилетие было опубликовано более 5 тыс. статей в медицинской литературе на тему использования пробиотических препаратов [39].
Хорошо изучены потенциальные эффекты пробиотиков [40—43]:
1) модуляция интестинального иммунитета, изменение воспалительных профилей цитокинов и снижение провоспалитель-ных каскадов или активация регулирующих штамм-специфических механизмов;
2) ингибирование патогенных газопродуцирующих и деконъ-югирующих желчные соли бактерий, с уменьшением их адгезии;
3) подкисление бактериальной флоры толстой кишки путем ферментации питательного субстрата;
4) повышение эпителиальной барьерной функции;
5) индукция ^-опиоидных и каннабиноидных рецепторов в эпителиальных клетках кишечника;
6) уменьшение висцеральной гиперчувствительности, спи-нальной афферентации и реакции на стресс.
Развитие ААД может быть предотвращено путем введения пробиотиков, что было изучено в ряде рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ). Недавно опубликованы результаты комплексных метаанализов, и все они показывают, что про-биотики значительно снижают риск заболеваемости ААД (RR 0,39—0,43) [44—47].
Lactobacillus GG (LGG), Bifidobacterium lactis (B. lactis), Streptococcus thermophilus (S. thermophilus) и Saccharomyces boulardii (S. boulardii) были наиболее исследуемыми в РКИ. Примерно 1 из 7 случаев развития ААД был предотвращен за счет использования пробиотиков[39].По данным другого метаанализа, при приеме пробиотиков S. boulardii и LGG значительно уменьшаются шансы ААД по сравнению с плацебо, а именно: отношение шансов — 0,39 (95% доверительного интервала (ДИ): 0,25—0,62); р<0,001. При этом не было никакого существенного различия между приемом S. boulardii и LGG — 95% ДИ: 0,26—0,53; р<0,001 [47].
Примером пробиотического препарата, который можно рекомендовать для лечения и профилактики ААД, может служить Линекс. В состав его входят Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium infantis, Enterococcusfaecium, содержание которых составляет не менее 107 микробных тел. Лебенин (порошок, находящийся внутри капсулы Линекс), представляет собой матрикс, в состав которого входят лактоза, картофельный крахмал и бактерии с пробиотиче-скими свойствами, расположенными на данном матриксе. В желудке происходит растворение капсулы препарата Линекс (она не кислотоустойчива и предназначена в качестве контейнера для дозировки препарата). При этом в желудке не происходит активации содержащихся в капсуле бактерий, так как они находятся в составе порошка Лебенин, матрикс которого устойчив к действию соляной кислоты. Процесс растворения матрикса происходит в тонкой кишке, где в благоприятной среде активируются пробиотические бактерии препарата Линекс. Сочетание в препарате лакто- и бифи-добактерий с доказанными пробиотическими свойствами обеспечивает симбионтный эффект при колонизации толстой кишки, а наличие аэробного микроорганизма (энтерококка) способствует активному иммуномодулирующему и бактерицидному действию препарата на уровне желудка и тонкой кишки. Входящие в состав препарата Линекс микробы устойчивы к большинству антибиоти-
ков, что позволяет использовать препарат на фоне антибактериальной терапии. Резистентность полученных штаммов сохраняется при повторной инокуляции в течение 30 поколений и in vivo. В исследованиях препарата Линекс показано, что переноса резистентности к другим микроорганизмам не происходит [47]. При необходимости препарат можно применять одновременно с антибактериальными и химиотерапевтическими средствами уже с первого дня приема последних. Эффективность компонентов Линекс, их комбинаций и непосредственно самого препарата доказана в клинических исследованиях при различных заболеваниях желудочно-кишечного тракта [48, 49].
Достоинством препарата Линекс является его высокая безопасность. При многолетнем применении препарата побочные эффекты не зарегистрированы. Линекс не обладает тератогенным действием. Его безопасность и хорошая переносимость позволяют применять препарат у пациентов группы риска — беременных и кормящих грудью женщин, детей (включая новорожденных), лиц пожилого возраста и др. Гарантией качества препарата Линекс является и технология его производства, соответствующая всем требованиям, предъявляемым к производству пробиотиков.
Ряд исследований по профилактике и лечению ААД с применением препарата Линекс проведены отечественными учеными. А.В. Горелов и соавт. [50] выявили, что развитие диареи на фоне приема антибиотиков достоверно реже наблюдалось в группе детей, получавших Линекс (16,7%), чем в группе сравнения (37,5%) ^=0,035).
B. И. Симаненков и соавт. [51] изучали действие препарата Линекс и сделали вывод, что у пациентов с внебольничной пневмонией применение этого препарата с первого дня антибактериальной терапии курсом 20 дней дает следующие положительные результаты:
1) снижает выраженность нарушения микробного пейзажа (у 35% пациентов нарушения отсутствовали, у 65% имелась легкая степень выраженности микробиотических нарушений);
2) способствует профилактике ААД: в группе пациентов, получавших Линекс, не отмечалось ее развития.
C.В. Бельмер [52] установил, что применение препарата Ли-некс при развившемся после антибиотикотерапии диарейном синдроме привело к быстрому купированию последнего. Назначение его во время курса антибиотиков исключало развитие клинически явного дисбактериоза кишечника примерно в половине случаев.
П.Л. Щербаков и соавт. [53] при изучении состояния микробного биоценоза кишечника у детей раннего возраста, перенесших вирусную инфекцию с последующим применением ан-тибиотикотерапии (пенициллин, гентамицин, цефалоспорины), выявили существенные его нарушения. Они рекомендовали использовать препарат Линекс в качестве высокоэффективного корректора дисбиотических сдвигов при ААД, особенно у детей раннего возраста.
На кафедре микробиологии Кемеровской государственной медицинской академии проведено исследование содержимого капсул препарата Линекс. При микроскопическом изучении по методу Грама мазка из взвеси содержимого капсулы установлено наличие трех морфотипов грамположительных бактерий: правильной шаровидной формы диплококков, толстых плейоморфных палочек со вздутиями на концах, имеющих вид рогатки, а также тонких одиночных палочек с закругленными концами. Посторонних бактерий в составе препарата не выявлено.
На среде MRS лактобациллы образовывали средних размеров (2—4 мм) слабо выпуклые сероватые влажные колонии, в мазках по Граму представляли собой тонкие грамположительные палочки с закругленными концами, располагающиеся беспорядочными скоплениями. Количественное содержание L. addo-philus в одной дозе препарата составило 2-107 КОЕ/мл. Кислотообразующая способность лактобацилл достигала 102,4 °Т. Они характеризовались средней адгезивной активностью (индекс ад-гезивности микроорганизмов (ИАМ) составил 2,71). L. аcidophilus (Линекс) обладала резистентностью к следующим антибиотикам: амикацину, гентамицину, неомицину, цефтриаксону, цефтази-диму, амоксициллину. Промежуточная устойчивость выявлена к
ципрофлоксацину, рокситромицину. Установлена чувствительность L. acidophilus (Линекс) к имипенему, меропенему, офлокса-цину, спарфлоксацину.
На бифидум-среде бифидобактерии образовывали средние (2 мм) и крупные (5 мм) выпуклые непрозрачные влажные колонии, в мазках по Граму — толстые, короткие и длинные, слегка изогнутые грамположительные палочки с утолщениями на концах. Количественное содержание B. infantis в одной дозе препарата составило 1,5-107 КОЕ/мл, кислотообразование — 98,94 °Т. У бифидобактерий отмечали наибольшую адгезивную способность среди всех членов исследуемого консорциума, хотя показатели укладывались в средние значения (ИАМ составил 2,83). B. infantis (Линекс) обладали устойчивостью к следующим антибактериальным препаратам: имипенему, меропенему, амикаци-ну, гентамицину, неомицину, цефтриаксону, ципрофлоксацину, цефтазидиму, амоксициллину. Культура была чувствительна к офлоксацину, спарфлоксацину, рокситромицину.
В настоящее время для достижения максимального эффекта при коррекции микроэкологических нарушений рекомендуется сочетанный курсовой прием пробиотиков с пребиотиками. Для выбора наиболее эффективного пребиотического препарата важно знать биохимические свойства штаммов. В связи с тем что бифи-добактерии являются доминирующими резидентами в кишечном микробиоценозе, мы изучили их сахаролитические и протеолити-ческие ферменты с помощью коммерческих тест-систем ANAERO-TEST 23 («Lachema», Чехия). Установлено отсутствие у B. infantis уреазной и протеолитической активности (тест на мочевину и индол отрицательные). Бифидобактерии ферментировали глюкозу, фруктозу, галактозу, лактозу, мальтозу, сахарозу, но не обладали ферментативной активностью по отношению к раффинозе, арабинозе, сорбиту, ксилозе. В связи с этим в качестве пре-биотических препаратов можно рекомендовать лактулозу (1,4-р-галактозид-фруктозу), так как набор из 4 ферментов, расщепляющих лактозу, фруктозу, галактозу и глюкозу, позволит би-фидофлоре в полном объеме использовать лактулозу для своего роста и размножения. Также эффективным будет использование инулина, который представляет собой полисахарид из остатков фруктозы. Нецелесообразно в качестве пребиотических препаратов для B. infantis (Линекс) использовать пектины, так как боковые цепочки нейтральных моносахаридов состоят из галактозы, ксилозы и арабинозы, а ферментация двух последних олигосахаридов у исследуемого штамма отсутствовала.
На энтерококк-агаре E. faecium образовывали средних размеров (3 мм) розоватые плоские тетразолийотрицательные колонии. На кровяном мясо-пептонном агаре наблюдали отсутствие
ЛИТЕРАТУРА
1. Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю., Андреев Н.Г., Краснова М.В., Баранова Е.Н. Синдром раздраженного кишечника — болезнь со многими неизвестными, некоторые терапевтические аспекты. Лечащий врач 2012; 12: 34—39.
2. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea. N Engl J Med 2002; 346: 334—339.
3. McFarland L. V. Epidemiology, risk factors and treatments for antibiotic-associated diarrhea. Dig Dis 1998; 16: 292—307.
4. Surawicz C.M. Antibiotic-associated diarrhea and pseudomembranous colitis: are they less common with poorly absorbed antimicrobials? Chemotherapy 2005; 51 (Suppl. 1): 81—89.
5. Bartlett J.G. Antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1992; 15: 573—581.
6. Gilbert D.N. Aspects of the safety profile of oral antimicrobial agents. Infect Dis Clin Pract 1995; 4 (Suppl 2): 103—112.
7. Плотникова Е.Ю., Захарова Ю.В. Роль пробиотиков в профилактике и лечении антибиотик-ассоциированной диареи. Доказательная гастроэнтерология 2013; 4 (2): 51—57.
8. Шевяков М.А. Антибиотик-ассоциированная диарея и кан-дидоз кишечника: возможности лечения и профилактики. Антибиотики и химиотерапия 2004; 10 (49): 26—29.
вокруг колоний зоны гемолиза, в мазках по Граму — крупные, сферической формы грамположительные бактерии, располагающиеся короткими цепочками. Количественное содержание E. faecium в одной дозе препарата составило 2-106 КОЕ/мл, кислотообразующая активность соответствовала 48,5 °Т. Адгезивная активность энтерококков была самой низкой среди исследуемых пробиотических штаммов: ИАМ — 2,63, что соответствует средним значениям признака. E. faecium (Линекс) обладали устойчивостью к следующим антибактериальным препаратам: имипене-му, меропенему, амикацину, амоксициллину, цефтазидиму, цеф-триаксону. Промежуточная устойчивость наблюдалась по отношению к рокситромицину, неомицину, гентамицину. Установлена чувствительность к ципрофлоксацину, спарфлоксацину, оф-локсацину и левомицетину.
Таким образом, препарат Линекс характеризуется следующими микробиологическими признаками: содержание бактерий в 1 дозе препарата составило не менее 107 КОЕ/г, консорциум включает L. acidophilus, B. infantis, E. faecium. Суммарная активность кислотообразования составила 249,84 °Т. Все штаммы в консорциуме обладают средней адгезивной активностью (от 2,63 до 2,83), устойчивы к антибиотикам группы |3-лактамов (амокси-циллин, цефтриаксон, цефтазидим) и аминогликозидам (гентамицину, амикацину), что позволяет назначать Линекс во время приема соответствующих антибиотиков.
Заключение
Необходимо проводить основные мероприятия по профилактике распространения ААД, такие как обоснованное назначение антибиотиков, соблюдение правил личной гигиены, использование пробиотиков для первичной профилактики, которые могут играть ключевую роль в превентивных стратегиях АДД благодаря их низкой стоимости и отличному профилю безопасности. Для профилактики ААД целесообразно назначать лечение пробиотиками определенным субконтингентам больных с высоким риском ее развития, в том числе и при проведении антихели-кобактерной терапии. Наилучший эффект от применения про-биотиков отмечается в случае их использования в первые 72 ч от начала антибиотикотерапии.
Препарат Линекс является современным пробиотиком, который отвечает всем требованиям, предъявляемым к эффективным препаратам этой группы — обладает кислото-, антибиотико-устойчивостью, имеет достаточную дозировку для применения при профилактике и лечении ААД и его назначение возможно уже с первого дня приема антибиотиков.
9. McFarland L.V. Normalflora: Diversity and functions. Microb Ecol Health Dis 2000; 12: 193—207.
10. Modi N, Wilcox M.H. Evidence of antibiotic induced Clostridium perfringens diarrhoea. J Clin Pathol 2001; 54: 748—751.
11. Vaishnavi C, Kaur S, Singh K. Clostridium perfringens type A & antibiotic associated diarrhoea. Indian J Med Res 2005; 122: 52—56.
12. Gravet A., Rondeau M., Harf-Monteil C., Grunenberger F., Monteil H, Scheftel J.M., Prevost G. Predominant Staphylococcus aureus isolated from antibiotic-associated diarrhea is clinically relevant and produces enterotoxin A and the bicomponent toxin LukE-LukD. J Clin Microbiol 1999; 37: 4012—4019.
13. Beaugerie L., MetzM., Barbut F., Bellaiche G., Bouhnik Y., Raskine L., Nicolas J.C., Chatelet F.P., Lehn N, Petit J.C. Klebsiella oxyto-ca as an agent of antibiotic-associated hemorrhagic colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2003;1: 370—376.
14. Kim S. W., Peck K.R., Jung S.I, Kim Y.S., Kim S.M., Lee N. Y, Song J.H. Pseudomonas aeruginosa as a potential cause of antibiotic-associated diarrhea. J Korean Med Sci 2001; 16: 742—744.
15. Levine J., Dykoski R.K., Janoff E.N. Candida-associated diarrhea: a syndrome in search of credibility. Clin Infect Dis 1995; 21: 881—886.
16. Song H.J., Shim K.N., Jung S.A, Choi H.J., Lee M.A., Ryu K.H., Kim S.E., Yoo K. Antibiotic-associated diarrhea: candidate organisms other than Clostridium difficile. Korean J Intern Med 2008; 23 (1): 9—15.
17. Wistrom J., Norrby S.R., Myhre E.B., Eriksson S., Granstrom G., Lagergren L, Englund G., Nord C.E., Svenungsson B. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J Antimicrob Chemother 2001; 47: 43—50.
18. Hogenauer C., Hammer H.F., Krejs G.J., Reisinger E.C. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998; 27 (4): 702—710.
19. RiggsMM, SethiA.K., Zabarsky T.F., EcksteinE.C., JumpR.L., Donskey C.J. Asymptomatic carriers are a potential source for transmission of epidemic and nonepidemic Clostridium difficile strains among long-term care facility residents. Clin Infect Dis 2007; 45: 992.
20. Torres J., Jennische E., Lange S. Enterotoxins from Cl. difficile; diarrhoeogenic potency and morphological effects in the rat intestine. Gut 1990; 31: 781—785.
21. Kyne L, Warny M, Qamar A., Kelly C.P. Asymptomatic carriage of Clostridium difficile and serum levels of IgG antibody against toxin A. N Engl J Med 2000; 342: 390—397.
22. Idem А. Association between antibody response to toxin A and protection against recurrent Clostridium difficile diarrhoea. Lancet 2001; 357: 189—193.
23. Bulusu M., Narayan S., Shetler K., Triadafilopoulos G. Leukocytosis as a harbinger and surrogate marker of Clostridium difficile infection in hospitalized patients with diarrhea. Am J Gastroen-terol 2000; 95: 3137—3141.
24. Manabe Y.C., Vinetz J.M., Moore R.D., Merz C., Charache P., Bartlett J.G. Clostridium difficile colitis: an efficient clinical approach to diagnosis. Ann Intern Med 1995; 123: 835—840.
25. Guerrant R.L. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin Infect Dis 2001; 32: 331—351.
26. Mylonakis E, Ryan E. T, Calderwood S.B. Clostridium difficile-associated diarrhea: a review. Arch Intern Med 2000; 161: 525—533.
27. Laughon B.E., Viscidi R.P., Gdovin S.L., Yolken R.H., Bartlett J.G. Enzyme immunoassays for detection of Clostridium difficile toxins A and B in fecal specimens. J Infect Dis 1984; 149: 781—788.
28. Скворцов В.В. Дисбиоз кишечника и антибиотик-ассоции-рованная диарея, диагностика и лечение. Лечащий врач 2008; 2: 43—47.
29. Teasley D.G, Gerding D.N., Olson M.M, Peterson L.R., Gebhard R.L., Schwartz MJ, Lee J.T. Jr. Prospective randomized trial of metronidazole versus vancomycin for Clostridium-difficile-asso-ciated diarrhoea and colitis. Lancet 1983; 2: 1043—1046.
30. Wenisch C., Parschalk B., Hasenhundl M., Hirschl A.M., Graninger W. Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1996; 22: 813—818.
31. Bartlett J.G. Treatment of Clostridium difficile colitis. Gastroenterology 1985; 89: 1192—1195.
32. John G.B. Antibiotic-associated diarrhea. New Engl J Med 2002; 5 (346): 334—339.
33. Cartman S.T., Heap J.T., Kuehne S.A., Cockayne A., Minton N.P. The emergence of «hypervirulence» in Clostridium difficile. Int J Med Microbiol 2010; 300: 387—395.
34. Hickson M. Probiotics in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and Clostridium difficile infection. Adv Gastroenterol 2011; 4 (3): 185—197.
35. Cohen S.H., Gerding D.N., Johnson S., Kelly C.P., Loo V.G., McDonaldL.C., Pepin J., Wilcox M.H. Clinical practice guidelines
for Clostridium difficile infection in adults: 2010 update by the Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA) Infect Control Hosp Epidemiol 2010; 31 (5): 431—455.
36. Surawicz C.M., BrandtL.J., Binion D.G., Ananthakrishnan A.N., Curry S.R., Gilligan P.H., McFarland L. V., Mellow M., Zuckerbraun B.S. Guidelines for diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile infections. Am J Gastroenterol 2013; 108 (4): 478—498.
37. Garey K.W., Ghantoji S.S., Shah D.N., Habib M., Arora V., Jiang Z.D., DuPont H.L. A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot study to assess the ability of rifaximin to prevent recurrent diarrhoea in patients with Clostridium difficile infection. J Antimicrob Chemother 2011; 66 (12): 2850—2855.
38. Vaughan R.B. The romantic rationalist: a study of Elie Metch-nikoff. Med Hist 1965; 9: 201—215.
39. Verna E.C., Lucak S. Use of probiotics in gastrointestinal disorders: what to recommend? Therap Adv Gastroenterol 2010; 3 (5): 307—319.
40. Вог^ш A.T., Selmi C., Meyers F.J., Keen C.L., Gershwin M.E. Probiotics and immunity. J Gastroenterol 2009; 44: 26—46.
41. Lin H.C. Small intestinal bacterial overgrowth: a framework for understanding irritable bowel syndrome. JAMA 2004; 292 (7): 852—858.
42. Vanderpool C, Yan F., Polk D.B. Mechanisms of probiotic action: Implications for therapeutic applications in inflammatory bowel diseases Inflamm. Bowel Dis 2008; 14: 1585—1596.
43. Rousseaux C., Thuru X., Gelot A., Barnich N., Neut C., Dubuquoy L., Dubuquoy C., MerourE, Geboes K., ChamaillardM., OuwehandA., Leyer G., Carcano D., Colombel J.F., ArdidD, Desreumaux P. Lacto-bacillus acidophilus modulates intestinal pain and induces opioid and cannabinoid receptors. Nat Med 2007; 13: 35—37.
44. McFarland L. V. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am J Gastroenterol 2006; 101: 812—822.
45. Szajewska H., Mrukowicz J. Meta-analysis: non-pathogenic yeast Saccharomyces boulardii in the prevention of antibiotic-associated diarrhea. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 365—337.
46. CremoniniF., Di Caro S., Nista E.C., BartolozziF., Capelli G., Gas-barrini G., Gasbarrini A. Meta-analysis: the effect of probiotic administration on antibiotic-associated diarrhea. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1461—1467.
47. D'Souza AL., Rajkumar C, Cooke J., Bulpitt C.J. Probiotics in prevention of antibiotic associated diarrhoea: meta-analysis. BMJ 2002; 324 (7350): 1361.
48. Шульпекова Ю.О. Антибиотикассоциированная диарея. РМЖ 2007; 6 (15): 1—6.
49. Маев И.В., Самсонов А.А., Плотникова Е.Ю., Никушки-на И.Н., Ивашкина Н.Ю. Пробиотики и пребиотики в клинической практике. Фарматека 2011; 5 (218): 33—41.
50. Горелов А.В., Усенко Д.В., Трефилова И.Ш. Профилактика антибиотикассоциированной диареи у детей, больных острыми респираторными заболеваниями. Инфекционные болезни 2008; 1: 69—72.
51. Симаненков В.И., Ильяшевич И.Г., Коновалова Н.В. Пробио-тическая терапия в комплексном лечении пневмонии. Врач 2010; 3: 46—49.
52. Бельмер С.В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника. РМЖ 2004; 12: 148—151.
53. Щербаков П.Л., Нижевич А.А., Амирова В.Р. Антибиотик-ассо-циированная диарея у детей — особенности коррекции микрофлоры. Вопр. практической педиатрии 2010: 5 (5): 44—51.
Поступила 02.02.2015
