CC BY
32DOI: 10.24412/2076-4189-2021-12384 Система КООрДИНаТ
Место нитратов в лечении пациентов со стенокардией: рекомендации, мнения и научные факты
С.Р. Гиляревский, М.В. Голшмид, Н.Г. Бенделиани, И.М. Кузьмина
В статье рассматриваются подходы к начальной тактике лечения широкого круга пациентов с хроническим течением ишемической болезни сердца. Обсуждаются современные представления об оптимальной противоишемической терапии. Приводятся данные о роли длительнодействующих нитратов в составе современной комбинированной базовой противоишемической терапии, а также о тактике применения длительнодействующих нитратов, которая обеспечивает наибольшее положительное влияние на продолжительность переносимости физической нагрузки и уменьшение числа приступов стенокардии, в частности о тактике интермиттирующей терапии изосорбида мононитратом. Обсуждается доказательная информация об эффективности применения длительнодействующих нитратов у пациентов с хроническим течением стенокардии и/или ишемии миокарда. Приводятся данные метаанализа 51 рандомизированного клинического исследования по оценке противоишемического действия длительнодействующих нитратов. Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, стенокардия, длительнодействующие нитраты, метаанализ.
Изменение начальной тактики лечения при хроническом течении ишемической болезни сердца
В течение многих лет основную роль в лечении пациентов с хроническим течением стенокардии играла ревас-куляризация миокарда с помощью чрескожных вмешательств на коронарных артериях (ЧВКА) или коронарного шунтирования. Основным фактором, влияющим на выбор начальной инвазивной тактики наряду с тяжестью клинических проявлений, была выраженность ишемии миокарда по данным нагрузочных проб. Несколько лет назад начальная тактика лечения пациентов с хроническим течением ише-мической болезни сердца (ИБС) (или хроническим коронарным синдромом) несколько изменилась.
Сергей Руджерович Гиляревский - докт. мед. наук, профессор группы по разработке и реализации профильных образовательных программ отдела организационно-методического управления и анализа качества медицинской помощи ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр терапии и профилактической медицины" МЗ РФ, профессор кафедры клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва. Мария Владимировна Голшмид - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической фармакологии и терапии им. акад. Б.Е. Вотчала ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, Москва.
Нана Георгиевна Бенделиани - докт. мед. наук, ст. науч. сотр. научно-консультативного отделения Института коронарной и сосудистой хирургии ФГБУ "Национальный медицинский исследовательский центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева" МЗ РФ, Москва. Ирина Михайловна Кузьмина - канд. мед. наук, зав. отделением неотложной кардиологии для больных инфарктом миокарда ГБУЗ "НИИ скорой помощи им. Н.В. Скли-фосовского" Департамента здравоохранения города Москвы.
Контактная информация: Гиляревский Сергей Руджерович, sgilarevsky@rambler.ru
Такое изменение связано прежде всего с результатами исследования ISCHEMIA [1]. В этом исследовании были получены данные о том, что у пациентов со стабильным течением ИБС и умеренно выраженной или тяжелой ишемией миокарда по данным неинвазивных нагрузочных тестов начальная инвазивная тактика не приводила к снижению риска развития тяжелых осложнений заболевания сердца в сравнении с начальной консервативной тактикой. Кроме того, не было отмечено положительного влияния начальной инвазивной тактики на общую смертность и смертность от осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) или частоту развития инфаркта миокарда. Следует отметить, что в исследование не включали пациентов со стенозом ствола левой коронарной артерии (в основном по данным компьютерной томографической ангиографии), с фракцией выброса левого желудочка <35% и со стенокардией, соответствующей III-IV функциональному классу (ФК) по классификации Канадского общества специалистов по лечению ССЗ, т.е. пациентов, у которых начальная инвазивная тактика может иметь преимущества по влиянию на прогноз.
Ранняя инвазивная тактика сопровождалась отрицательным влиянием на клинические исходы (увеличение риска развития инфаркта миокарда, связанного с вмешательством) в первые 6 мес после рандомизации и положительным влиянием на указанные исходы в течение 4 лет наблюдения (снижение риска развития спонтанного инфаркта миокарда).
Таким образом, начальная консервативная тактика является приемлемой у широкого круга пациентов с ишемией миокарда, стенокардией II ФК в отсутствие гемоди-намически значимого стеноза ствола левой коронарной артерии. Это означает повышение роли противоишемической терапии в лечении пациентов с хроническим течением ИБС. Более того, результаты недавно проведенного исследования свидетельствуют о том, что после ЧВКА, которое
с
Атм^сферА. Новости кардиологии 2*2021 29
http://atm-press.ru
по стандартным критериям было признано успешным, у 24% пациентов сохраняются признаки остаточной ишемии миокарда [2], что, очевидно, обусловливает применение противоишемической терапии во многих случаях и после выполнения ЧВКА.
Указанное изменение начальной тактики лечения у широкого круга пациентов с хроническим течением ИБС и стенокардией и/или ишемией миокарда будет обусловливать увеличение числа пациентов, у которых потребуется применение эффективной противоишемической терапии, в том числе с использованием длительнодействующих нитратов как компонента базовой противоишемической терапии. Какая противоишемическая терапия в настоящее время считается базовой? Для ответа на этот вопрос обратимся к нескольким источникам информации.
Что понимают
под современной "оптимальной противоишемической терапией"?
В соответствии с современными клиническими рекомендациями по тактике ведения пациентов с хроническим течением ИБС, у таких пациентов следует применять оптимальную лекарственную терапию [3]. Указанная терапия включает средства, применение которых улучшает прогноз (гиполипидемические средства и антиагреганты), а также противоишемические средства, прием которых позволяет устранить или уменьшить выраженность ишемии миокарда и стенокардии. Под оптимальной тактикой противоишемической терапии понимают такую индивидуально подобранную терапию, которая позволяет достичь указанных целей у конкретного пациента.
Следует отметить, что деление противоишемических средств на препараты первого ряда ф-блокаторы и антагонисты кальция) и препараты второго ряда (длительнодейст-вующие нитраты, триметазидин, ранолазин и никорандил) является условным, так как ни для препаратов "первого ряда", ни для препаратов "второго ряда" до настоящего времени не получено данных о влиянии на прогноз пациентов с хроническим течением ИБС.
В связи с этим будет обоснованным напомнить о предложении группы специалистов по лечению пациентов с хроническим течением ИБС изменить представления об оптимальном составе индивидуально подобранной проти-воишемической терапии. Так, проанализировав имеющуюся доказательную информацию, эксперты предложили существенно более свободный алгоритм выбора препаратов для лечения больного с ишемией миокарда при стабильном течении ИБС [4, 5]. Предложенный подход к выбору противоишемической терапии они обозначили как "бриллиантовый подход", который состоит в тактике определения состава противоишемических препаратов в первую очередь с учетом индивидуальных характеристик пациента, а не исходя из формального деления препаратов на средства первого и второго ряда, т.е. деления, не имеющего строгих научных оснований. По мнению экспертов, использование
"бриллиантового подхода" более приемлемо по сравнению с современными клиническими рекомендациями при выборе оптимального индивидуального режима противоишемической терапии, как в виде монотерапии, так и в виде сочетанного применения лекарственных средств. В соответствии с "бриллиантовым подходом" к выбору противоишемической терапии, использование определенных препаратов зависит от патофизиологических звеньев развития ИБС у конкретного больного, а также от наличия у него сопутствующих заболеваний.
Очевидно, что нитраты должны применяться в составе комбинированной противоишемической терапии у достаточно большого числа пациентов. Однако, по данным обсервационного исследования, включавшего 1257 пациентов со стабильным течением ИБС, приступы стенокардии (частоту которых оценивали с помощью вопросника SAQ AF (Seattle Angina Questionnaire angina frequency - Сиэтлский вопросник по стенокардии, домен частота стенокардии)) развивались ежедневно или еженедельно у 7,6% пациентов. В этой подгруппе с частыми приступами стенокардии 1, 2, 3 или 4 противоишемических препарата принимали лишь 38,5; 32,3; 17,7 и 6,3% пациентов соответственно, что свидетельствовало о недостаточно частом применении комбинированной терапии. Более того, отмечалась существенная вариабельность качества противоишемиче-ской терапии в разных клиниках.
Место длительнодействующих нитратов в современной противоишемической терапии
В современных клинических рекомендациях по тактике лечения пациентов с хроническим течением ИБС роль длительнодействующих нитратов как противоишемиче-ских средств представлена следующим образом. Указано, что длительнодействующие формы нитратов (например, нитроглицерин, изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат) следует рассматривать в качестве препаратов второго ряда для предотвращения стенокардии в случае наличия противопоказаний к приему b-блокаторов или неди-гидропиридиновых антагонистов кальция, а также в случае их плохой переносимости или недостаточной эффективности. На самом деле имеется очень ограниченное число данных о сравнительной эффективности приема нитратов и b-блокаторов или антагонистов кальция, что не позволяет полноценно сравнить их эффекты [6].
Известно, что при более или менее продолжительном применении длительнодействующих нитратов развивается толерантность к действию препаратов со снижением их эффективности, что обусловливает необходимость соблюдения периодов, в которые нитраты не применяются или применяются в низких дозах (такие периоды могут достигать примерно 10-14 ч) [7]. Препараты нитроглицерина могут назначаться перорально или трансдермально, с использованием специальных пластырей, которые обеспечивают медленное высвобождение действующего вещества.
Атм^сферА. Новости кардиологии 2*2021 http://atm-press.ru
Биодоступность изосорбида динитрата зависит от индивидуальной вариабельности конверсии в печени, и обычно она ниже, чем у изосорбида мононитрата, который представляет собой его активный метаболит и, соответственно, имеет 100% биодоступность.
Подбор доз нитратов во всех случаях представляется важным для обеспечения максимального уменьшения выраженности симптомов при приемлемой переносимости. Прекращение приема длительнодействующих нитратов должно быть нерезким для предупреждения развития синдрома рикошета [8]. К наиболее частым побочным эффектам относят артериальную гипотонию, головную боль и ощущение прилива крови к лицу. Противопоказания к приему нитратов включают гипертрофическую обструктивную кардиомиопа-тию, тяжелый аортальный стеноз и сопутствующий прием ингибиторов фосфодиэстеразы (например, силденафила, тадалафила и варденафила) или риоцигуата.
Результаты метаанализа данных об эффективности применения нитратов при хроническом течении ИБС
Противоишемический и антиангинальный эффект применения длительнодействующих нитратов изучался в основном в относительно небольших рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). В связи с ограниченностью данных об эффектах приема длительнодействующих нитратов представляется полезным подробнее остановиться на результатах метаанализа РКИ по оценке эффективности приема длительнодействующих нитратов. Эти РКИ до сих пор остаются главным источником доказательной информации, на которой основаны рекомендации по применению препаратов данного класса [7].
В метаанализ были включены результаты 51 РКИ (в общей сложности 3595 пациентов), в том числе 33 перекрестных РКИ, 5 РКИ со схемой латинского квадрата и 13 РКИ с параллельными группами. Два РКИ были открытыми, и в 3 РКИ использовали простой слепой метод, остальные исследования были двойными слепыми. Число участников исследований составляло от 8 до 562. Во всех случаях диагноз стенокардии со стабильным течением устанавливался в течение >3 мес до рандомизации.
В 15 РКИ пациенты продолжали прием постоянных доз Р-блокаторов в течение всего периода наблюдения, из них в 3 РКИ р-блокаторы принимали все пациенты. В 6 РКИ допускалось применение антагонистов кальция. В 12 РКИ исследовали эффекты применения одной дозы нитратов. Продолжительность лечения составляла от 1 до 28 нед. Эффекты применения пластыря с нитроглицерином изучали в 26 РКИ, в которых использовали интермиттирующий или постоянный режим терапии. Эффективность приема препаратов нитроглицерина с медленным высвобождением действующего вещества изучалась в 3 РКИ. Эффекты применения изосорбида мононитрата с медленным высвобождением действующего вещества оценивались в 10 РКИ, а обычная форма препарата изучалась в 2 РКИ. Эффекты приема
обычной формы изосорбида динитрата изучались в 9 РКИ, а формы с его медленным высвобождением - в 2 РКИ.
Под интермиттирующим режимом терапии понимали прием нитратов с медленным высвобождением действующего вещества 1 раз в день или периодическое прикрепление пластыря с нитроглицерином, а под постоянным режимом - прием нитратов несколько раз в день или постоянное ношение пластыря с нитроглицерином. Определение высокой и низкой дозы нитратов существенно различалось в разных исследованиях, поэтому в данном метаанализе не оценивали эффекты конкретных доз нитратов, а изучали эффекты более низких и более высоких доз в целом.
Результаты анализа свидетельствуют о том, что как интермиттирующий, так и постоянный режим приема нитратов приводил к статистически значимому увеличению продолжительности физической нагрузки - на 31 и 53 с соответственно. Число приступов стенокардии также статистически значимо уменьшилось - на 2,89 приступа в неделю при постоянном режиме применения нитратов и до 1,5 приступа в неделю при интермиттирующем режиме.
Следует отметить, что использование более высоких доз нитратов при интермиттирующем режиме терапии сопровождалось увеличением продолжительности нагрузки на 21 с. В то же время при постоянном режиме приема нитратов более выраженное увеличение продолжительности нагрузки отмечалось при применении менее высоких доз.
Использование постоянного режима применения пластыря с нитроглицерином не приводило к улучшению качества жизни пациентов, которое было сходным с таковым при использовании интермиттирующего режима приема нитратов. В общей сложности 51,6% пациентов при приеме нитратов предъявляли жалобы на головную боль.
Авторы метаанализа сделали вывод об эффективности длительного приема нитратов для профилактики развития приступов стенокардии и улучшения переносимости физических нагрузок. При постоянном режиме терапии прием более низких доз был эффективнее, чем прием более высоких доз, для улучшения переносимости физических нагрузок. Напротив, при использовании интермиттирующего режима терапии более высокие дозы нитратов оказались более эффективными [7]. Кроме того, полученные данные позволяют предположить, что при интермиттирующем режиме приема более высоких доз длительнодействующих нитратов возможно достижение так называемого эффекта нулевого часа - это феномен, который заключается в том, что при прерывистом приеме высоких доз возможно сохранение хорошей переносимости физических нагрузок при практически нулевой концентрации препарата в крови.
Длительнодействующие нитраты, применяемые в клинической практике
В настоящее время в клинической практике у пациентов с хроническим течением стенокардии применяют как изосорбида динитрат, так и изосорбида мононитрат.
Лтм усферЛ. Новости кардиологии 2*2021
http://atm-press.ru
В качестве изосорбида динитрата обычно используют препарат Кардикет, преимущества которого включают как относительно длительный эффект, так и скорость его достижения, что позволяет применять Кардикет для профилактики приступов стенокардии, а также использовать сублингвально для купирования приступов стенокардии. В последнем случае эффект отмечается уже через 1-5 мин. После приема Кардикета его действие обычно начинается через 15-30 мин, а продолжительность действия достигает 4-6 ч. В зависимости от потребностей пациента и его ответа на прием препарата доза Кардикета составляет от 20 до 40 мг, а частота приема варьирует от 1 до 3 раз в сутки.
Эфокс лонг 50 мг представляет собой препарат изо-сорбида мононитрата, эффективность которого была подтверждена в клинических исследованиях, в частности в международном обсервационном исследовании IQOLAN [9]. В это исследование было включено 280 пациентов со стабильным течением стенокардии. Оценивали влияние перевода пациентов с приема короткодействующих или недостаточно длительнодействующих нитратов несколько раз в сутки на прием Эфокса лонг 1 раз в сутки на клинические проявления заболевания и качество жизни пациентов. Результаты исследования свидетельствуют о том, что применение Эфокса лонг сопровождалось улучшением ФК стенокардии и качества жизни пациентов. Через 3 мес после перевода на прием Эфокса лонг пациенты отмечали улучшение переносимости физических нагрузок, уменьшение числа приступов стенокардии. Кроме того, повысилась удовлетворенность лечением и уменьшилась частота развития побочных эффектов, обусловленных применением нитратов. Перевод на прием препарата 1 раз в сутки сопровождался повышением приверженности терапии. Через 3 мес после начала терапии 94,3% пациентов отмечали готовность продолжить прием Эфокса лонг.
Заключение
Таким образом, имеются доказательные данные, свидетельствующие об эффективности применения длитель-нодействующих нитратов для лечения пациентов с хроническим течением ИБС, у которых имеются приступы стенокардии и/или ишемия миокарда. Очевидно, что наиболее приемлемой тактикой применения нитратов следует считать интермиттирующий режим приема достаточной дозы изосорбида мононитрата.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Список литературы
1. Maron DJ, Hochman JS, Reynolds HR, Bangalore S, O'Brien SM, Boden WE, Chaitman BR, Senior R, Lopez-Sendon J, Alexander KP, Lopes RD, Shaw LJ, Berger JS, Newman JD, Sidhu MS, Goodman SG, Ruzyllo W, Gosselin G, Maggioni AP, White HD, Bhar-gava B, Min JK, Mancini GBJ, Berman DS, Picard MH, Kwong RY Ali ZA, Mark DB, Spertus JA, Krishnan MN, Elghamaz A, Moor-thy N, Hueb WA, Demkow M, Mavromatis K, Bockeria O, Petei-ro J, Miller TD, Szwed H, Doerr R, Keltai M, Selvanayagam JB, Steg PG, Held C, Kohsaka S, Mavromichalis S, Kirby R, Jeffries NO, Harrell FE Jr, Rockhold FW, Broderick S, Ferguson TB Jr, Williams DO, Harrington RA, Stone GW, Rosenberg Y; ISCHEMIA Research Group. Initial invasive or conservative strategy for stable coronary disease. The New England Journal of Medicine 2020 Apr;382(15):1395-407.
2. Patel MR, Jeremias A, Maehara A, Matsumura M, Zhang Z, Schneider J, Tang K, Talwar S, Marques K, Shammas NW, Gruberg L, Seto A, Samady H, Sharp ASP, Ali ZA, Mintz G, Davies J, Stone GW. 1-year outcomes of blinded physiological assessment of residual ischemia after successful PCI: DEFINE PCI Trial. JACC. Cardiovascular Interventions 2022 Jan;15(1):52-61.
3. Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Bren-tano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, Agewall S, Dickstein K, Edvardsen T, Escaned J, Gersh BJ, Svitil P, Gilard M, Has-dai D, Hatala R, Mahfoud F, Masip J, Muneretto C, Valgimigli M, Achenbach S, Bax JJ; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. European Heart Journal 2020 Jan;41(3):407-77.
4. Ferrari R, Camici PG, Crea F, Danchin N, Fox K, Maggioni AP, Manolis AJ, Marzilli M, Rosano GMC, Lopez-Sendon JL. Expert consensus document: a 'diamond' approach to personalized treatment of angina. Nature Reviews. Cardiology 2018 Feb;15(2):120-32.
5. Pavasini R, Camici PG, Crea F, Danchin N, Fox K, Manolis AJ, Mar-zilli M, Rosano GMC, Lopez-Sendon JL, Pinto F, Balla C, Ferrari R. Anti-anginal drugs: systematic review and clinical implications. International Journal of Cardiology 2019 May;283:55-63.
6. Heidenreich PA, McDonald KM, Hastie T, Fadel B, Hagan V, Lee BK, Hlatky MA. Meta-analysis of trials comparing beta-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA 1999 May;281(20):1927-36.
7. Wei J, Wu T, Yang Q, Chen M, Ni J, Huang D. Nitrates for stable angina: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. International Journal of Cardiology 2011 Jan;146(1):4-12.
8. Ferratini M. Risk of rebound phenomenon during nitrate withdrawal. International Journal of Cardiology 1994 Jun;45(2):89-96.
9. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е., Ратова Л.Г., Дмитриев В.В., Лебедева Н.А., Павлов В.Э., Бишеле Н.А., Демура С.А. Результаты международного исследования качества жизни пациентов со стабильной стенокардией на фоне терапии нитратами (IQOLAN). Кардиология 2003;43(9):4-7. ^
Role of Nitrates in the Treatment of Patients
with Angina Pectoris: Guidelines, Opinions, and Scientific Facts
S.RR. Gilyarevsky, M.V. Golshmid, N.G. Bendeliani, and I.M. Kuzmina
The paper covers approaches to the initial treatment tactics for a wide range of patients with chronic coronary heart disease. Up-to-date concepts of optimal anti-ischemic therapy are discussed. Data on the role of long-acting nitrates in the current basic combination anti-ischemic therapy are provided, as well as on the strategy of using long-acting nitrates, which has the greatest positive impact on the duration of exercise tolerance and the decrease in the number of angina attacks, and in particular on the tactics of intermittent therapy with isosorbide mononitrate. Evidence-based data on the efficacy of long-acting nitrates in patients with chronic angina and/or myocardial ischemia are discussed. Data from meta-analysis of 51 randomized clinical trials evaluating the anti-ischemic effect of long-acting nitrates are provided. Key words: ischemic heart disease, angina pectoris, long-acting nitrates, meta-analysis.
Л
Лтм >сферЛ. Новости кардиологии 2*2021 http://atm-press.ru
