CC BY
9
Место комбинации ингибитора ангиотензин-превращающего фермента с блокатором кальциевых каналов в фармакотерапии артериальной гипертонии
Кириченко Л. Л. Гацура С. В.1, Голосова А. Н.1, Овсянников К. В.1, Будик О. В.1, Федоров А. В.2
Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова; 2ГКУ "Центральный клинический госпиталь ФТС России". Москва, Россия
В статье рассматривается обоснованность приоритетного назначения комбинированной антигипертензивной терапии. Освещены фармакотерапевтические особенности стартового назначения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) в комбинации с анагонистами кальция (АК). Приведены данные современной литературы о влиянии комбинаций ИАПФ/АК на параметры сосудистого русла: микроциркуляцию и эндотелиальную дисфункцию.
Ключевые слова: артериальная гипертония, комбинированная антигипертензивная терапия, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, микроциркуляция, эндо-телиальная дисфункция.
Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2014; 13 (1): 64-68
Поступила 29/11-2012
Принята к публикации 10/07-2013
An angiotensin-converting enzyme inhibitor and calcium antagonist combination in pharmacotherapy of arterial hypertension
Kirichenko L. L.1, Gatsura S.V.1, Golosova A. N.1, Ovsyannikov K. V.1, Budik O. V.1, Fedorov A. V.2
1A.I. Evdokimov Moscow State Medico-Stomatological University; 2Central Clinical Hospital, Russian Federal Customs Service. Moscow, Russia
The paper focuses on the justification for preferential administration of antihypertensive combination therapy. Pharmacotherapeutic features of starting the treatment with a combination of angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) and calcium antagonists (AC) are reviewed. The authors also present the latest evidence on the ACEI/AC combination effects on such vascular parameters as microcirculation and endothelial dysfunction.
Key words: arterial hypertension, antihypertensive combination therapy, calcium antagonists, angiotensin-converting enzyme inhibitors, microcirculation, endothelial dysfunction.
Cardiovascular Therapy and Prevention, 2014; 13 (1): 64-68
АГ — артериальная гипертония, АГТ — антигипертензивная терапия, АД — артериальное давление, АПФ — ангиотензин-превращающий фермент, АТ11 — ангиотензин II, АТ1 — ангиотензин I, АК — антагонисты кальция, АК — антагонисты кальция, БРА 1 типа — блокаторы ангиотензиновых рецепторов 1 типа, ИА — индекс аугментации, ИАПФ — ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, ИБС — ишемиче-ская болезнь сердца, ССО — сердечно-сосудистые осложнения, ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания, САД — систолическое артериальное давление, NO — оксид азота, МЦ — микроциркуляция, СГТМ — спастический гемодинамический тип МЦ, ЗСГТМ — застойно-стазический гемодинамический тип МЦ, НГТМ — нормоциркуляторный гемодинамический тип МЦ, ФР — факторы риска, |3-АБ — |3-адреноблокатор.
Артериальная гипертония (АГ) — важнейший фактор риска (ФР) развития осложнений сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Согласно данным Федеральной целевой программы России по АГ, число впервые выявленных заболевших АГ в 2010г составило 982 тыс. человек. По материалам проведенного в 2009г исследования в рамках Федеральной программы "Профилактика и лечение артериальной гипертензии в Российской Федерации", сделаны выводы, что антигипертензивные препараты (АГП) принимают 69,5% больных АГ, из них постоянно принимают терапию в адекватной дозе 27,3%, а из последних контролируют артериальное давление (АД)
на уровне рекомендованных целевых значений только 23,2% пациентов [1].
Неудовлетворительный контроль АД, несомненно, вносит свой вклад в формирование количественных и качественных показателей демографической ситуации в Российской Федерации (РФ). В частности, согласно опубликованным данным Федеральной службы Государственной статистики за 2010г, количество умерших от болезней системы кровообращения в РФ достигло 1151917 чел., что составляет в структуре общей смертности 56,78%. Особенно высока смертность от ССЗ у лиц трудоспособного возраста, (>31%). Смертность мужчин трудо-
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): Тел.: 8 (495) 324-45-86, 8 (499) 167-50-80 e-mail: 9166195141@mail.ru
[Кириченко Л. Л. — д.м.н., проф, зав.каф. терапии № 2 ФПДО, Гацура С. В. -профессор кафедры, Голосова А. Н. — доцент кафедры, Овсянников К. В. — доцент кафедры, Будик О. В.* — аспирант кафедры, Федоров А. В. — врач-терапевт].
способного возраста превышает смертность женщин в 4,5 раза [2].
Помимо распространенных среди населения России малоподвижного образа жизни, курения и избыточной массы тела на фоне постоянных стрессов, важную роль играет низкая информированность населения о рисках и тяжести возможных осложнений АГ и невысокая приверженность медикаментозному лечению.
Убедительная связь между ростом риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) с повышением АД продемонстрирована в большом числе обсервационных исследований [3]. Эта связь начинается с уровня 115/75 мм рт.ст. и становится выраженнее вдвое, если уровень АД на >20/10 мм рт.ст. по сравнению с каждым прежним сравниваемым интервалом. Основными задачами лечения АГ является улучшение прогноза и повышение качества жизни пациентов. Для достижения этих целей требуется снижение АД до целевых цифр < 140/90 мм рт.ст. и коррекция всех модифицируемых ФР [4].
С 2013г в связи с публикацией новых Европейский рекомендаций по лечению АГ определен практически единый, кроме пациентов пожилого возраста, целевой уровень АД <140/90 мм рт.ст., включая больных с ССЗ, цереброваскулярными и почечными заболеваниями, т.к. более значительное снижение уровня АД до <130/80 мм рт.ст. не демонстрирует четких преимуществ в снижении числа сердечнососудистых событий (ССС) — так называемая концепция "чем меньше, тем лучше". Исключение в достижении более низкого порога АД, а именно диастолического АД (ДАД) <85 мм рт.ст., сделано для больных с сахарным диабетом [5]. Как в Российских (2010), так и в Европейских (2007, 2013) рекомендациях по диагностике и лечению АГ отмечено, что основные преимущества антигипертензивной терапии (АГТ) связаны со снижением АД как такового, и не зависят от того, какие именно препараты для этого назначаются [4—6]. Однако выводы некоторых мета-анализов демонстрируют превосходство одного класса АГП над другими в зависимости от конкретной клинической ситуации у определенной группы пациентов, что и послужило основанием для выбора в качестве монотерапии или компонента комбинированного лечения определенного лекарства по, так называемому, "преимущественному" или "вынужденному" показанию [4—6]. Самый большой спектр "преимущественных" показаний среди всех классов АГП имеют ингибиторы ангиотензин-превращаю-щего фермента (ИАПФ) и блокаторы ангиотензино-вых рецепторов (БРА) 1 типа. К больным, кому показаны в качестве стартовой АГТ ИАПФ или БРА 1 типа, относят пациентов, уже имеющих поражение органов-мишеней или ассоциированные клинические состояния, иными словами, это те, кто согласно стратификации риска по Фремингемской модели
уже имеют высокий и очень высокий дополнительный риск [4—6]. Польза в виде снижения риска развития инфаркта миокарда, повторного мозгового инсульта, сердечной недостаточности, ССО и смерти от них при наличии ишемической болезни сердца (ИБС) при применении препаратов, влияющих на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и, особенно, у пациентов с ее повышенной активностью, продемонстрирована в большом количестве исследований [7—10]. Для ИАПФ, в частности перин-доприла, доказаны кардио-, васкуло- и ренопротек-тивные свойства, а также способность снижать частоту ССО и увеличивать продолжительность жизни при длительном применении [11].
Связываясь с активными центрами АПФ в тканях и кровотоке, ИАПФ блокируют образование ангиотензина II (ATII) и подавляют разрушение бра-дикинина; это способствует усилению эффекта от действия оксида азота (NO), повышает образование вазо-дилататорных простагландинов, что и обуславливает эндотелиопротективный эффект, приводит к вазоди-латации, уменьшению воспаления в сосудистой стенке и прогрессирования атеросклероза, снижению активности тромбоцитов, а также повышению фибри-нолитической активности крови. Несмотря на то, что перечисленные эффекты считаются класс-специфичными, не все ИАПФ показали равнозначное действие как в экспериментальных, так и в клинических исследованиях. В частности, при сопоставлении сродства ряда наиболее распространенных в клинической практике ИАПФ эналаприла, периндоприла, квина-прила, рамиприла и трандолаприла к АПФ in vitro было показано большее сродство периндоприла к активному центру, ответственному за деградацию брадикинина, нежели к расщепляющему АТ1 участку этого фермента. Максимальный индекс селективности брадикинин/АТ1 был отмечен для периндоприла (1,44), что свидетельствует о более выраженном бра-дикинин-зависимом компоненте активности препарата. Для эналаприла это соотношение было равно 1,0 [12]. В другом исследовании in vivo на животных проводилась сравнительная оценка влияния различных ИАПФ на активность NO. На фоне сопоставимого антигипертензивного эффекта были отмечены достоверные различия на степень (ст.) активности NO-синтетазы в эндотелии аорты. По силе действия препараты распределились следующим образом: пери ндоприл>трандолаприл«квинаприл«рамиприл»энала прил; в сравнении с другими ИАПФ, периндоприл показал достоверно более выраженную стимулирующую активность в отношении NO-синтетазы. Не все ИАПФ вызывают значимое замедление апоптоза эндотелиальных клеток: в экспериментах на крысах in vivo при сравнении пяти перечисленных выше препаратов достоверное снижение апоптоза наблюдалось лишь при применении периндоприла, причем этот эффект не зависел от его антигипертензивного
действия. По силе воздействия на этот показатель препараты расположились следующим образом: периндо прил>рамиприл>>квинаприл»трандолаприл»энала-прил [13].
В последнее время получены любопытные, по большей части экспериментальные, данные у крыс со спонтанной АГ, свидетельствующие о росте количества циркулирующих эндотелиальных клеток-предшественников, обеспечивающих репарацию эндотелия в зонах сосудистого повреждения и неоваскуляри-зацию при применении ИАПФ и БРА 1 типа при одинаковом уровне снижения АД. Тем не менее, несмотря на сопоставимый антигипертензивный эффект, только ИАПФ, в частности периндоприл, существенно увеличил число циркулирующих эндоте-лиальных клеток-предшественников. По мнению авторов, это различие может вносить вклад в неодинаковые благоприятные эффекты препаратов, наблюдаемые в отношении защиты от ишемии [14].
Преимущества периндоприла по влиянию на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему были подтверждены в клиническом исследовании PERTINENT (The PERindopril - Thrombosis, InflammatioN, Endothelial dysfunction and Neurohormonal activation Trial) — дополнительный проект исследования EUROPA (European Trial on the Réduction of Cardiac Events with Perindopril in Stabie Coronary Artery Disease): у пациентов с ИБС через год лечения периндоприлом в дозе 8 мг/сут. наблюдалось достоверное и клинически значимое снижение уровня АТ11 на 27%, повышение уровня брадикинина на 15%, увеличение NO-синтетазы на 19% и ее активности на 27%, уменьшение скорости гибели клеток на 31% [15]. Периндоприл имеет большую доказательную базу по нефропротективному действию в исследовании ADVANCE (Action in Diabetes and VAscular disease — Preterax and DiamicroN MR Controlled Evaluation) [16], церебропротективному эффектах в исследовании PROGRESS (Perindopril pROtection aGainist Reccurent Stroke Study) [7].
Экспериментальные данные о влиянии периндо-прила при лечении гипертензивных крыс показали, что этот ИАПФ способствует улучшению функции эндотелия и снижает скорость ремоделирования на уровне артериол, а терапия небольшими дозами периндоприла в комбинации с индапамидом приводит к повышению капиллярного резерва у этих животных [17, 26]. Длительное лечение больных АГ (до 2 лет) периндоприлом по сравнению с атенололом приводило к восстановлению нормального соотношения между величиной просвета и толщиной стенки мелких сосудов по данным специального микроскопического изучения биоптатов ягодичной мышцы, при том, что АД в одинаковой степени контролировалось в обеих группах [27]. В исследованиях, выполненных на кафедре терапии № 2 ФПДО МГМСУ им. А. И. Евдокимова, показано, что применение ком-
бинации периндоприла с метопрололом тартратом у больных ИБС в сочетании с АГ в течение 24 нед. уменьшает степень влияния гиперперфузии на сосудистую стенку, восстанавливает собственную вазомоторную активность прекапиллярных сфинктеров, что регистрируется в виде увеличения доли пациентов с нормоциркуляторным гемодинамическим типом микроциркуляции (МЦ) (НГТМ) за счет уменьшения частоты распространения гиперемического (ГГТМ) и спастического типов МЦ (СГТМ) на фоне повышения индекса эффективности МЦ (ИЭМ) [18, 19].
Положительные эффекты от применения антагонистов кальция (АК) при АГ также весьма разнообразны. Селективные АК, влияя на ионный поток по кальциевым каналам L-типа, уменьшают внутриклеточную концентрацию кальция в гладкомышеч-ных клетках, что, в свою очередь, приводит к дилата-ции резистивных артерий. Препараты способствуют фибринолизу путем снижения активности ингиби-тора-1 активатора плазминогена, уменьшают воспаление после ишемии миокарда, тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток и внеклеточного мат-рикса равно как и гибель эндотелиальных клеток [20, 28, 29]. Отмечено улучшение реологических свойств крови при назначении препаратов рассматриваемого класса за счет повышения эластичности эритроцитов, связанное, вероятнее всего со снижением поступления ионов кальция в тромбоциты, что уменьшает агрегационную способность последних [32].
Селективные АК неоднородны по своей структуре, и их фармакологическое действие связано с различными точками приложения эффекта, что обусловливает различия их клинического применения. АК взаимодействуют с различными подтипами кальциевых рецепторов, расположенных на протяжении а1-субъединицы кальциевых каналов L типа. Показано, что производные фенилалкинамина взаимодействуют со специфическими для них канальными рецепторами подтипа V, производные бензодиазе-пина — с рецепторами подтипа D, а производные 1,4-дигидропиридина взаимодействуют с канальными рецепторами подтипа N [20].
Отмечено различие рассматриваемых препаратов в преимущественном взаимодействии с активированными кальциевыми каналами — такая ситуация наблюдается в быстро активируемых тканях проводящей системы предсердий и атриовентрикулярного узла, в силу чего АК группы верапамила и дилтиазема относятся к антиаритмическим лекарственным средствам. Производные же 1,4-дигидропиридина имеют большее сродство с инактивированными трансмембранными кальциевыми каналами L типа [20].
У АК второго поколения из класса 1,4-дигидро-пиридинов — амлодипина, являющегося рацемической смесью лево- (S) и право- (R) вращающих изомеров, сродство S-изомера с медленными кальциевыми каналами L типа в ~ 1000 раз превосходит сродство
R-изомера, тогда как R-изомер, в отличие от S-изомера, обладает выраженной способностью стимулировать синтез NO эндотелиальными клетками сосудов и восстанавливать баланс между AT II и NO [21, 22]. Это свойство R-изомера обусловливает такой побочный эффект (ПЭ) амлодипина, как периферические отеки, которые по данным различных авторов наблюдаются у 9—32% пациентов [22].
Современные отечественные и международные рекомендации по лечению АГ в последние десятилетия значительно расширили возможности применения комбинированной АГТ. В последние годы произошла переоценка состава комбинаций АГП с позиции их рациональности, эффективности и безопасности [4—6]. В рекомендациях ESH/ESC 2007 г. подчеркивалось, что, независимо от вида препарата, монотерапия может эффективно снизить АД лишь у ограниченного числа больных АГ, а большинству пациентов для достижения контроля АД требуется комбинация как минимум из двух препаратов [6].
Там же указано о целесообразности начала лечения с комбинации препаратов у больных из группы высокого, очень высокого рисков или с очень высоким исходным АД. Этим больным полнодозовая комбинированная терапия может быть назначена на старте лечения. Отмечено, что все преимущества комбинированной терапии, такие как усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия лекарств и нивелирование ПЭ каждого составляющего присущи только рациональным сочетаниям. К их числу относится комбинация ИАПФ с АК, показавшая высокую эффективность в плане снижения риска ССО в сравнении с сочетанием атенолола и тиазидного диуретика в исследовании ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm) с участием ~ 19 тыс. пациентов [23]. Для выяснения возможных механизмов выявленных в плане прогноза различий в рамках программы ASCOT-BPLA было организовано субисследование CAFE (Conduit Artery Functional Endpoint), которое помогло в значительной мере объяснить полученные результаты [24]. Анализ результатов ASCOT-BPLA позволил сделать вывод, что, несмотря на одинаковое снижение АД на плечевой артерии, применение режима комбинированной терапии с использованием в-адреноблокатора (в-АБ) (ате-нолол) менее эффективно в снижении центрального систолического (САД) и пульсового АД, измеряемого методом апланационной тонометрии лучевой артерии. Анализ кривой пульсовой волны (ПВ) показал, что прямая ПВ, непосредственно обусловленная систолой левого желудочка, была значительно ниже у больных, получавших атенолол и диуретик, что было вызвано снижением величины сердечного выброса. Однако у этих же пациентов амплитуда отраженной ПВ и соответственно индекс аугментации (ИА) (ИА определяет соотношение величины отраженной и прямой ПВ) за счет того, что у них сохранялось более высокое пери-
ферическое сосудистое сопротивление, были значительно выше, чем у больных, получавших амлодипин и периндоприл. Последний фактор и обусловил в конечном итоге более высокий уровень САД в аорте на фоне приема в-АБ и диуретика, поскольку вклад усиленной и преждевременно возвращающейся ПВ в формирование величины САД оказался более существенным, чем снижение прямой ПВ. Одновременно по причине преждевременного возвращения отраженной ПВ на фоне терапии атенололом и бендрофлуме-тиазидом происходило снижение ее вклада в формирование величины ДАД. Это в свою очередь способствовало увеличению пульсового АД в аорте. Таким образом, исследованием ASCOT, точнее его программой BPLA, убедительно показано, что комбинация АК + ИАПФ достоверно более эффективна в плане снижения сердечно-сосудистого риска, чем комбинация в-АБ + диуретик. При этом проведенное в его рамках субисследование CAFE подтвердило, что центральное давление в аорте является более сильным предиктором развития инсультов и осложнений ИБС, чем периферическое АД на плечевой артерии [24, 25].
Данные о влиянии АК на состояние МЦ противоречивы. Тем не менее, в ряде работ подтвердилось, что препараты этой группы уменьшают отношение толщины стенки артериол к диаметру просвета, а также увеличивают плотность капилляров [28]. Такой эффект связан с тем, что мелкие сосуды в большей степени, чем крупные, зависят от внеклеточного кальция; таким образом, препараты этого класса эффективно ингибируют вызванную эндотелином вазоконстрикцию именно на этом уровне [28, 29]. Применение амлодипина у больных АГ на фоне нормализации АД отмечалось повышение эффективности МЦ, измеряемой методом лазерной допплеров-ской флоуметрии (ЛАКК—01, Россия) [30]. Наилучшие результаты были у пациентов с исходно НГТМ и СГТМ. У больных АГ с застойно-стазическим (ЗСГТМ) и ГГТМ микрокровотока отмечалось усугубление имеющихся расстройств в микрососудистом русле. Только при использовании 3-х компонентной терапии у пациентов с АГ 2—3 степеней, включавшей трандалоприл/верапамил/гидрохлортиазид, применяемой в течение 24 нед., происходит существенное увеличение показателя МЦ и уменьшение частоты ЗСГТМ на фоне нормализации АД [31]. Опубликованных в настоящее время сравнительных исследований по влиянию комбинированной АГТ, включающей ИАПФ периндоприл с различными АК: периндоприл + дилтиазем, периндоприл + амлодипин, периндоприл + верапамил, на показатели МЦ русла у больных АГ в доступной литературе не найдено.
Заключение
В последнее десятилетие происходит уточнение и переосмысление особенностей применения традиционных АГП и их комбинаций с приоритетами
воздействия на органы-мишени АГ. В частности, к комбинациям АГП, предлагаемым для лечения АГ, предъявляется целый ряд требований: помимо достижения целевого уровня АД при условии безопасности для пациента, от оптимального сочетания АГП ожидают таких эффектов, как восстановление эндотелиальной функции, улучшение структуры сосудов различного калибра, нормализации гемостаза, что, в конечном счете, приводит к увели-
Литература
1. Ostroumova OD, Shorikova EG, Galeev NYu, et al. Prospects of application of inhibitors of angiotensin-converting-enzyme inhibiting and their combination with diuretic in the light of new edition of the Russian recommendations about diagnostics and treatment of an arterial hypertension of 2010: best of the best. Consilium Medicum 2011; 13 (1): 38-42. Russian (Остроумова О. Д., Шорикова Е. Г., Галеева Н. Ю., Фролова Л. И. Перспективы применения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и их комбинации с диуретиками в свете новой редакции Российских рекомендаций по диагностике и лечению артериальной гипертонии 2010 года: лучшие из лучших. Consilium Medicum 2011; 13 (1): 38-42).
2. Oshchepkova EV, Dovgalevsky PYa, Gridnev VI. Register of an arterial hypertension. Therapeutic Archive 2007; 79 (1): 46-8. Russian (Ощепкова Е. В., Довгалевский П.Я., Гриднев В. И. Регистр артериальной гипертонии. Тер архив 2007; 79 (1): 46-8).
3. Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, Peto R, Collins R. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a metaanalysis of individual datafor one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002; 360:1903-13.
4. Diagnosis and treatment of arterial hypertension. Russian recommendations (fourth review). System Hypertension 2010; 3: 5-26. Russian (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр). Системные гипертензии 2010; 3: 5-26).
5. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, et al. 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension. Journal of Hypertension 2013; 31 (7):1281-357.
6. ESH/ESC Guidelines committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25:1105-87.
7. PROGRESS Collaborative group. Effect of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patient with cerebrovascular disease. Eur Heart J 2003; 24: 475-84.
8. Remme WJ. EUROPA: perindopril's benefits according to blood pressure and endothelial function in coronary artery disease. Oral presentation. A Satellite Symposium held during the Congress. Munich 2004.
9. The HOPE Study Investigators. Effects of an angitensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. N Eng J Med 2000; 342: 145-53.
10. ONTARGET Investigators. Telmisartan, ramipril, or both in patients at high risk for vascular events. N Engl J Med 2008; 358: 1547-59.
11. Napalkov DA. Therapy of Perindopril: Organoprotection: Non Just the Antihypertensive Effect. Kardiologiia 2012; 12: 80-3. Russian (Напалков Д. А. Терапия периндопри-лом: органопротекция, а не только антигипертензивный эффект. Кардиология 2012;12: 80-3).
12. Ceconi C, Francolini G, Olivares A, et al. Angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors have different selectivity for bradykinin binding sites of human somatic ACE. Eur J Pharmacol 2007; 577: 1-6.
13. Ceconi C, Francolini G, Bastianon D. Differences in the Effect of Angiotensin-converting enzyme (ACE) Inhibitors on the rate of endothelial cell apoptosis: in vitro and in vivo studies. Cardiovascular Drugs Their 2007; 21: 42-9.
14. Jean Sebastien Silvestre, Bernard I. Levy Circulating progenitor cells and cardiovascular outcomes: latest evidence on angiotensin-converting enzyme inhibitors. European Heart Journal Supplements (2009); 11 (Supplement E): E17-21.
15. Ceconi C, Fox KM, Remme WJ, et al. ACE inhibition with perindopril and endothelial dysfunction. Results of substudy of the EUROPA study: PERTINENT. Cardiovas Res 2007; 73: 237-46.
16. Patel A, ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide onmacrovascular andmicrovascular outcomes in patients with type 2 diabetesmellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial. Lancet 2007; 370: 829-40.
17. Rakusan K, Cicutti N, Maurin A, et al. The effect of treatment with low dose ACE inhibitor and / or diuretic on coronary microvasculature in stroke-prone SHR. Microvasc Res 2000; 59: 243-54.
чению продолжительности и улучшению качества жизни больных ССЗ.
Таким образом, представленные выше данные свидетельствуют уже о доказанном клиническом и метаболическом синергизме ИАПФ и АК, однако сведения о влиянии этой комбинации на различные звенья сосудистого русла пока немногочисленны, что требует дальнейшего поиска и уточнения точек приложения различных АК совместно с ИАПФ.
18. Kirichenko LL, Golosov AN, Gatsura SV. Comparative assessment of the microcirculation in hypertensive patients with stage I-II and stable angina bradikarditicheskih the use of different drugs in combination with perindopril. Medical care in 2009; 3: 21-4. Russian (Кириченко Л. Л., Голосова А. Н., Гацура С. В. Сравнительная оценка состояния микроциркуляции у больных артериальной гипертензией I-II стадии и стабильной стенокардией при применении различных брадикардитических препаратов в сочетании с периндопри-лом. Медицинская помощь 2009; 3: 21-4).
19. Golosova A, Kirichenko L, Gatsura S. Comparative study of perindopril combination effect of microcirculatory blood flow in hypertensive patients with coronary heart disease. J Hypertens 2010; 28: 11.446.
20. Лайонел Х. Опи, Бернард Дж Герш. Под общей редакцией и с дополнениями профессора В. Н. Хирманова. Лекарства в практике кардиолога.— М.: Рид Элсивер, 2010; 784 с.— с. 90-138.
21. Zhang XP, Loke KE, Mital S, et al. Paradoxical release of nitric oxide by an L-type calcium channel antagonist, the R+ enantiomer of amlodipine. J Cardiovasc Pharmacol 2002; 39 (2): 208-14.
22. Thacker HP. S-amlodipine the 2007 clinical review. J Indian Med Assoc 2007; 105 (4): 180-6.
23. Dalhof B, Sever PS, Poulter NR, et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindoprilas required vs. atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA) a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 895-906.
24. The CAFE investigators, for the ASCOT investigators. Differential impact of blood pressure-lowering drugs on central aortic pressure and clinical outcomes principal results of the conduit artery evaluation (CAFE) study. Circulation 2006; 113: 1213-25.
25. Boitsov CA. ASCOT Study — an argument in the struggle between the New and the Old and a step towards the values revaluation. Consilium medicum 2006; 11: 5-11. Russian (Бойцов С. А. Исследование ASCOT как аргумент в борьбе "нового" со "старым" и шаг к переоценке "системы ценностей". Consilium medicum 2006; 11: 5-11).
26. Levy BI, Duriez M, Samuel JL. Coronary microvasculature alteration in hypertensive rats: effect of treatment with a diuretic and an ACE inhibitor. American J Hypertens 2001; 14: 7-13.
27. Schiffrin EL. Vascular remodeling and endothelial function in hypertensive patients: effects of antihypertensive therapy. Scand Cardiovasc J 1998; 47: 15-21.
28. Levy BI, Ambrosio G, Pries AR, Struijker-Boudier HAJ. Microcirculation in hypertension. A new target for treatment? Circulation 2001; 104: 735-40.
29. Belenkov YN, Privalova EV, Danilogorskaya YA, et al. Remodeling of Vascular Bed in Patients With Arterial Hypertension: Possibilities of Diagnostics and Correction. Kardiologiia 2012; 6: 67-72. Russian (Беленков Ю. Н., Привалова Е. В., Данилогорская Ю. А. и др. Ремоделирование сосудистого русла у больных артериальной гипертонией: возможности диагностики и коррекции. Кардиология 2012; 6: 67-72).
30. Tsareva VM, Hozjainova NJ, Bezaltynnyh MS, et al. Amlodipine advantages in arterial hypertension therapy. Rational Pharmacother Card 2008; 5: 53-6. Russian (Царева М. В., Хозяинова Н. Ю., Безалтынных М. В. и др. Возможности амло-дипина в терапии артериальной гипертонии. Рациональная фармакотерапия в кардиологии 2008;5: 53-6).
31. Kirichenko LL, Korolev AP, Gatsura SV, Golovkova OV. Combination drugs in antihypertensive therapy. Cardiovascular Therapy and Prevention 2007; 6 (6): 103-8. Russian (Кириченко Л. Л., Королев А. П., Гацура С. В., Головкова О. В. Применение комбинированных препаратов в антигипертензив-ной терапии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6 (6): 103-8).
32. Yin SM, Chen XL, Nie DN, et al. The effects of chloride channel blockers on thrombocytic cytoplasmic free calcium concentration and platelet aggregation. [Article in Chinese] Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2005; 26 (3): 170-4.
