CC BY
81
А.И. КРЮКОВ, д.м.н., профессор, А.Ю. ИВОЙЛОВ, д.м.н., профессор, Ю.В. ЛУЧШЕВА, к.м.н., А.И. МАЧУЛИН, к.м.н.
Научно-исследовательский клинический институт оториноларингологии им. Л.И. Свержевского Департамента здравоохранения г. Москвы
МЕСТО ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ
В ЛЕЧЕНИИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛОР-ОРГАНОВ
Острые и хронические заболевания ЛОР-органов занимают значительное место в структуре патологии как у взрослых, так и у детей. Так, например, в США синуситы стали самым массовым заболеванием, обогнав по распространенности артериальную гипертензию и артриты (данные Национального центра по статистике болезней США). Одновременно все актуальнее становится проблема неэффективности местной и системной противомикробной и противовирусной терапии за счет поливалентной резистентности отсутствия на рынке новых формул. Применение физиотерапевтических и хирургических методов далеко не всегда приводит к желаемому результату. Анализ причин недостаточной эффективности терапии заболеваний ЛОР-органов свидетельствует об изменении иммунологической реактивности пациентов с подобной патологией.
Ключевые слова:
заболевания ЛОР-органов фармакотерапия иммунологическая реактивность иммуномодуляторы Полиоксидоний
В настоящее время часто рецидивирующие вирусные, бактериальные и грибковые инфекции верхних дыхательных путей трактуются как клинические проявления вторичной иммунной недостаточности. Вторичная иммунная недостаточность (ВИН) означает наличие изменений в функционировании иммунной системы, развившихся в позднем постнаталь-ном возрасте или у взрослых, не связанных с генетическими дефектами. Такие факторы, как инфекционные воспаления, аллергопатология (атопический дерматит, бронхиальная астма, поллиноз, экзема с инфекционным синдромом), аутоиммунная патология, заболевания желудочно-кишечного тракта, снижение функции симпатико-адрена-ловой системы, конституциональная предрасположенность, социально-бытовые условия, имеют наибольшее значение в развитии ВИН [1-3]. Синдром ВИН характеризуется склонностью к вялому упорному течению патологических процессов, неэффективностью стандартной терапии, преобладанием в качестве возбудителей оппортунистических или условно-патогенных микроорганизмов, а также патогенной флоры с атипичными биологическими свойствами, наличие антибиотикорезистентности. На фоне ВИН столь характерные для детского возраста заболевания, как аденоидиты, ангины, отиты, ОРВИ при отсутствии своевременного адекватного лечения, направленного на коррекцию иммунных нарушений, могут оставить след во взрослом возрасте в виде хронической патологии небных миндалин, ушей, придаточных пазух носа.
Стоит отметить, что процесс активного развития лимфо-эпителиальной глоточной системы, являющейся частью
MALT-системы (Mucosa-Associated Lymphoid Tissue), т. е. частью целостной иммунной системы, происходит в раннем детском возрасте. Антигенная стимуляция глоточной миндалины начинается с рождения. Заселение лактоба-цилл, анаэробных стрептококков, фузобактерий, а-гемо-литического стрептококка, энтерококков, коринебактерий, нейссерий, коагулазонегативных стафилококков приводит к формированию глоточной и небных миндалин к году. Физиологический пик развития лимфоэпителиальной ткани глоточного кольца приходится на возраст 3-5 лет.
При проникновении в организм инфекционного агента в ответ на вызываемое им повреждение тканей возникает воспаление с целью устранить возникшее повреждение, уничтожить и/или элиминировать патогенный микроорганизм. Первым барьером на пути патогенного микроорганизма является слизистая оболочка верхних дыхательных путей, в частности глотки. Благодаря выработке слизи происходит механическая изоляция и элиминация инфекционного агента. Процессу элиминации способствуют и содружественные движения ресничек мерцательного эпителия слизистых оболочек верхних дыхательных путей. Кроме того, в слизи содержатся полисахариды, блокирующие рецепторы адгезии микроорганизмов, а также различные бактерицидные вещества (лакто-феррин, лизоцим и т. д.). Это важнейшие факторы неспецифической защиты. На следующем этапе развивается местная реакция, активирующая процесс миграции воспалительных клеток в патологический очаг и выработку и выброс в него различных медиаторов. Исследованиями показано, что герминативные центры фолликулов глоточной и небных миндалин представляют В-зону, участвуют в «обучении» В лимфоцитов, вырабатывающих IgA и IgM. В экстрафолликулярных зонах сосредоточены Т-лимфоциты [4]. Происходит активация специфического местного иммунитета за счет выделения секреторных IgA и IgM. При этом IgA отличается от циркулирующих в крови иммуноглобулинов того же класса присутствием в нем секреторного компонента (SC) и j-пептида. Основная функция последнего заключается в связывании мономер-
ных молекул 1дА в димеры и полимеры и защите молекулы 1дА от протеолитической деградации [5]. Секреторные IдА и 1дМ образуют первую линию иммунной защиты слизистой оболочки респираторного тракта и лимфатического глоточного кольца.
При острой инфекции респираторного тракта вторичные изменения в иммунном статусе, как было показано многочисленными исследованиями, обычно не выявляются. Затянувшийся инфекционный процесс в дыхательных путях (хронический тонзиллит, хронический риносинусит и т. д.) нередко приводит к нарушениям как системной, так и местной защиты от инфекции.
Хронический тонзиллит (ХТ). По современным данным, ХТ представляет собой хроническое воспаление небных миндалин, сопровождающееся угнетением неспецифических факторов естественной резистентности организма, нарушением как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета. Заболевание является классическим примером вторичного иммунодефицитного состояния. ХТ широко распространен во всех возрастных группах населения: он встречается у 4-10% взрослых и 12-15% детей. Кроме того ХТ, характеризуется способностью провоцировать и поддерживать сопряженную патологию других органов и систем организма [6-8]. Стоит отметить, что клинически ХТ в большинстве случаев развивается незаметно, маскируясь частыми ОРВИ. Патогенез заболевания включает репаративное замещение паренхимы миндалины соединительной тканью за счет трансформации фибробластов, образование инкапсулированных очагов некроза и вовлечение в воспаление регионарных лимфатических узлов. Исследованию особенностей состояния системы иммунитета при ХТ посвящено большое количество работ [9-11].
Полиоксидоний включен в Клинические рекомендации по оториноларингологии при остром фарингите, хроническом тонзиллите, фарингомикозе, паратонзиллярном абсцессе, аденоидите, отомикозе, остром гнойном среднем отите, хроническом гнойном среднем отите с внутричерепными осложнениями, орбитальных и внутричерепных осложнениях риногенного происхождения
При этом заболевании происходит существенное изменение уровня секреторного 1дА в ротоглоточном секрете, нарушение активности естественных киллеров и уровня высокоаффинной фракции Т-лимфоцитов крови, что определяет количественную и качественную недостаточность иммунного ответа. Одновременно формируются аутоиммунные реакции гуморального и клеточного типа по отношению к тканям миндалин и пролиферирую-щей соединительной ткани [12].
В связи с этим лечение ХТ должно затрагивать все патофизиологические звенья с обязательным акцентом на коррекции иммунных нарушений. В клинической практике с этой целью предпочтительно использовать неспецифические иммуномодулирующие средства, в
частности Полиоксидоний. Препарат оказывает прямое воздействие на фагоцитарное звено, активируя миграцию макрофагов, повышает их переваривающую способность в отношении патогенных микроорганизмов. Кроме того, препарат активирует продукцию цитокинов лейкоцитами, усиливает продукцию интерлейкинов, интерферонов, усиливает цитотоксичность NK-клеток, стимулирует антителообразование. Полиоксидоний регулирует иммунологическую активность организма (повышая пониженную и понижая завышенную), поэтому может назначаться без обязательного исследования иммунологического статуса. Препарат включен в Клинические рекомендации по оториноларингологии при остром фарингите, хроническом тонзиллите, фаринго-микозе, паратонзиллярном абсцессе, аденоидите, ото-микозе, остром гнойном среднем отите, хроническом гнойном среднем отите с внутричерепными осложнениями, орбитальных и внутричерепных осложнениях риногенного происхождения [13]. Разнообразие форм выпуска позволяет использовать разные способы введения Полиоксидония в зависимости от тяжести и локализации инфекционного процесса. Рекомендуемые схемы лечения при ангине предполагают применение Полиоксидония сублингвально, рассасывая по 2 таблетки во рту 2 раза в сутки в течение 10-14 дней. При сублингвальном применении препарат активизирует лимфоидные клетки верхних дыхательных путей, что обеспечивает повышение местной устойчивости к инфекции. Включение Полиоксидония в схему терапии способствует более быстрой нормализации состава микробного пейзажа ротоглотки с исчезновением Р-гемолитического стрептококка, уменьшению размеров гипертрофированной глоточной миндалины, купированию гиперемии, уменьшению отека слизистой оболочки глотки и миндалин, уменьшению тяжести течения заболевания. Поскольку наряду с иммуномодулирую-щим действием Полиоксидоний обладает выраженной детоксикационной и противовоспалительной активностью, его прием позволяет уменьшить явления интоксикации, быстрее улучшить самочувствие пациента. При ХТ рекомендуется применять Полиоксидоний внутримышечно 6 мг 1 раз в день через 2 дня на 3-й, всего пять инъекций. Помимо прочих эффектов, данный препарат обеспечивает увеличение эффективности кооперативного взаимодействия лимфоцитов в реакциях антитело-образования, а также позволяет предотвратить срыв противоинфекционного иммунитета в случае истощения резервных возможностей макрофагального звена при длительно текущем инфекционном процессе, который лежит в основе хронического тонзиллита. Также Полиоксидоний обладает высокими адсорбционными возможностями, тем самым снижая проявления тонзил-логенной интоксикации.
Клинический случай 1
Пациентка С. 27 лет в декабре 2014 г. была направлена на консультацию врачом-оториноларингологом районной поликлиники в ГБУЗ НИКИО им. Л.И. Свержевского
с диагнозом хронический тонзиллит, компенсированная форма, с явлениями стертого обострения для решения вопроса о дальнейшем лечении. Пациентка предъявляла жалобы на ощущение дискомфорта в глотке (боль при глотании, покалывание, сухость, першение, кашель), головную боль. За четыре дня до госпитализации на фоне простуды головная боль и боль в горле усилились, что заставило ее обратиться к терапевту по месту жительства. На приеме у врача артериальное давление было 120/80 мм рт. ст., цифры которого соответствовали постоянным значениям, температура 36,7 °С. Врач-терапевт, учитывая клиническую картину заболевания, рекомендовал консультацию оториноларинголога. В анамнезе у пациентки ангины 1-2 раза в год с детского возраста. В последние 3-4 года наблюдается изменение характера обострений: температура тела повышается лишь до субфебрильных цифр, боль в горле при глотании умеренная, продолжительность острого периода составляет 3-4 дня. Больная каждый раз при обострении получала системную антибактериальную терапию, сопровождавшуюся местным применением разнообразных антисептических средств. Проводимая терапия каждый раз купировала проявления острого процесса, однако субъективные жалобы и данные объективного обследования свидетельствовали о наличии хронического процесса. При поступлении пациентке произведена фарингоскопия, при которой отмечены утолщение и гиперемия слизистой оболочки, избыточное количество слизи, гнойные налеты на увеличенных в размерах миндалинах. Также было проведено микробиологическое исследование материала с поверхности небных миндалин и содержимого тонзиллярных лакун, общий и биохимический анализы крови и мочи, исследование иммунного статуса. В клиническом и биохимическом анализах крови патологических изменений не отмечено. При исследовании иммунного статуса до лечения выявлен вторичный иммунодефицит с нарушениями клеточного и гуморального иммунитета, фагоцитарного процесса и количественным дефицитом натуральных киллеров.
На фоне лечения, включавшего антибактериальную терапию и промывание лакун растворами антисептиков, состояние пациентки улучшилось, однако фарингоскопическая картина спустя 7 дней лечения изменилась незначительно. Решено было продолжить терапию, усилив ее применением иммуномодулятора Полиоксидоний в дозе 48 мг/сут по 2 таблетки под язык 2 раза в день в течение 14 дней. Уже через сутки сублингвального введения препарата уменьшается интенсивность головной боли и интоксикации. По окончании курса пациентка не предъявляла жалоб. При осмотре на 4-й день применения Полиоксидония отмечена нормализация окраски небных миндалин и дужек и очищение лакун от патологического содержимого, уменьшение размеров миндалин произошло на 5-й день приема иммуномодулятора.Исследование после проведенного лечения выявило достоверную положительную динамику изменений основных параметров, характеризующих состояние иммунной системы и факторов неспецифической резистентности: увеличение абсолютного и относительного количества Т-лимфоцитов,
Т-хелперов, нормализация баланса иммунорегуляторных субпопуляций Т-лимфоцитов, повышение функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов в тестах кислородзависимого и кислороднезависимого фагоцитоза, увеличение количества NK-клеток. Пациентка продолжала наблюдаться в консультативно-поликлиническом отделении института. Спустя месяц практически исчезла гипертрофия глоточных миндалин, спустя 6 мес. наблюдения пациентка практически здорова, эпизодов обострения тонзиллита не отмечено. При обследовании в динамике указанные положительные сдвиги в системе иммунитета сохраняются.
Полиоксидоний имеет несколько форм выпуска, которые эффективно применяются в терапии ЛОР-органов, - таблетки, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения, который разрешено применять у детей с 6 мес. интраназально
Стоит отметить, что наше клиническое наблюдение подтверждается результатами клинических исследований. Так, по данным В.Н. Костюк, включение Полиоксидония в комплексную терапию больных с хроническим деком-пенсированным тонзиллитом позволяет сократить продолжительность периода нетрудоспособности с 12,0 до 8,7 дней, добиться выраженного положительного клинического и иммунологического эффекта у 75,0% больных, сохранить его в течение года в 68,7% наблюдений, сократить продолжительность антибиотикотерапии с 10 до 5-7 дней. Кроме того, применение препарата Полиоксидоний дает возможность получить стойкий клинический эффект и нормализацию иммунологического статуса в течение 1 года и более [14].
В другом исследовании с участием 69 больных с компенсированной формой хронического тонзиллита, получавших Полиоксидоний на фоне стандартной терапии, была продемонстрирована более полная, быстрая положительная динамика клиникоиммунологических показателей, а также более стойкий терапевтический эффект в течение 6 мес. наблюдения. Полученные данные позволили рекомендовать включение Полиоксидония в комплексную терапию больных с хроническим тонзиллитом [15].
Сходные результаты получены в педиатрической практике. На фоне применения Полиоксидония была отмечена нормализация состава микробного пейзажа носоглотки с исчезновением бета-гемолитического стрептококка, уменьшились размеры гипертрофированной глоточной миндалины, снижались частота и тяжесть течения ОРВИ у детей. Наблюдалось благоприятное влияние Полиоксидония на течение хронических воспалительных заболеваний носоглотки и состояние лимфоэпи-телиального кольца на фоне вирусных инфекций. Ни в одном из наблюдений ни общих, ни местных побочных реакций не отмечено.
Хронический риносинусит. Воспалительные заболевания околоносовых пазух являются одной из наиболее
актуальных проблем оториноларингологии. В последние десятилетия заболеваемость синуситами возросла почти в 3 раза, при этом наблюдается отчетливая тенденция к увеличению частоты рецидивирующих и хронических форм синусита. Кроме того, хронические заболевания полости носа и околоносовых пазух зачастую ведут к аллергизации организма, развитию бронхолегочной патологии, а также дисфункции многих внутренних органов и систем организма [17, 18]. Как и в случае хронического воспаления глоточных миндалин, в настоящее время утверждается мнение о том, что ведущим фактором патогенеза хронического рецидивирующего синусита является иммунная несостоятельность. В условиях острого воспалительного или обострения хронического процесса важная роль в фагоцитозе инфекционной пио-генной микрофлоры отводится нейтрофилам. Между тем хроническое воспаление отличается от острого преобладанием моноцитарно-макрофагальной реакции и лимфо-идной инфильтрацией тканей в зоне воздействия патогенного фактора. В связи с этим очевидно, что в ряде случаев развития инфекционного воспалительного процесса, индуцируемого вирусами, грибами, хламидиями и другими возбудителями, макрофаги не обеспечивают завершенного фагоцитоза. При этом возникает, с одной стороны, персистирование инфекционных возбудителей, с другой - длительная антигенная стимуляция клеток мононуклеарно-фагоцитирующей системы, Т- и В-лимфо-цитов приводит к усилению продукции специфических
иммуноглобулинов, развитию гиперэргических реакций клеточного типа, а также формированию синдрома системного воспалительного ответа. По литературным данным, основанным на клинических наблюдениях, у большинства пациентов с хроническим риносинуситом отмечаются различные отклонения в иммунологическом статусе с появлением признаков вторичного иммунодефицита [19].
Это является свидетельством необходимости включения иммуномодулирующих средств в состав комплексной терапии не только хронических риносинуситов, но и острых синуситов у пациентов, имеющих факторы риска хронизации воспалительного процесса (сопутствующие длительно текущие хронические заболевания и гиповита-минозы, аллергические заболевания, неблагоприятные бытовые, психологические условия и профессиональные факторы, злоупотребление алкоголем, курение, пассивное вдыхание табачного дыма, наркотическая зависимость, нерациональное, несбалансированное, недостаточное питание, применение лекарственных препаратов, обладающих побочным иммуносупрессивным действием).
Комплекс свойств Полиоксидония позволяет более быстро снять симптомы интоксикации, снизить температуру. За счет снятия отека слизистой оболочки улучшается дренирование околоносовых пазух, что, несомненно, повышает качество жизни пациентов. Немаловажным аспектом является тот факт, что Полиоксидоний имеет несколько форм выпуска, которые эффективно применя-
ются в терапии ЛОР-органов, - таблетки, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и местного применения, который разрешено применять у детей с 6 мес. интраназально.
Клинический случай 2
Пациентка К. 50 лет поступила в отделение оториноларингологии городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова Департамента здравоохранения г. Москвы в экстренном порядке с жалобами на заложенность носа, снижение обоняния, резкую головную боль, периодическое ощущение стекания по задней стенке глотки. Из анамнеза известно, что заложенность носа больная стала отмечать последние 1,5-2 года, периодически беспокоили головные боли, по поводу которых принимала различные анальгетики самостоятельно. За четыре дня до госпитализации на фоне простуды головная боль усилилась, что заставило ее обратиться к терапевту по месту жительства. На приеме у врача артериальное давление было 130/80 мм рт. ст., цифры которого соответствовали постоянным значениям, температура 37,4 °С. Врач-терапевт, учитывая клиническую картину заболевания, рекомендовал консультацию оториноларинголога. При выполнении компьютерной томографии околоносовых пазух обнаружено субтотальное затенение левой верхнечелюстной пазухи с наличием жидкости, пневматизация остальных околоносовых пазух не нарушена.
При проведении риноскопии слизистая оболочка полости носа гиперемирована, умеренно отечная, перегородка носа по средней линии. В передних отделах полости носа умеренное количество сухих гнойных корок. Носовое дыхание затруднено. Со стороны других ЛОР-органов без признаков воспаления.
В клиническом анализе крови лейкоцитоза не отмечено, СОЭ в пределах референсных значений. Уровень глюкозы в венозной крови натощак - 7,8 ммоль/л. На основании клинической картины заболевания и данных компьютерной томографии околоносовых пазух больной выстав-
лен диагноз левосторонний верхнечелюстной синусит, давность возникновения которого установить невозможно.
Начата эмпирическая системная антибактериальная терапия и назначен иммуномодулятор Полиоксидоний по 24 мг (2 таблетки) сублингвально за 20-30 мин до еды 2 раза в сутки.
На фоне лечения антибиотиком и приема Полиоксидония самочувствие больной улучшилось. Постепенно исчезла головная боль, прекратилось стекание по задней стенке глотки, восстановилось носовое дыхание. На 10-й день лечения выполнена компьютерная томография околоносовых пазух, на которой определяется полное восстановление пневматизации левой верхнечелюстной пазухи.Стоит отметить, что при применении Поликсидония интразально 3 раза в день в течение 5-10 дней отмечены схожие клинические эффекты.
В современном обществе прослеживается отчетливая тенденция к изменению спектра возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей и увеличению резистентности микроорганизмов к антибактериальной терапии, а также возникновению атипичных, стертых форм течения заболевания на фоне вторичного иммунодефицита и развития сопутствующей грибковой инфекции. Полиоксидоний - иммуномодулятор выбора не только при обострении хронических заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР-органов, но и в острый период заболеваний верхних дыхательных путей и ЛОР органов с целью снятия воспаления и интоксикации и предотвращения рецидивов, а также в случаях необходимости проведения лекарственной профилактики. Разнообразие форм выпуска позволяет использовать разные способы введения препарата в зависимости от тяжести и локализации инфекционного процесса. Особенно ценным является местный иммуностимулирующий эффект, оказывающий влияние на ЛОР-органы при интраназальном или сублингвальном введении. Препарат хорошо переносится, не вызывает общих или местных побочных и аллергических реакций.
ЛИТЕРАТУРА
1. Frequency of pharyngeal reflux in children with adenoid hyperplasia. Int J. Pediatr. Otorhinolaryngol., 2005, 69(8): 1103-1107.
2. Modrzynski M. Allergic tonsillitis: myth or realty. Postepy Hig med Dosw (online), 2005, 59: 450-460.
3. Modrzynski M. An analysis of the incidence of adenoid hypertrophy in allergic children. Int. J. Pediatr. Otorhinolaryngol, 2007, 71(5): 713-719.
4. Быкова В.П. Миндалины лимфаденоидного глоточного кольца в системе мукозального иммунитета верхних дыхательных путей. Проблема реабилитации в оториноларингологии: Тр. Всерос. конф., посвященная 80-летию И.Б. Солдатова. СГМУ, 2003. С. 344-345.
5. Кунельская Н.Л., Изотова ПН., Лучшева Ю.В., Шадрин Г.Б., Кравчук А.П. Коррекция местного иммунитета в ЛОР-практике. Медицинский совет, 2015. 3: 40-45.
6. Крюков А.И., Царапкин Г.Ю., Горовая Е.В., Селезнева Л.В. Лазерная тонзилэктомия. РМЖ. 2012, 27: 1349-1352.
7. Пальчун В.Т., Полякова Т.С., Романова О.Н. Лечебно-диагностические подходы к пробле-
ме хронического тонзиллита. Вестник оториноларингологии, 2001, 1: 4-7.
8. Тырнова Е.В., Мальцева ГС. Методы клинической биохимии в диагностике хронического тонзиллита. Рос. оторинолар., 2005, 4(17): 108-111.
9. Леонова М.В., Ефременкова О.В. Местная иммуномодуляция при заболеваниях верхних дыхательных путей. Качественная клиническая практика, 2002, 1: 1-12.
10. Мухомедзянова Л.В., Андриянова И.В., Вахрушев С.П Динамика функциональных показателей небных миндалин у больных хроническим тонзиллитом на фоне консервативного лечения. Российская оториноларингология, 2004, 4: 135-138.
11. Рязанцев С.В., Кочеровец В.И. Этиопатогенетическая терапия заболеваний верхних дыхательных путей и уха: Методические рекомендации. СПб., 2008. 100 с.
12. Pichihero ME. Group A streptococcal tonsillophar-ingitis. Ann Emerg Med, 1995, 25(3): 390-403.
13. Оториноларингология. Под ред. В. Т. Пальчуна, А. И. Крюкова. М.: ЭОТАР-Медиа, 2014, 368 с.
14. Костюк В.Н., Вишняков В.В. Современные методы консервативного лечения больных с хро-
ническим декомпенсированным тонзиллитом. Эффективная фармакотерапия. Пульмонология и оториноларингология, 2010, 1: 58-62.
15. Кучиянц С.А., Гаппоева Э.Т., Болиева Л.З.. Дифференцированные подходы к лечению хронического тонзиллита на основании данных клиник о-иммунологического обследования. Кубанский научный медицинский вестник, 2014, 2(144): 76-79.
16. Вавилова В.П., Чернюк О.С., Караульнова Т.А., Тарасов Н.И. Новые пути влияния на местные факторы защиты у детей с патологией лимфо-глоточного кольца. Лечащий врач, 2011, 6: 32-36.
17. Вишняков В.В. Возможности медикаментозного и хирургического лечения полипозного риносинусита. Рос. ринология, 2005, 2: 88.
18. Corren J, Manning BE, Thompson SK. Rhinitis therapy and the prevention of hospital care for asthma: a case control study. J. Allergy Clin. Immunol., 2004, H3(4): 415-419.
19. Леонов А.К., Димитриенко А.И., Данини Г.В. и др. Роль вирусной инфекции в этиологии хронических синуситов. Материалы X VII съезда оториноларингологов России. СПб., 2006. С. 301.
