CC BY
417
Н.В. ПИЗОВА, д.м.н., профессор, Ярославский государственный медицинский университет Минздрава России
МЕСТО ХОНДРОПРОТЕКТОРОВ
В ТЕРАПИИ ОСТЕОАРТРОЗА ПОЗВОНОЧНЫХ СУСТАВОВ
Остеоартроз представляет собой основную нозологическую форму дегенеративных заболеваний суставов и характеризуется хроническим неуклонно прогрессирующим течением. В основе заболевания - нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами, прежде всего в гиалиновом хряще. Использование в терапии остеоартроза препаратов структурно-модифицирующего действия (или хондропротекторов) является патогенетически обоснованным, позволяет значительно уменьшить дозировки нестероидных противовоспалительных препаратов и существенно снижает риск развития побочных эффектов. Наиболее изученными хондропротекторами в настоящее время являются хондроитина сульфат и глюкозамин.
Ключевые слова:
дорсалгия спондилоартроз
структурно-модифицирующие препараты
хондроитина сульфат
глюкозамин
Актуальной проблемой современной медицины являются заболевания опорно-двигательного аппарата. Боли в области спины (дорсалгии) занимают второе место по частоте обращений к врачам (после острых респираторных заболеваний) и третье по частоте как причина госпитализации [1, 2]. Распространенность этого синдрома составляет 60-90% [1]. Согласно данным литературы, наиболее частыми причинами спон-дилогенной боли в позвоночнике являются остеохондроз и спондилоартроз (греч. Брог^у^Б - позвонок, агШгоп -сустав, об^ - суффикс, обозначающий патологическое состояние), который встречается в 35% случаев у лиц трудоспособного возраста и в 65% случаев - у людей старше 65 лет [3]. Остеоартроз представляет собой основную нозологическую форму дегенеративных заболеваний суставов и характеризуется хроническим неуклонно прогрессирующим течением. В основе этого мультифакторно-го заболевания лежит нарушение равновесия между анаболическими и катаболическими процессами, прежде всего в гиалиновом хряще. Спондилоартроз нередко приводит к анкилозированию суставов и образованию клювовидных и шиловидных остеофитов по краям тел позвонков (деформирующий спондилез), сочетающихся с истончением и изменением межпозвоночных дисков, нарушением стабильности позвоночника, гипертрофией связочного аппарата и др. [4].
Остеохондроз позвоночника является основной причиной вертеброгенных болевых синдромов - цервикал-гии, торакалгии, люмбалгии, люмбоишиалгии [5, 6]. В патогенезе остеохондроза позвоночника ведущую роль занимают дегенеративные изменения в межпозвоночных дис-
ках, реактивные дегенеративные изменения в межпозвоночных суставах и связках. Патологические проявления обусловлены нарушением обмена веществ в хрящевой ткани. Разрушение хрящевой ткани ассоциировано с деполимеризацией и уменьшением содержания протео-гликанов, которые являются ее главными структурными компонентами. Под действием провоспалительных цито-кинов, прежде всего интерлейкина-1, хондроциты синтезируют матриксные металлопротеазы, разрушающие коллаген и протеогликаны хряща. Гиперэкспрессия циклоок-сигеназы-2 (ЦОГ-2) усиливает синтез простагландинов [7]. Изменения, происходящие в фасеточном суставном хряще при спондилоартрозе на молекулярном уровне, характеризуются выработкой поврежденными хондроцитами несвойственного нормальной хрящевой ткани коллагена (короткого, не образующего фибрилл) и низкомолекулярных мелких протеогликанов, которые утрачивают способность формировать агрегаты с гиалуроновой кислотой (ГК) и могут выходить из матрикса хряща. Развивается протео-гликановая недостаточность матрикса, в результате которой сначала поверхностная, а в последующем промежуточная и глубокая зоны хряща теряют гликозаминоглика-ны (ГАГ) - хондроитина сульфат (ХС), кератансульфат, ГК [7]. Что касается межпозвоночного диска, то он является компонентом межпозвоночного симфиза - сложного соединения позвонков в позвоночном столбе. В симфизах позвоночника, в отличие от синовиальных суставов между поверхностями позвонков, покрытых гиалиновым хрящом, находится не синовиальная жидкость, а специфическое образование хрящевой природы - межпозвоночный диск, состоящий из пульпозного ядра и фиброзного кольца. Первое по морфологической структуре приближается к гиалиновому хрящу за счет высокого содержания протеогликанов, ГК, коллагена II типа и воды, тогда как фиброзное кольцо относится к фиброзным хрящам с высоким содержанием коллагена (до 68%), преимущественно за счет коллагена I типа в наружных пластинах кольца, и богатым сульфитированными ГАГ, интегрированными в крупные молекулы протеогликанов, с характерной для них способностью удерживать воду [8].
Не всегда правильно оценивается вклад артроза дуго-отросчатых (фасеточных) суставов [9, 10] (клиника спон-дилоартроза проявляется у 55% пациентов с болями в пояснично-крестцовой области) при наличии болевого синдрома. Артроз фасеточных суставов проявляется двусторонней болью, которая, в отличие от дискогенной боли, обычно локализуется паравертебрально, а не по срединной линии. Боль может иррадиировать в крестцо-во-подвздошное сочленение и бедро. Она усиливается при длительном стоянии, разгибании, но уменьшается или, по крайней мере, не усиливается при сидении или ходьбе. В ряде случаев боль локализуется над гребнем подвздошной кости и там же выявляются болезненные нижние зоны крепления широчайшей мышцы спины и квадратной мышцы поясницы. По утрам больные испытывают преходящую скованность. Характерно усиление боли при разгибании, особенно при одновременной ротации. Боль уменьшается при двусторонней блокаде фасеточных суставов. Диагноз подтверждается рентгенологически.
Проведение эффективной терапии остеоартроза представляет трудную задачу, что связано с хроническим и неуклонно прогрессирующим течением этого заболевания. Но все же следует делать все возможное, чтобы изменить такое течение остеоартроза и предупредить серьезные структурные изменения в тканях сустава. Это требует проведения длительной, практически постоянной комплексной терапии, воздействующей на основные звенья развития и прогрессирования данного заболевания. Важное значение имеет коррекция измененной программы движений с учетом как устранения асимметрии тела, неоптимального двигательного стереотипа, избегания провоцирующих нагрузок и поз, так и воздействия на психологические особенности пациентов.
Препараты, применяющиеся в терапии остеоартроза, делятся на две основные группы: симптомо-модифициру-ющие и структурно-модифицирующие. К первым относятся нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), анальгетики, миорелаксанты, а также кортикосте-роиды.
НПВП занимают важное место в лечении болевого синдрома при заболеваниях позвоночника. По заключению экспертов Cochran, НПВП действительно эффективны для купирования как острой, так и хронической боли в спине независимо от причинного фактора боли [11]. Эти препараты должны назначаться в качестве первого шага ступенчатой терапии боли в спине. Следует помнить, что НПВП особенно эффективны на ранних стадиях развития боли. При острой боли дополнительно применяют ненаркотические анальгетики и миорелаксанты [12], целесообразно проведение параартикулярной блокады местным анестетиком подозрительного межпозвонкового сустава. При хронизации болевого синдрома, когда включаются центральные патофизиологические механизмы боли, монотерапия НПВП вряд ли будет эффективна [2, 13, 14]. Длительное использование анальгезирующих и противовоспалительных средств, возможно, приведет к уменьшению выраженности неприятных ощущений, однако не
остановит разрушения ткани, а значит, не предотвратит дальнейшее развитие заболевания. Пациент, использующий анальгетики, не чувствуя боли, зачастую превышает допустимую нагрузку на спину, что приводит к усугублению деструктивных изменений и быстрому прогрессиро-ванию патологии [15-17]. Поэтому при хроническом течении перспективным представляется лечение, сочетающее применение медикаментозной терапии, включающей миорелаксанты, НПВП, а также хондропроткторы, антидепрессанты, применение лечебной физкультуры, методов мануальной терапии и психотерапевтические воздействия (когнитивно-поведенческая психотерапия).
Что же касается структурно-модифицирующих (базисных, хондропротективных, хондромодулирующих) средств, то они способны контролировать течение заболевания, стабилизировать или даже приводить к обратному развитию имеющиеся в тканях сустава изменения путем коррекции нарушенного метаболизма гиалинового хряща. Хондропротекторы оказывают регенерирующее действие на хрящ, способствуя восстановлению хондро-цитов и соединительной ткани. Вещества-хондропротек-торы подавляют активность ферментов, отвечающих за дегенерацию дисков, но вместе с тем стимулируют репа-ративные и обменные процессы. Их использование может замедлить текущий дегенеративный процесс в позвоночнике и преодолеть тенденцию к хронизации боли в спине. К препаратам со структурно-модифицирующими свойствами относятся глюкозамин, комбинированные препараты хондроитина сульфата и глюкозамина, неомыляемые вещества сои и авокадо, биоактивный концентрат из мелкой морской рыбы, препараты гиалу-роновой кислоты (ГК), стронция ранелат, имбирь (стандартизованный препарат экстракта ZingLer officinaLe и ALpinia galanga) и эстрогены.
Остеохондроз позвоночника является основной причиной вертеброгенных болевых синдромов -цервикалгии, торакалгии, люмбалгии, люмбоишиалгии. В патогенезе остеохондроза позвоночника ведущую роль занимают дегенеративные изменения в межпозвоночных дисках, реактивные дегенеративные изменения в межпозвоночных суставах и связках
Наиболее изученными на сегодняшней день являются ХС и глюкозамин. В рандомизированном контролируемом сравнительном исследовании ХС и диклофенака более быстрое уменьшение выраженности клинических симптомов наблюдалось у больных, применявших НПВП, однако возврат этих симптомов отмечался сразу после отмены терапии. ХС, напротив, характеризовался более медленным началом терапевтического действия, сохранявшегося до 3 мес. после окончания лечения [18-20].
Препараты, структурно модифицирующие хрящ, обладают обезболивающим и противовоспалительным действием. Использование этих препаратов позволяет значительно уменьшить дозировки применяемых НПВП,
что существенно снижает риск развития побочных эффектов. В последнее время наблюдается тенденция использования симптоматических препаратов медленного действия также и при нарушении функции суставов позвоночника. К симптоматическим препаратам медленного действия относятся лекарства, принадлежащие к различным по химической структуре субстанциям, например глюкозамин, ХС [21]. Начало действия этих лекарств развивается медленно, в течение 4-6 нед., но, что представляется крайне важным, сохраняется на протяжении 2 и более месяцев после окончания лечения [22].
Препараты, структурно модифицирующие хрящ, обладают обезболивающим и противовоспалительным действием. Использование этих препаратов позволяет значительно уменьшить дозировки применяемых НПВП, что существенно снижает риск развития побочных эффектов
ХС и глюкозамин с позиций доказательной медицины среди хондропротекторных средств имеют высшую степень доказательности и достоверности результатов -категорию А, в связи с чем на их основе сегодня и производят большинство хондропротекторов, применяющихся в мировой практике [23-28]. Поэтому применение глюко-замина и хондроитина сульфата является патогенетически обоснованным.
Глюкозамин и ХС - естественные метаболиты хрящевой ткани. Глюкозамин является аминомоносахаридом, в организме он используется хондроцитами как исходный материал для синтеза протеогликанов, ГАГ и ГК. ХС образуется из глюкозамина. Крупная полианионная молекула ХС является важной частью структуры хряща и определяет его физико-химические свойства, а также служит основой для синтеза ГК. Однако существуют некоторые особенности механизмов действия этих двух солей. Так, ХС оптимизирует состав синовиальной жидкости, а глюкоза-мина гидрохлорид самостоятельно стимулирует выработку ХС [25, 29-31].
Впервые применение хондропротекторов (ХС) при хронической боли в спине было предпринято в исследовании Christensen K.D., Bucci L.R. в 1989 г., в котором была продемонстрирована их эффективность. ХС - это полиди-сахаридная молекула ГАГ с молекулярной массой от 6 000 до 50 000 Да. ХС обладает несколькими механизмами действия: способствует эндогенной продукции ГК и суль-фатированных ГАГ, стимулирует метаболизм хондроцитов, повышая синтез коллагена и протеогликанов, ингибирует синтез ферментов эластазы и гиалуронидазы [32, 33]. В исследованиях in vitro было обнаружено, что добавление ХС к культуре хондроцитов дозозависимо повышало пролиферацию клеток. В ряде лабораторных исследований продемонстрирована способность ХС подавлять воспалительный процесс посредством NF-kB-пути [34]. Этот важный механизм действия ХС подтвержден в экспериментальных исследованиях: на модели адъювантного артрита у крыс, ХС достоверно уменьшал тяжесть артрита, пода-
вляя продукцию провоспалительных цитокинов, СРБ и фагоцитарную активность [35]. В другой экспериментальной модели остеоартроза назначение глюкозамина и ХС снижало экспрессию мРНК матричной металопероксида-зы (ММП), в частности ММП-3, и уменьшало дегенерацию суставного хряща [36].
Симптоматический эффект ХС у больных остеоартро-зом подтвержден целым рядом клинических исследований. В 2012 г. в Швейцарии H. Schneider и соавт. [37] опубликовали анализ данных 39 работ, полученных из баз MEDLINE, Cochrane Register и EMBASE об эффективности ХС при осстеоартрозе. По данным анализа 3 исследований, изучающих эффективность ХС при остеоартрозе коленных суставов с включением 588 больных, 291 из которых принимали ХС и 297 - плацебо, было показано, что ХС в дозе 1 г/сут статистически значимо уменьшает интенсивность боли и улучшает функциональное состояние суставов. Аналогичные данные получены в исследовании GAIT (международное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором приняли участие 1 500 пациентов), в ходе которого подтвержден симптоматический эффект ХС (20% снижение интенсивности боли по WOMAC через 6 мес. терапии, р = 0,002), длительность наблюдения составила 2 года [38]. В другой части исследований был проанализирован структурно-модифицирующий эффект ХС у больных с остеоартрозом коленных суставов. В двухгодичном двойном слепом рандомизированном исследовании с оценкой динамики сужения суставной щели у 300 пациентов с гонартрозом, принимавших ХС в суточной дозе 800 мг или плацебо (по 150 больных в каждой группе), отмечено, что в группе ХС наблюдалось значимое замедление прогрессирования гонартроза: ширина суставной щели (как минимальная, так и средняя) в конце исследования статистически не отличалась от исходной величины в отличие от группы плацебо [39]. В одном из недавно завершенных исследований с участием 600 пациентов с манифестным остеоартрозом коленных суставов, которые в течение 2 лет получали комбинированную терапию глюкозамином и ХС, структурно-модифицирующий эффект оценивался с помощью МРТ. Было выявлено, что у больных, принимавших глюкозамин и ХС, независимо от необходимости дополнительного приема анальгетиков и НПВП, наблюдалось достоверное замедление потери объема суставного хряща [40].
В 2013 г. также были опубликованы данные анализа всех рандомизированных контролируемых исследований, метаанализов и систематических обзоров, посвященных изучению эффективности ХС при остеоартрозе. Была использована база данных MEDLINE за период с 01.96 по 08.12. M. Hochberg с соавт. приводят доказательства симптоматического эффекта ХС, а также указывают на возможность замедления сужения суставной щели на фоне терапии этим препаратом. Было также отмечено, что ХС рекомендован для лечения остеоартроза коленных и тазобедренных суставов несколькими интернациональными сообществами. Более того, ХС имеет лучший профиль безопасности по сравнению с другими средствами для лечения ОА [41].
Одним из хондропротекторов с достаточно большой доказательной базой является глюкозамин [42-44]. Впервые он был выделен в 1876 г., но активно изучается лишь на протяжении последних 20 лет. В организме человека глюкозамин представлен в виде биологически активной формы - ^ацетилглюкозамина. Этот метаболит содержится в сыворотке крови, в органах и тканях (больше всего - в почках), в суставном хряще и участвует в биосинтезе гликозаминогликанов. В экспериментальных исследованиях доказано, что глюкозамин стимулирует синтез протеогликанов, ингибирует деградацию протео-гликанов и стимулирует регенерацию хряща после экспериментально вызванного повреждения [45-48]. Глюкозамина сульфат входит в состав матрикса хрящевой ткани, участвует в синтезе клеточной мембраны, коллагена и костного матрикса, а также в синтезе гликолипидов, гликопротеинов, гликозаминогликанов, суставных протеогликанов, муцина и гиалуроновой кислоты. Кроме того, глюкозамин проявляет противовоспалительные свойства, замедляет процессы деградации суставного хряща за счет его метаболической активности, способности угнетать активность интерлейкина-1, лизосомальных ферментов, коллагеназы и фосфолипазы А2 [44, 47, 49]. Таким образом, глюкозамина сульфат реализует симптом-модифици-рующее и хондромодулирующее действие. Глюкозамина сульфат имеет малую (215,64 г/моль) молекулярную массу, легко проникает через тканевые барьеры.
В экспериментальных исследованиях доказано, что глюкозамин стимулирует синтез протеогликанов, ингибирует деградацию протеогликанов и стимулирует регенерацию хряща после экспериментально вызванного повреждения
Эффективность глюкозамина при ОА изучена достаточно хорошо [50]. В кокрановском обзоре 2005 г., включающем 20 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) (2 596 больных, из которых 1 182 получали глюкозамин), терапия ГС приводила к значимому уменьшению интенсивности боли в суставах и улучшению функции по индексам Лекена и ШОМАС (отличия от плацебо были достоверны). В 2 исследованиях продемонстрирован структурно-модифицирующий эффект ГС при ОА коленных суставов: ГС достоверно замедлял сужение суставной щели по сравнению с плацебо. Во всех анализируемых исследованиях доза ГС составила 1 500 мг/сут, в большинстве из них оценивался эффект ГС при ОА коленных суставов (16 исследований), в 2 исследованиях участвовали пациенты с различной локализацией процесса и еще в 2 локализация не уточнялась. Обзор касательно безопасности, проведенный в 2011 г., показал, что длительное употребление глюкозамина не ассоциируется с риском сердечно-сосудистых заболеваний [51]. В еще двух метаанализах не было обнаружено увеличения общего количества неблагоприятных явлений по отношению к плацебо [51].
По данным L. LippieLo и соавт. (1999), совместное применение ХС и глюкозамина гидрохлорида в эксперименте увеличивало продукцию ГАГ хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% при монотерапии [52]. 6-месячное крупное (1 583 пациента) мультицентровое двойное слепое плацебо- и целекоксиб-контролируемое исследование GAIT (GLucosamine/chondroitin Arthritis Intervention TriaL) показало, что комбинация глюкозамина и хондроитина сульфата более эффективна при болевом синдроме средней и сильной интенсивности, обусловленном остеоартро-зом коленного сустава, чем монопрепараты, плацебо и целекоксиб. Уровень ответа на терапию в группе комбинации был значительно выше, чем в группе плацебо (79,2% vs 54,3%, р = 0,002) [53]. Имеющиеся доказательства сим-птом-модифицирующего (уменьшение болевого синдрома и, соответственно, потребности в приеме противовоспалительных препаратов, улучшение функционального состояния больных) и хондропротективного действия ГС и ХС также способствовали созданию лекарственных средств на основе их комбинации с целью получения возможно большего суммарного эффекта по сравнению с монотерапией этими препаратами. Использование в комбинированных препаратах вместо ГС другой субстанции -глюкозамина гидрохлорида - связано с его более высокой стабильностью и биодоступностью [54].
Препаратом, при применении которого наблюдается сочетание противовоспалительного и обезболивающего действия со стойким модифицирующим эффектом, является Терафлекс Адванс, в одной капсуле которого содержится хондроитина сульфат 200 мг, глюкозамина гидрохлорид 250 мг и ибупрофен 100 мг. Терафлекс Адванс оказывает быстрое обезболивающее и противовоспалительное действие [55] и является более безопасным по сравнению с другими НПВП [56, 57]. При совместном приеме глюкозамина и ибупрофена их взаимодействие позволяет добиться снижения дозы последнего в 2,4 раза, сохранив обезболивающий эффект, что, безусловно, важно для безопасности лечения [58-60]. Длительность приема без консультации врача не должна превышать 3 нед. Затем переходят на Терафлекс, который представляет собой комбинацию двух солей - ХС (400 мг) и глюкозамина гидрохлорида (500 мг) в одной капсуле. Терафлекс в первые три недели лечения назначается в дозе 1 капсула 3 раза в день, затем 2 раза в день. А.М. Лила с соавт. провели исследование [61] по оценке эффективности и переносимости Терафлекса при остеоартрозе коленных суставов и позвоночника. Уже через 1 мес. отмечено снижение боли на фоне лечения Терафлексом, не уступающее таковому при использовании диклофенака. При продолжении лечения выраженность эффекта у больных, получавших Терафлекс, нарастала, в то время как у больных, леченных диклофенаком, дальнейшего нарастания анальгетического эффекта не отмечено. Начиная со 2-го месяца исследования различия в выраженности обезболивания между группами стали достоверными (p < 0,05), а к концу исследования степень достоверности различий возросла (p < 0,01). По данным другого исследования, было показано, что Терафлекс является эффективным
средством лечения нейродистрофических проявлений шейного остеохондроза. Проведение курса лечения Терафлексом в течение 2 мес. сопровождалось регрессом болевого синдрома, увеличением объема движений в плечевом суставе [62]. Поскольку хондропротекторы -это лекарства замедленного действия, курс лечения может продолжаться от 3 мес. до полугода и более, только при таких длительных приемах от лекарства будет эффект.
Таким образом, дегенеративно-дистрофические заболевания позвоночника (спондилоартроз, остеохондроз) играют весомую роль в развитии спондилогенных дор-салгий. Учитывая патогенетические процессы, лежащие в основе спондилоартроза, остеохондроза и спондилеза позвоночника, не следует забывать, что особую роль в лечении данных заболеваний играет назначение препаратов с хондропротективным действием.
ЛИТЕРАТУРА
1. Цементит С.А. Дифференциальная диагностика в неврологии и нейрохирургии. Под ред. Е.И. Гусева. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. 368 с.
2. Вознесенская Т.Г Боли в спине: взгляд невролога. Consilium medicum, 2006, 8(2): 257-261.
3. Мендель О.И., Никифоров А.С. Дегенеративные заболевания позвоночника, их осложнения и лечение. РМЖ, 2006, 14(4): 34-39.
4. Справочник по формулированию клинического диагноза болезней нервной системы. Под ред.
B.П. Штока, О.С. Левина. М.: МИА, 2006. 520 с.
5. Пизова Н.В. Костно-суставные боли в грудном отделе позвоночника и грудной клетке. Медицинский совет, 2014, 4: 88-93.
6. Пизова Н.В. У Вашего пациента боль в нижней части спины. Что делать? Неврология, нейроп-сихиатрия, психосоматика. 2013, 1:69-74
7. Зборовский А.Б., Мозговая Е.Э. Алфлутоп: опыт многолетнего клинического применения. Фарматека, 2006, 19: 35-40.
8. Шостак НА. Современные подходы к терапии боли в нижней части спины. Consilium medicum, 2003, 5(8): 457-461.
9. Воробьева О.В. Боли в спине. РМЖ, 2003, 10: 594-598.
10. Шостак Н.А. Современные подходы к терапии боли в нижней части спины. Consilium medicum, 2003, 8: 27-29.
11. Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: Алмаз, 2006.
12. Подчуфарова Е.В. Хронические боли в спине: патогенез, диагностика, лечение. Русский медицинский журнал. 2003, 11(25): 1395-1401.
13. Неспецифическая боль в нижней части спины: клинические рекомендации. Под ред. Ш.Ф. Эрдеса. М.: КомплектСервис, 2008. 70 с.
14. Парфенов В.А. Причины, диагностика и лечение боли в нижней части спины. Неврология, ней-ропсихиатрия и психосоматика, 2009, 1: 19-22.
15. Веселовский В.П. Практическая вертебронев-рология и мануальная терапия. Рига, 1991. С. 30-145.
16. Вознесенская Т.Г Боли в спине и конечностях. Болевые синдромы в неврологической практике. Под ред. А.М. Вейна. М.: Медпресс, 1999.
C. 217-83.
17. Waddel G. The back pain revolution. Edinburg: Churchill Livingstone, 1998.
18. Bogduk N, McGuirk B. Medical management of acute and chronic low back pain. Amsterdam: Elsevier, 2002.
19. Hall H. Back pain. JH Noseworthy (eds). Neurological therapeutics: principles and practice. London: Martin Dunitz, 2003.
20. Morreale P et al. Diagnosis and treatment of pain of vertebral origin. Baltimore: Williams&Wilkins, 1996.
21. Verbruggen G. Chondroprotective drugs in degenerative joint diseases. Rheumatol. (Oxford), 2006, 45(2): 129-138.
22. Hochberg MC, Dougados M. Pharmacological therapy of osteoarthritis. Best. Pract. Res. Clin. Rheumatol, 2001, 15(15): 583-593.
23. Ubelhart D, Malaise M, Marcolongo R et al. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomised, double-blind, multicentre study versus placebo. Osteoarthritis and Cartilage, 2004: 269-276.
24. De los Reyes GC, Koda RT, Lien EJ. Glucosamin and chondroitin sulfates in the treatment of osteoarthritis: a survey. Prog. Drug. Res., 2000, 55: 81-103.
25. McAlindon T, LaValley M. Glucosamin and Chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and metaanalysis. JAMA, 2000, 283: 1469-1475.
26. Simanek V, Kren V, Ulrichova J, Gallo J. The efficacy of glucosamine and chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis: are these saccharides drugs or nutraceuticals? Biomed. Papers., 2005, 149 (1): 51-56.
27. Wim J van Blitterswijk, Jos CM van de Nes, Paul IJM. Wuisman Glucosamine and chondroitin sulfate supplementation to treat symptomatic disc degeneration: Biochemical rationale and case report. BMC Complementary and Alternative Medicine, 2003, 3: 2.
28. Towheed TE, Anastassiades TP. Glucosamine and chondroitin for treating symptoms of osteoarthritis. Evidence is widely touted but incomplete. JAMA, 2000, 283: 1483-1484.
29. Leeb BF, Schweitzer H, Montag K, Smolen JS. A meta-analysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis. J. Rheumatol., 2000, 27: 205-211.
30. Richy F, Bruyere O, Ethgen O. Structural and symptomatic efficacy of glucosamine and chondroitin in knee osteoarthritis: a comprehensive meta-analysis. Arch. Intern. Med., 2003, 163: 1514-1522.
31. Towheed TE, Maxwell L, Anastassiades TP. Glucosamine therapy for treating osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev, 2005. CD002946-CD002946.
32. Ronca F, Palmieri L, Panicucci P, Ronca G. Antiinflammatory activity of chondroitin sulfate. Osteoarthritis Cartilage, 1998, 6: S14-S21.
33. Lippiello L, Woodward J, Karpman R, Hammad TA. In vivo chondroprotection and metabolic synergy of glucosamine and chondroitin sulfate. Clin Orthop Relat Res, 2000, 381: 229-240.
34. Volpi N. Anti-inflammatory activity of chondroitin sulphate: new functions from an old natural macromolecule. Inflammopharmacology. 2011, 19(6): 299-306.
35. Bauerova K, Ponist S, Kuncirova V et al. Chondroitin sulfate effect on induced arthritis in rats. Osteoarthritis Cartilage,. 2011, 19(11): 1373-9.
36. Taniguchi S, Ryu J, Seki M et al. Long-term oral administration of glucosamine or chondroitin sulfate reduces destruction of cartilage and up-regulation of MMP-3 mRNA in a model of spontaneous osteoarthritis in Hartley guinea pigs. J Orthop Res, 2012, 30(5): 673-8.
37. Schneider H, Maheu E, Cucherat M. Symptom-modifying effect of chondroitin sulfate in knee osteoarthritis: a meta-analysis of randomized placebo-controlled trials performed with struc-tumR. Open Rheumatol J, 2012, 6: 183-9.
38. Sawitzke AD, Shi H, Finco MF et al. Clinical efficacy and safety of glucosamine, chondroitin sulphate, their combination, celecoxib or placebo taken to treat osteoarthritis of the knee: 2-year results from GAIT. Ann Rheum Dis, 2010, 69(8): 1459-64.
39. Michel BA, Stucki G, Frey D et al. Chrondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomized, controlled trial. Arthritis Rheum. 2005, 52: 779-786.
40. Martel-Pelletier J, Roubille C, Abram F et al. Firstline analysis of the effects of treatment on progression of structural changes in knee osteoar-thritis over 24 months: data from the osteoarthri-tis initiative progression cohort. Ann Rheum Dis. 2013. doi: 10.1136/annrheumdis-2013-203906.
41. Hochberg M, Chevalier X, Henrotin Y et al. Symptom and structure modification in osteoarthritis with pharmaceutical-grade chondroitin sulfate: what's the evidence? Curr Med Res Opin, 2013, 29(3): 259-67.
42. Leffler CT, Philippi АF, Leffler SG et al. Glucosamine, chondroitin, and manganese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study. Mil. Med., 1999, 164 (2): 85-91.
43. McAlindon Т, LaValley M. Glucosamin and Chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and metaanalysis. JAMA, 2000, 283: 1469-1475.
44. Register JY, Deroisy R, Rovati LC et al. Long-term effects of glucosamine sulfate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Lancet, 2001, 357: 251-256.
45. Hall H. Back pain. Neurological therapeutics: principles and practice. Ed. by H. Hall, J.H. Noseworthy. London: Martin Dunitz, 2003.
46. Simanek V, Kren V, Ulrichova J, Gallo J. The efficacy of glucosamine and chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis: are these saccharides drugs or nutraceuticals? Biomed. Papers, 2005. 149(1): 51-56.
47. Tiraloche G, Girard C, Chouinard L et al. Effect of oral glucosamine on cartilage degradation in a rabbit model of osteoarthritis. Arthritis Rheum, 2005, 52: 1118-1128.
48. Towheed TE, Anastassiades TP. Glucosamine and chondroitin for treating symptoms of oste-oarthritis. Evidence is widely touted but incomplete. JAMA, 2000, 283: 1483-1484.
49. Wim J van Blitterswijk, Jos CM van de Nes, Paul IJM. Wuisman. Glucosamine and chondroitin sulfate supplementation to treat symptomatic disc degeneration: Biochemical rationale and case report. BMC Complementary and Alternative Medicine, 2003, 3: 2.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
