CC BY
17Место дигидропиридинового антагониста кальция амлодипина в лечении артериальной гипертензии
О.А. Кисляк, Т.Б. Касатова, Г.С. Верещагина
В настоящее время для длительного лечения артериальной гипертонии в разных возрастных группах применяются пять основных классов гипотензивных препаратов: диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангио-тензина и р-блокаторы. На основании многоцентровых рандомизированных исследований можно утверждать, что ни один из классов антигипертензив-ных препаратов не имеет значимого преимущества в плане снижения АД, а так как установлено, что основная польза от применения гипотензивной терапии связана именно с поддержанием АД в пределах нормальных значений, все эти препараты оказывают предупреждающее действие в отношении развития сердечно-сосудистых осложнений. Однако существуют свидетельства того, что определенные классы антигипертензивных препаратов могут отличаться по своей эффективности в разных группах больных и при различных вариантах артериальной гипертензии (АГ). Отличаются эти классы препаратов и по своим органопротек-тивным свойствам, способности предотвращать конкретные осложнения, такие как инфаркт миокарда, инсульт, почечная и сердечная недостаточность, спектру побочных действий.
Среди антигипертензивных препаратов первого ряда важное место занимают антагонисты кальция (АК). Они представляют собой большую и весьма неоднородную по химической структуре и фармакологическим свойствам группу. Действие всех препаратов этой группы направлено на затруднение входа кальция в мышечные клетки за счет блокады кальциевых каналов 1_-ти-па. Существует два основных типа антагонистов кальция. Недигидропири-диновые антагонисты кальция вызывают падение периферического сосудистого сопротивления, но в то же время урежают сердечный ритм и уменьшают сократимость миокарда. Это приводит к снижению сердечного выброса и снижению артериального давления. Ди-гидропиридиновые антагонисты кальция снижают артериальное давление за счет уменьшения тонуса периферических сосудов, что приводит к их ди-латации и падению периферического сосудистого сопротивления. Это может сопровождаться рефлекторной активацией симпатико-адреналовой системы и учащением сердечного ритма.
Еще недавно некоторые авторы высказывали сомнения в целесообразности применения АК, но это касалось лишь препаратов короткого действия, так как имелись сообщения о возможном повышении риска сердечно-сосудистых осложнений при таком лечении. Однако затем во многих крупных рандомизированных исследованиях было установлено, что режимы лечения АГ на основе антагонистов кальция так же эффективны в отношении снижения сердечно-сосудистого риска, как и режимы, основанные на приеме диуретиков и р-блокаторов. Помимо получен-
ных в последние годы клинических доказательств благоприятного влияния антагонистов кальция на течение АГ имеется весьма солидная база экспериментальных данных, свидетельствующих о возможности замедления про-грессирования атеросклероза сосудов, особенно атеросклероза сонных артерий, с помощью антагонистов кальция - преимущественно на ранних стадиях развития атеросклеротического процесса. К преимуществам антагонистов кальция также относится метаболическая нейтральность в отношении липидного, углеводного профиля и метаболизма мочевой кислоты. Данные свойства позволяют применять антагонисты кальция при наличии метаболического синдрома, сахарного диабета и подагры. Важным является и тот факт, что антагонисты кальция могут применяться при наличии бронхообструк-тивных заболеваний. Антагонисты кальция и тиазидные диуретики считаются средствами выбора при лечении АГ у людей пожилого и старческого возраста, особенно при наличии изолированной систолической гипертензии, так как механизм действия этих препаратов подразумевает влияние непосредственно на сосуды, повышение жесткости которых является основной причиной возникновения данного типа гипертензии. В Рекомендациях ЕОАГ и ЕОК (2007) предлагается использовать АК в случаях наличия гипертрофии левого желудочка, бессимптомного атеросклероза, заболевания периферических артерий, стенокардии, мерцательной аритмии (недигидропириди-новые АК), а также при изолированной систолической гипертензии у пожилых больных и у беременных.
Российский государственный медицинский университет, кафедра госпитальной терапии Московского факультета. Оксана Андреевна Кисляк -докт. мед. наук, профессор. Татьяна Борисовна Касатова -канд. мед. наук, доцент. Галина Сергеевна Верещагина -канд. мед. наук, доцент.
W.G. Ыау!ег в 1993 г сформулировал следующие требования к "идеальному" антагонисту кальция: препарат должен обладать высокой селективностью к миокарду, медленным началом и большой продолжительностью действия, постоянством концентрации в крови, что приведет к минимальному количеству побочных эффектов. Таким образом, можно говорить о том, что такой препарат должен снижать артериальное давление без ухудшения регионального кровотока жизненно важных органов (сердца, почек, головного мозга). Третья генерация АК, в частности амлодипин, имеет именно такой благоприятный профиль действия.
Амлодипин является одним из важнейших дигидропиридиновых АК. У пациентов с АГ амлодипин вызывает дозозависимый и постоянный гипотензивный эффект, снижая АД на 10-18% в дозах от 2,5 до 10 мг в сутки. Этот эффект достигается без возникновения постуральной гипотензии. Фармакокинетические свойства ам-лодипина характеризуются медленным всасыванием, пик концентрации препарата в плазме наблюдается через 6-9 ч после приема. Период полувыведения амлодипина по данным разных авторов составляет от 34 до 55 ч. Различия связывают с целым рядом причин, например с возрастом пациентов, уровнем АД и длительностью приема препарата. Антигипертен-зивная терапия амлодипином обеспечивает контроль АД в течение 24 ч и, что особенно важно, в критический утренний период, когда наблюдается максимальный подъем, при этом не влияя на нормальный циркадный ритм АД. Было установлено, что в течение 6 дней после отмены амлодипина происходит постепенное повышение АД, которое, однако, даже в конце этого срока остается ниже исходного. Эти данные свидетельствуют о том, что у данного препарата практически отсутствует синдром отмены. Важно и то, что длительный прием препарата не приводит к развитию толерантности.
Амлодипин в настоящее время является одним из наиболее изученных дигидропиридиновых АК, он исполь-
зовался во многих современных многоцентровых рандомизированных исследованиях, а также в многочисленных клинических исследованиях, что позволяет с уверенностью говорить о его гипотензивных, органопротектив-ных и других свойствах.
В исследовании TOMHS (Treatment of Mild Hypertension Study) было показано, что амлодипин, как и другие препараты (тиазидный диуретик, ß-блока-тор, вазодилататор и ингибитор АПФ), эффективно снижал давление, при этом в группе пациентов, получавших амлодипин, приверженность к лечению была выше, чем в других группах. В исследовании CASTLE (Candesartan and Amlodipine for Safety, Tolerability and Efficacy) амлодипин и блокатор рецепторов ангиотензина продемонстрировали равную гипотензивную эффективность. Гипотензивная эффективность амлодипина, тиазидного диуретика и ингибитора АПФ в исследовании ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) также была одинаковой. В исследовании VALUE (Valsar-tan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) степень снижения АД при лечении амлодипином в дозе 5 мг в сутки была больше, чем при лечении валсартаном в дозе 80 мг в сутки.
Органопротективные свойства амлодипина изучались в ряде исследований. Наибольший интерес представляют данные, полученные при исследовании сонных артерий ультразвуковым методом. Это связано с обнаружением прямой связи между характеристиками состояния сонной артерии (утолщением комплекса интима-медиа) и повышением риска развития не только инсульта, но и коронарных осложнений. В исследовании PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial) изучалось влияние амлодипина на про-грессирование атеросклероза. Одним из первых результатов данного исследования являлось обнаружение действия амлодипина в отношении снижения толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии. Уменьшение толщины стенки сонной артерии
на фоне лечения амлодипином происходило независимо от динамики АД, что отражает прямое антиатероскле-ротическое действие препарата. Немаловажным является тот факт, что для амлодипина характерно также дезаг-регационное действие. Последующий анализ ангиограмм в исследовании PREVENT (Post Hoc Analysis) показал, что амлодипин обладал отчетливым влиянием на обратное развитие изменений в коронарных артериях в тех случаях, когда исходно имелся стеноз более 70%. В исследовании CAMELOT (Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis) с применением внутрисосудистой эхо-кардиографии было показано, что амлодипин замедляет развитие коронарного атеросклероза: препарат продемонстрировал достоверно большее уменьшение объема атеромы и средней максимальной толщины атеромы по сравнению с эналаприлом.
В целом ряде клинических исследований было продемонстрировано также достоверное уменьшение гипертрофии и дилатации левых отделов сердца при лечении амлодипином, что объясняется, прежде всего, уникальными свойствами амлодипина, а именно отсутствием влияния на активность симпатической и ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы.
Оценка эффективности любого антигипертензивного препарата была бы неполной, если бы не проводился анализ его влияния на сердечно-сосудистую заболеваемость (ССЗ) и смертность (ССС). Амлодипин обладает значительной доказательной базой влияния на снижение сердечно-сосудистого риска и возникновения сердечно-сосудистых событий (рис. 1). Так, в исследовании PREVENT было обнаружено значительное снижение относительного риска нестабильной стенокардии (на 33%) и реваскуляри-зации коронарных артерий (на 44%). В исследовании CAMELOT у пациентов с коронарной болезнью амлоди-пин приводил к снижению относительного риска (на 31%) и абсолютного риска (на 6,5%) сердечно-сосудистых исходов (ССИ). В исследовании
Атм сфер А. Кардиология 4*2007 3
www. atmosphere-pn. ru
0
-5
m -10
* о -15
s
о. -?0
Cl)
s X -2b
ai X -30
s z -35
О -40
-45
-50
PREVENT
CAMELOT
PRAISE
□ Нестабильная стенокардия 11 Относительный риск ССИ Щ Все осложнения
□ Коронарная реваскуляризация
□ Абсолютный риск ССИ ■ Риск смерти
Рис. 1. Снижение риска сердечно-сосудистых событий в клинических исследованиях с использованием амлодипина.
Юг
0s
s 8
s
н
л
\о
о
о
0 ^
Ü s
т ф
1
ю
о
Диуретик
Амлодипин
ИАПФ
6-
2-
0 1 2 3 4 5 6 7
Количество больных Время до события, лет
Хлорталидон 15255 14515 13934 13309 11570 6385 3217 567
Амлодипин 9048 8617 8271 7949 6937 3845 1813 506
Лизиноприл 9054 8543 8172 7784 6765 3891 1828 949
Рис. 2. Частота возникновения инсульта в исследовании ALLHAT. (По ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial // JAMA. 2002. V. 288. № 23. P. 2981.)
PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation) амлодипин не только не оказывал неблагоприятного влияния на течение застойной сердечной недостаточности, но и приводил к снижению суммарного риска фатальных и нефатальных осложнений (на 31%) и риска смерти (на 46%) у пациентов с кардиомиопатией неишемического генеза. В исследовании ALLHAT относительный риск развития инсульта был на 7% ниже, чем при применении диуретика (рис. 2).
Спектр побочных эффектов амло-дипина в целом соответствует таковому антагонистов кальция. Тем не менее побочные эффекты значительно
отличаются в зависимости от того, какой препарат применяется. Побочные эффекты, характерные для группы ди-гидропиридиновых АК, - это приливы, головная боль, постуральное головокружение, сердцебиение и отеки нижних конечностей. Эти побочные эффекты чаще встречаются при применении препаратов короткого действия и у женщин. Амлодипин по данным многих авторов значительно реже, чем другие АК, вызывает побочные эффекты. Приводятся данные о том, что при лечении амлодипином чаще всего встречаются: головная боль (10%), отек лодыжек (9%), головокружение (7%), приливы (1%).
Как известно, для лечения АГ в настоящее время наиболее рационально использовать комбинированную терапию, так как достижение целевого АД при монотерапии возможно только у 50% пациентов с АГ 1 степени без сердечно-сосудистых осложнений. Одной из наиболее рациональных комбинаций считается комбинация АК и ИАПФ. Еще одним доказательством этого стали результаты исследования ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), в котором сравнивались результаты лечения амлодипином в сочетании с периндоприлом и результаты лечения атенололом в сочетании с тиазидным диуретиком. Преимущества использования амлодипи-на + периндоприла были доказаны при анализе практически всех конечных точек в исследовании (рис. 3). Так, при использовании данной комбинации сердечно-сосудистая смертность была на 24% ниже, а все сердечно-сосудистые осложнения встречались на 16% реже. Особо следует остановиться на влиянии данной комбинации на частоту возникновения новых случаев сахарного диабета (рис. 4). Это связывают не только с эффектом ИАПФ, но и с имеющимися данными о способности амлодипина повышать чувствительность тканей к инсулину.
В последние годы в России стали широко использоваться генерические препараты, в частности генерические препараты амлодипина. Далеко не все эти препараты можно отнести к эффективным и безопасным лекарственным средствам. Необходимо помнить, что генерический препарат -это лекарственный продукт, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с оригинальным инновационным лекарственным средством аналогичного состава, но выпускаемый другим производителем (не разработчиком оригинального препарата) без лицензии разработчика. Следует выделять три типа эквивалентности, которыми должно обладать генерическое лекарственное средство по отношению к оригинальному: фармакокинетическая эквивалентность (биоэквивалентность) -
Первичная
Нефатальный инфаркт миокарда (в том числе ББИМ) + смерть от ИБС Вторичные
Нефатальный инфаркт миокарда (без ББИМ) + смерть от ИБС Все коронарные осложнения
Все сердечно-сосудистые осложнения и вмешательства
Общая смертность
Сердечно-сосудистая смертность
Мозговые инсульты
Сердечная недостаточность
Третичные
Безболевой инфаркт миокарда
Нестабильная стенокардия I-
Стабильная стенокардия
Периферический атеросклероз ,-
Угрожающие аритмии Развитие диабета Развитие почечной дисфункции Комбинированные
Первичная точка + реваскуляризация миокарда Смерть от ССЗ + инфаркт миокарда + инсульт
0,50 0,70 1,00 1,45 Амлодипин + периндоприл Атенолол лучше лучше
Нестандартизованный ОР (95% ДИ)
0,90 (0,79-1,02)
0,87 (0,76-1,00) 0,87 (0,79-0,96) 0,84 (0,78-0,90) 0,89 (0,81-0,99) 0,76 (0,65-0,90) 0,77 (0,66-0,89) 0,84 (0,66-1,05)
-, 1,27 (0,80-2,00) 0,68 (0,51-0,92) 0,98 (0,81-1,19) 0,65 (0,52-0,81) 1,07 (0,62-1,85) 0,70 (0,63-0,78) 0,85 (0,75-0,97)
0,86 (0,77-0,96) 0,84 (0,76-0,92)
2,00 + тиазид
Рис. 3. Все конечные точки в исследовании ASCOT. ББИМ - безболевой инфаркт миокарда, ОР - относительный риск, ДИ - доверительный интервал. (По Dahlof B. et al. // Lancet. 2005. V. 366. № 9489. P. 895.)
изученная на добровольцах; клиническая терапевтическая эквивалентность - клиническая эффективность, изученная на больных; клиническая терапевтическая эквивалентность с учетом переносимости и безопасности применения - изученная у определенной группы пациентов. Для доказательства клинической терапевтической эквивалентности лекарств необходимо провести клинические исследования эффективности гене-рического препарата на больных, сравнительные клинические исследо-
вания оригинального препарата и ге-нерического препарата на больных (с использованием четких конечных критериев) и изучить профиль безопасности генерического препарата (по крайней мере, интенсивный мониторинг нежелательных эффектов в течение 5 лет).
Давно использующийся во многих странах генерический препарат амло-дипина Нормодипин (Гедеон Рихтер) -высокоэффективный препарат, который, несомненно, является замечательным представителем данного
10
Атенолол + тиазид Амлодипин + периндоприл
-30% развития новых случаев СД р < 0,0001
Годы
Рис. 4. Частота развития новых случаев сахарного диабета в исследовании ASCOT. (По Dahlof B. et al. // Lancet. 2005. V. 366. № 9489. P. 895.)
класса. Он доказал свою эффективность и безопасность во многих исследованиях, в том числе в исследованиях фармакокинетической и терапевтической эквивалентности, а также продемонстрировал аналогичную оригинальному препарату частоту возникновения побочных эффектов. Это относится к использованию как Нормодипина в комбинированной терапии с ИАПФ лизиноприлом, так и при монотерапии.
Таким образом, решение задачи профилактики сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ, которое тесно связано с достижением целевых значений АД, предотвращением поражений органов-мишеней, замедлением прогрессирования атеросклероза у многих категорий пациентов, особенно у пациентов высокого и очень высокого риска с сахарным диабетом, изолированной систолической гипертензией и пожилых пациентов, может быть с успехом достигнуто при использовании дигидропириди-нового антагониста кальция амлоди-пина, в том числе генерического препарата Нормодипин. /
С рекомендуемой литературой вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Атм сфер А. Кардиология 4*2007
www. atmosphere-pn. ru
