CC BY
12Эра комбинированной терапии в лечении
^ о о
больных артериальной гипертонией высокого и очень высокого риска
Е.В. Ощепкова, В.А. Дмитриев
Значительная распространенность среди населения факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (курение, ожирение, малоподвижный образ жизни, несбалансированное питание, стрессы и дислипидемия) привела к эпидемии заболеваемости артериальной гипертонией (АГ), которая, в свою очередь, явилась причиной роста болезней системы кровообращения (инфаркт миокарда, инсульт).
В настоящее время борьба с АГ как профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) (инсульт, инфаркт миокарда) осуществляется в рамках подпрограммы "Артериальная гипертония" федеральной целевой программы "Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями", задачей которой является комплексное решение проблем АГ, в первую очередь - создание эффективной системы профилактики, улучшение диагностики на ранних стадиях заболевания, повышение эффективности лечения АГ.
За годы реализации Программы усилиями ведущих кардиологов и терапевтов страны достигнуты определенные результаты в области АГ: начали функционировать Школы здоровья; улучшилась выявляемость больных с
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ РКНПК Росмедтехнологий, лаборатория профилактики артериальной гипертонии.
Елена Владимировна Ощепкова -
докт. мед. наук, профессор, зав. лабораторией. Виктор Александрович Дмитриев - канд. мед. наук, мл. науч. сотр.
АГ, несколько повысилась эффективность лечения. Вместе с тем остается много проблем, главным образом связанных с низкой эффективностью лечения больных АГ в первичном звене здравоохранения. Мировой и отечественный опыт свидетельствует о том, что преобладающее большинство больных АГ следует лечить и наблюдать в первичном звене здравоохранения.
Достижение целевого уровня артериального давления (АД) является одним из показателей эффективности лечения больных АГ. В ряде исследований (НОТ, иКРЭЭ и др.) показано, что при достижении целевого уровня АД в процессе лечения риск развития осложнений АГ минимизирован [1, 2]. В связи с этим достижение и поддержание целевого АД на протяжении длительного периода времени является главной задачей врачей амбулатор-но-поликлинического звена здравоохранения, так как именно на этом уровне должно наблюдаться большинство больных АГ
В рамках реализации Программы по борьбе с АГ создан Регистр больных с артериальной гипертонией (Регистр АГ), целью которого является оценка качества лечебно-профилактической помощи больным АГ в амбулаторно-поликлиническом звене здравоохранения и оценка выполнения врачами российских Рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению АГ (ВНОК, 2008 г.). В Регистре АГ разработан ряд индикаторов, которые характеризуют полноту диагностики факторов риска ССЗ, поражения органов-мишеней и эффективность лечения, проводимого врачами.
Одним из индикаторов эффективности лечения является достижение целевого уровня АД в соответствии с клиническим статусом больного. Анализ базы данных Регистра АГ, составляющей 14 тыс. (на 18.09.2008 г.), показал, что в среднем не более чем у 50% больных (со значительными колебаниями - от 7 до 65%) с помощью медикаментозной терапии достигается и поддерживается в течение года устойчивый гипотензивный эффект на целевых уровнях, что свидетельствует о низкой эффективности лечения больных АГ.
Согласно современным Рекомендациям по лечению АГ [3] большинство больных АГ (рис. 1) высокого и очень высокого риска для достижения целевых уровней АД нуждаются в комбинированной терапии. Этот принципиально важный вывод сделан на основании ряда исследований, в которых было установлено, что монотерапия неэффективна у 40-60% больных АГ и для достижения целевого АД требуется два, три и более антигипертензив-ных препаратов (АГП).
Согласно Европейским и Российским рекомендациям по лечению АГ больным АГ высокого и очень высокого риска безотлагательно должна назначаться антигипертензивная терапия (АГТ), что было убедительно показано в исследовании VALUE. В этом исследовании было пролечено 15245 пациентов АГ в возрасте старше 50 лет с наличием АГ с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (ССО) валсартаном (80 мг/сут) или амлоди-пином (5 мг/сут). Выявлено, что при терапии амлодипином, главным образом за счет хорошего гипотензивного
80
60
о
X
DQ
s 40
m х
аз
I-
о
20
чР
50% ответ
а-агонисты
ИАПФ Плацебо
Рис. 1. Эффективность монотерапии у больных АГ: снижение АД <95 мм рт. ст. после 1 года лечения. Монотерапия неэффективна у 40-60% больных АГ. АКК -антагонисты кальциевых каналов, ББ - в-блокаторы, Д - диуретики, ИАПФ -ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. (Из Materson B.J. et al. // Amer. J. Hypertens. 1995. V. 8. № 2. P. 189.)
эффекта АД в первые 6 мес, отмечалось достоверно меньшее развитие инфарктов миокарда и инсультов, чем при лечении валсартаном [15].
Как показал ряд исследований и данные Регистра АГ, больные АГ, наблюдаемые в первичном звене здравоохранения, относятся к высокому и очень высокому риску ССО. К сожалению, врачами первичного звена здравоохранения часто недооценивается степень риска больных АГ в силу недостаточного диагностического обследования на предмет выявления по-
Тиазидные диуретики
ББ
АБ
БАР II типа
АКК
Ингибиторы АПФ
Рис. 2. Рекомендуемые комбинации различных классов антигипер-тензивных средств. АБ - а-блокато-ры, ББ - Р-блокаторы, АКК - антагонисты кальциевых каналов, БАР -блокаторы ангиотензиновых рецепторов. (Европейские рекомендации по лечению АГ, 2007 г.; Российские рекомендации по лечению АГ, 2008 г)
ражения органов-мишеней (ГЛЖ, комплекс "интима-медиа" сонных артерий, микроальбуминурия и др.); плохого сбора анамнеза и учета таких факторов риска, как курение, ожирение, отягощенная наследственность.
К больным высокого и очень высокого риска ССО относятся следующие категории больных АГ с:
• уровнем САД >180 мм рт. ст. и/или ДАД >110 мм рт. ст.;
• уровнем САД >140 мм рт. ст. и ДАД <70 мм рт. ст. (изолированная систолическая АГ);
• наличием сахарного диабета II типа и/или метаболическим синдромом вне зависимости от степени повышения АД и даже с повышением АД в пределах 130-139/85-89 мм рт. ст.;
• поражением органов-мишеней: ГЛЖ (по данным ЭхоКГ, особенно концентрическая ГЛЖ, или по данным ЭКГ); атеросклероз или увеличение комплекса "интима-медиа" (по данным дуплексного сканирования); увеличение жесткости магистральных сосудов; умеренное повышение уровня креатинина; уменьшение скорости клубочковой фильтрации;
• сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, цереброваскулярные заболевания, хроническая сердечная недостаточность) и заболеваниями почек вне зависимости от степени повышения АД;
• наличием трех и более факторов риска ССЗ: возраст (мужчины >55 лет,
женщины >65 лет), курение, дисли-пидемия, отягощенная наследственность, абдоминальное ожирение, нарушенная толерантность к глюкозе.
В Европейских и Российских рекомендациях по лечению АГ приводятся рациональные комбинации АГП (рис. 2). Также отмечены комбинации АГП (малоселективный ß-блокатор + + тиазидный диуретик), назначение которых в некоторых клинических ситуациях, например у больных АГ с метаболическими нарушениями, нежелательно.
Одной из рациональных и эффективных комбинаций для лечения больных АГ является комбинация антагонистов кальциевых каналов (АКК) с ингибиторами АПФ (ИАПФ). Существуют три подгруппы АКК: фенилалкилами-ны, бензодиазепины и дигидропири-дины. Необходимо отметить, что диги-дропиридиновые АКК короткого действия в настоящее время практически не применяются для длительного лечения АГ. Сложившаяся практика показывает, что наибольшее распространение в лечении АГ получили пролонгированные формы дигидропириди-нов II-III поколения.
Снижение АД с помощью АКК обусловлено снижением поступления ионов кальция в гладкомышечную клетку сосудов с последующей вазо-дилатацией, снижением активности симпатической нервной системы с уменьшением высвобождения катехо-ламинов. АКК вызывают обратное развитие ГЛЖ, обладают антиангиналь-ным действием, улучшают диастоли-ческую функцию миокарда левого желудочка. Показано, что АКК обладают кардиопротективным действием у больных, перенесших инфаркт миокарда, с нормальной функцией левого желудочка (снижение риска повторного инфаркта миокарда) [4]. АКК оказывают положительное влияние на почки: способствуют расширению афферентных артериол почечных клубочков, уменьшают экскрецию альбумина с мочой, тормозят развитие гломеру-лосклероза за счет прямого антимито-генного действия, уменьшают образо-
вание активных форм кислорода, увеличивают натрийурез, снижают агрегацию тромбоцитов и внутриклеточную аккумуляцию солей кальция [5-8].
Дигидропиридиновые АКК II-III поколения обладают пролонгированным антигипертензивным действием за счет поддержания высокой концентрации препарата в крови в течение 24 ч: в значительной мере уменьшают подъем АД в ранние утренние часы, что снижает риск развития тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт) в этот период времени [9].
ИАПФ занимают прочное лидирующее положение в лечении больных АГ, а в последние годы показания к их применению расширились. К ним относятся: наличие у больного АГ гипертрофии миокарда ЛЖ, дисфункции левого желудочка, атеросклероза сонных артерий, нефропатии (диабетическая и недиабетическая), протеи-нурии/микроальбуминурии, метаболического синдрома, мерцательной аритмии, сердечной недостаточности, перенесенного инфаркта миокарда. Механизм действия ИАПФ заключается в блокаде ренин-ангиотен-зиновой системы (РААС), снижении активности симпато-адреналовой системы. На основании большого количества исследований было показано, что ИАПФ обладают кардиопротек-тивным действием (регресс гипертрофии миокарда левого желудочка, улучшение диастолической функции миокарда левого желудочка, уменьшение миокардиального фиброза) с доказанным снижением смертности, риска внезапной смерти и повторного инфаркта миокарда. ИАПФ обладают противовоспалительным эффектом. По результатам ряда исследований, в том числе и собственных, было показано, что терапия периндоприлом приводила к снижению исходно повышенных уровней С-реактивного белка, роль которого в механизме повышения АД обсуждается [16].
ИАПФ - препараты выбора для лечения больных АГ с поражением почек. При лечении этим препаратом наблюдается расширение почечных арте-
риол, снижение повышенного внутри-клубочкового давления, уменьшение экскреции альбумина с мочой, торможение развития гломерулосклероза в результате ослабления митогенных эффектов, связанных с активацией тканевой ренин-ангиотензин-альдо-стероновой системы в почках, уменьшение экспансии мезангиального мат-рикса и увеличение натрийуреза. В силу значительной распространенности метаболических нарушений у больных АГ принципиально важным является, чтобы АГП были как минимум метаболически нейтральны. ИАПФ являются метаболически нейтральными препаратами. ИАПФ уменьшают инсулино-резистентность, способствуют улучшению утилизации глюкозы и др. [10].
Говоря о комбинации АКК + ИАПФ, необходимо отметить их взаимно потенцирующие эффекты:
1) более выраженный антигипер-тензивный эффект;
2) выраженный нефропротектив-ный эффект. В клиническом исследовании установлено, что монотерапия ИАПФ (трандолаприл) снижала про-теинурию у больных с диабетической нефропатией на 33%, монотерапия АКК (верапамил SR) - на 27%, а комбинация АКК и ИАПФ оказывает более выраженный эффект, протеинурия уменьшилась на 62% [18];
3) ангиопротективное действие: АКК и ИАПФ способны тормозить про-грессирование атеросклеротических бляшек, как показано в исследованиях PREVENT, ELSA, CAMELOT, и тормозить увеличение комплекса "интима-медиа" сонных артерий (Staessen, 1997). Представители этих антигипертензивных классов улучшают функцию эндотелия по отдельности, при этом в комбинации АКК + ИАПФ позитивное влияние на функцию эндотелия значительно усиливается.
В ряде исследований изучалось влияние АКК и ИАПФ на течение ате-росклеротического поражения сосудов. В исследование IVUS (составная часть исследования CAMELOT) было включено 274 больных с ИБС и документированным по данным коронаро-графии стенозом коронарных артерий
(>20%) и нормотензией в возрасте от 32 до 84 лет. На терапии амлодипином в течение 2 лет по данным внутрисосу-дистого ультразвука коронарных артерий прогрессирование атеросклеро-тической бляшки составило 0,5%, в группе эналаприла - 0,8%, в группе плацебо - 1,3% [11]. Эти данные свидетельствуют о том, что амлодипин и эналаприл способны тормозить про-грессирование коронарного атеросклероза. В исследовании PREVENT у больных, принимающих амлодипин, наблюдалось достоверное уменьшение комплекса "интима-медиа" сонных артерий [12].
Проведено большое количество исследований и метаанализов, доказавших, что АКК и ИАПФ наравне с ß-блокаторами, тиазидными диуретиками и антагонистами рецепторов к ан-гиотензину II обладают способностью предупреждать тяжелые осложнения АГ (инсульт, инфаркт миокарда). Существует точка зрения, что АКК в плане предупреждения инсульта у больных АГ имеют некоторые преимущества. Так, метаанализ 25 рандомизированных сравнительных исследований ß-блокаторов, диуретиков, ИАПФ и ди-гидропиридиновых АКК II-III поколения (n = 73 500 пациентов, средний возраст 57-68 лет, продолжительность лечения 2,8-4,6 года) показал, что АКК в большей степени (на 39%) снижают риск развития инсульта, чем использование других классов АГП [13].
Эффективность комбинации АКК и ИАПФ в плане снижения осложнений АГ показана в крупном рандомизированном международном исследовании ASCOT-BPLA, в котором наблюдалось 19257 пациентов с АГ и высоким риском ССО. Все пациенты рандомизированным способом лечились комбинацией амлодипина и периндопри-ла или атенолола и бендрофлюме-тиазида. Установлено, что в группе больных при лечении амлодипином и периндоприлом отмечалось достоверно меньшее развитие фатальных и нефатальных инсультов, новых случаев сахарного диабета II типа и в целом меньшая смертность от болезней системы кровообращения [17].
2,0
1,8 1,4-
О ш
1,2
s
DQ
S 1-°
Q. Л
I-
U
X 0,8
в о
О.
аз
ш 0,6
0,4. 0,2
Ингибиторы АПФ
Антагонисты кальция
4KPDS39
УАШШ/АСЕ-и J*^ ^ О PROGRESS
ssSTONE
N^O Syst-Eur
Syst-China
PROGRESS/Com
О о
IDNT2 CAMELOT
-5 0 5 10 15 -5 0 5 10 Различия по САД в рандомизированных группах, мм рт. ст.
15
Рис. 3. Взаимосвязь между риском развития ИБС и различиями по САД между рандомизированными группами в 28 крупных исследованиях. (Из [14].)
2,0
1,8 1,4
со
I 1,2
X
s о;
I 1.0
Dû
m л о. л
b 0,8
и о
X
к о
® 0,6 m
0,4 0,2
Ингибиторы АПФ
Антагонисты кальция
ALLMAT/ACE-1
vHAs : О '
НОРЕ CAMELOT S
SCAT _°_L_
^ ^^Syst-China 4
NIÔÔŒ/-4 О oLJ Syst-Eur
IDNT2
О CAMELOT
О
STONE
_L_
_L
J
10
15 -5
10
15
Различия по САД между рандомизированными группами, мм рт. ст.
Рис. 4. Взаимосвязь между риском развития инсульта и различиями по САД между рандомизированными группами в 28 крупных исследованиях. (Из [14].)
В литературе постоянно дискутируется вопрос о том, с чем связано снижение риска развития осложнений АГ (инсульт, инфаркт миокарда) в процессе лечения - со специфическим воздействием того или иного АГП или с гипотензивным эффектом per se.
Длительное время утверждалось, что именно гипотензивным эффектом объясняется снижение частоты развития осложнений АГ. Так, различия даже в 1-2 мм рт. ст., наблюдаемые в процессе лечения на разных режимах АГТ могут быть значимыми в развитии
осложнений. Вместе с тем по мере проведения новых исследований и накопления новых фактов исследователями предпринята попытка оценить специфическую роль ИАПФ и АКК в кардио- и церебропротекции. Так, в проведенном метарегрессионном анализе Р. Уе^ессЫа е1 а1. установлено, что АКК в большей степени обладают церебропротективным эффектом, а ИАПФ - кардиопротективным эффектом дополнительно к гипотензивному эффекту (рис. 3, 4) [14].
Вместе с тем первым необходимым условием снижения осложнений АГ является снижение АД и достижение целевого АД.
Помимо результатов, полученных с помощью медицины, основанной на доказательствах, в литературе рассматриваются некоторые практические аспекты лечения больных АГ на основе клинического опыта. В частности, больные с низкорениновой формой артериальной гипертонии, к которым относятся пожилые лица (с возрастом отмечается снижение уровня ренина) и больные негроидной расы, чувствительны к АКК [19]. Известно, что совместное использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и ИАПФ приводит к снижению антигипертензивного действия последних. Отличительной особенностью АКК является отсутствие их взаимного антагонизма при совместном использовании их с НПВП, что особенно актуально у пожилых пациентов [20, 21].
Большой проблемой в лечении больных АГ является низкая приверженность к лечению, которая в среднем составляет 30-50% (под приверженностью понимается точность выполнения пациентом всех рекомендаций по лечению). Для повышения приверженности к лечению разработан ряд мер. Организованы Школы здоровья, цель которых формирование у больных мотивации к лечению. Метод самоконтроля АД существенно повышает приверженность к лечению. По результатам собственного исследования установлено, что использование метода самоконтроля АД
способствует активному участию пациента в процессе лечения, закреплению навыков регулярного измерения АД и достоверно повышает приверженность к лечению при длительной терапии в реальных условиях [22].
Разнообразие клинических вариантов течения АГ предполагает широкий спектр использования как произвольных, так и фиксированных комбинаций АГП. Исследования последних лет показали, что использование фиксированных комбинаций препаратов (ФКП) существенно повышает приверженность к лечению больных АГ. Целесообразно применение ФКП активно работающим людям, лицам сменных профессий (летчики, водители) и других категорий.
ФКП разработаны на основании рациональных комбинаций АГП и рекомендованы экспертами европейского и российского обществ по лечению АГ. Фиксированные комбинации по сравнению с произвольными отличает простая схема применения, меньшая стоимость, более высокая приверженность к лечению, а следовательно, и большая эффективность лечения. В настоящее время существуют следующие фиксированные комбинированные препараты из классов АКК + ИАПФ: амлодипин + беназеприл, амлодипин + лизиноприл, дилтиазем + + эналаприл, верапамил SR + трандо-лаприл, фелодипин + эналаприл.
Экватор - единственная ФКП, содержащая амлодипин (5 мг) и лизино-прил (10 мг), зарегистрированная в России. По классификации ингибиторов АПФ _. Opie (1999) лизиноприл (в России хорошо известен препарат Ди-ротон) относится к гидрофильным молекулам, что обусловливает его уникальный фармакокинетический профиль. Только два ингибитора АПФ -лизиноприл и каптоприл - являются готовыми действующими лекарства-
ми, не требующими дополнительной активации путем биотрансформации в печени. Лизиноприл не взаимодействует с алкоголем и лекарственными средствами, не метаболизируется в печени. Лизиноприл также не связывается с белками плазмы крови (кроме ангиотензинпревращающего фермента) и не изменяет фармакокинети-ку других препаратов, поэтому может применяться в составе комбинированной терапии одновременно с сердечными гликозидами, антикоагулянтами, антиаритмическими средствами и др. Препарат выводится почками в неизмененном виде, период полувыведения составляет от 6,5 до 12 ч. Уникальное сочетание метаболической нейтральности и пролонгированного антигипертензивного эффекта (длительность действия до 30 ч) делает этот препарат предпочтительным для лечения АГ у пациентов с заболеваниями гепатобилиарной системы.
В клинической практике Экватор активно применяется уже в течение года и зарекомендовал себя как эффективный АГП. Дозы, которые могут быть использованы, зависят от индивидуальных особенностей больного АГ. Общепринятые дозы - 1-2 таблет-ки/сут. При необходимости возможно сочетание Экватора с р-блокаторами. диуретиками. Лицам пожилого возраста достаточно половинных доз препарата (1-1/2 таблетки/сут).
Подытоживая вышесказанное, следует заключить, что многие исследования показали синергизм в механизмах действия комбинации АКК + ИАПФ, более выраженный антигипертензив-ный эффект, органопротективное действие, метаболическую нейтральность и способность предупреждать развитие серьезных ССО (инфаркт миокарда, инсульт). Все эти данные свидетельствуют об очевидных преимуществах использования данной комбина-
ции в лечении больных Ar, особенно высокого и очень высокого риска.
Список литературы
1. Hansson L. et al. // Lancet. 1998. V. 351. P. 1755.
2. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group // Lancet. 1998. V. 352. P. 854.
3. 2007 Guidelines for the management arterial hypertension // Eur. Heart J. 2007. V. 28. P. 1462.
4. Brown M.J. et al. // Lancet. 2000. V. 356. P. 366.
5. Маколкин В.И. // Aртериальная гипер-тензия. 2005. Т. 11. № 2. С. 90.
6. Ohishi M. et al. // Hypertens. Res. 2007. V. 30. № 9. P. 797.
7. Bezerra D.G. et al. // J. Cell Mol. Med. 2005. V. 9. № 4. P. 966.
8. Reid J.L. et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1988. Suppl. 7. P. s22.
9. White W.B. // Prev. Cardiol. 2007. V. 10. № 4. P. 210.
10. Yavuz D. et al. // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2003. V. 4. № 3. P. 197.
11. Nissen S.E. et al. // JAMA. 2004. V. 292. P. 2217.
12. Pitt B. et al. // Circulation. 2000. V. 102. P. 1503.
13. Carlene M.M. et al. // Stroke. 2004. V. 35. P. 1024.
14. Verdecchia P. et al. // Hypertension. 2005. V. 46. P. 386.
15. Julius S. et al. // Lancet. 2004. V. 363. P. 2022.
16. Ощепкова Е.В. и др. // Тер. архив. 2007. Т. 79. № 12. С. 18.
17. Dahlof B. et al. // Lancet. 2005. V. 366. P. 895.
18. Bakris G.L. et al. // Kidney Int. 1998. V. 54. P. 1283.
19. ALLHAT officers and coordinators for the ALLHAT collaborative research group. The antihypertensive and lipid-lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT) // JAMA. 2002. V. 288. P. 2981.
20. Pope J.E. et al. // Arch. Intern. Med. 1993. V. 153. P. 477.
21. Johnston A.G. et al. // Ann. Intern. Med. 1994. V. 121. P. 289.
22. Ощепкова Е.В. и др. // Consilium Medicum. Прилож. "Системные гипер-тензии". 2004. Т. 6. № 2. С. 32. j
