Место азитромицина в лечении внебольничной пневмонии у детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

®

ребенка

На допомогу пед1атру / To Help the Pediatrician

k vj

Z^fM

УДК 616.24-002-053.2+615.33 КРАМАРЕВ С.А.

Кафедра детских инфекционных болезней Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца, г. Киев

МЕСТО АЗИТРОМИЦИНА В ЛЕЧЕНИИ ВНЕБОЛЬНИЧНОЙ ПНЕВМОНИИ У ДЕТЕЙ

Резюме. В статье рассматриваются этиология и патогенез внебольничной пневмонии у детей, а также вопросы рациональной антибиотикотерапии при этом заболевании.

Ключевые слова: внебольничная пневмония, антибиотикорезистентность, дети, азитромицин.

Пневмония — инфекционное заболевание нижних отделов респираторного тракта, характеризующееся вовлечением в патологический процесс прежде всего альвеол, а также бронхов мелкого калибра и бронхиол (Синопальников А.И., Козлов Р.С., 2011).

В настоящее время наиболее полно отражает особенности течения пневмонии и позволяет обосновать антибактериальную терапию при данном заболевании Международная классификация болезней 10-го пересмотра. Важно рассматривать пневмонию с учетом условий и времени инфицирования легочной ткани. Согласно указанным факторам, выделяют внебольничную и нозокомиальную пневмонию. Такое разделение позволяет предположить возможного возбудителя заболевания, определить на основании этого тактику этиотропной терапии и оценить прогноз.

Этиология внебольничной пневмонии непосредственно связана с нормальной микрофлорой, колонизующей верхние отделы дыхательных путей. Вид микроорганизма, вызвавшего заболевание, зависит от условий, в которых произошло инфицирование, возраста ребенка, предшествующей антибактериальной терапии, наличия сопутствующих заболеваний, таких как иммунодефицитное состояние или аспи-рационный синдром. У детей, проживающих в детских учреждениях закрытого типа (интернаты, дома ребенка), может присутствовать особый микробный пейзаж респираторной системы с высокой частотой антибиотикорезистентности. Это приводит к тому, что у детей в разные возрастные периоды может преобладать та или иная группа возбудителей заболевания, что облегчает эмпирический выбор антибактериальной терапии и делает возраст маркером, по которому можно предположить предпочтительную группу антибиотиков.

У детей в возрасте до 6 мес. можно выделить две группы внебольничной пневмонии, различающиеся по клиническим проявлениям и этиологии: типичная пневмония — фокальная (очаговая, сливная), развивающаяся на фоне фебрильной лихорадки, и атипичная — с преимущественно диффузными изменениями в легких, протекающая при незначительно повышенной или нормальной температуре тела.

Типичная пневмония чаще развивается у детей с привычной аспирацией пищи (наличием рефлюкса и/ или дисфагии), а также как первая манифестация му-ковисцидоза, иммунных дефектов. Основными возбудителями при этом являются Escherichia coli и другая грамотрицательная кишечная флора, Staphylococcus, редко — Moraxella catarrhalis (M.catarrhalis). Реже возбудителями являются Streptococcus pneumoniae (Str.pneumoniae) и Haemophilus infuenzae (H.infuenzae) — обычно у детей, имеющих контакт с больным острой респираторной инфекцией.

Внебольничная пневмония у детей в возрасте от 6 мес. до 5 лет чаще всего (70—88 %) вызвана Str.pneumoniae. H.infuenzae типа B выявляют реже (до 10 %), наряду со Str.pneumoniae она обусловливает большинство случаев заболевания, осложненных легочной деструкцией и плевритом. Str.pneumoniae выделяют редко. Атипичную пневмонию, вызванную Mycoplasma pneumoniae (M.pneumoniae), диагностируют у 15 % больных, Chlamydophila pneumoniae (Ch.pneumoniae) — у 3—7 %. Из вирусов в этом возрасте чаще всего выявляют респираторно-синцитиаль-ный вирус, вирусы гриппа и парагриппа, рино- и аденовирусы типа 1, 2, 3, 4, 5, 7, 14, 21 и 35, часто вместе

© Крамарев С.А., 2013 © «Здоровье ребенка», 2013 © Заславский А.Ю., 2013

Таблица 1. Чувствительность Str.pneumoniae в РФ к некоторым антибактериальным препаратам

(данные исследования ПеГАС)

Антибиотик Количество чувствительных штаммов (%)

1999-2003 гг. 2004-2005 гг. 2006-2009 гг.

Пенициллин 90,3 91,9 88,8

Амоксициллин 99,9 99,7 99,6

Эритромицин 91,8 93,4 95,4

Кларитромицин 91,9 93,6 92,7

Азитромицин 92,0 93,6 92,7

Левофлоксацин 100,0 99,9 100,0

Моксифлоксацин 99,7 99,9 100,0

с бактериальными возбудителями. При смешанной вирусно-бактериальной инфекции вирус, очевидно, выступает как фактор, способствующий инфицированию нижних дыхательных путей бактериальной флорой.

В этиологической структуре внебольничной пневмонии у детей в возрасте старше 5 лет, наряду со Str.pneumoniae (35—40 %), преобладают атипичные возбудители — M.pneumoniae и Ch.pneumoniae, которые выявляют в 23—44 % и 15—30 % случаев соответственно. H.infuenzae типа B в этой возрастной группе практически не выявляют, в редких случаях пневмонию вызывает Str.pyogenes, распространяющийся лимфогенно из очага воспаления в миндалинах (Woodhead M., 2002; Чучалин А.Г. и соавт., 2010).

К редким (3—5 %) возбудителям внебольничной пневмонии относят: H.infuenzae, Staphylococcus aureus (S.aureus) и Klebsiella pneumoniae, в очень редких случаях — Pseudomonas aeruginosa (у больных муковисцидо-зом). Существенная (8—40 %) часть случаев заболевания обусловлена смешанной вирусно-бактериальной инфекцией. Вирусные респираторные инфекции, прежде всего грипп, безусловно, рассматривают как своеобразный проводник бактериальной инфекции и ведущий фактор риска воспаления легких.

Выбор антибиотика для этиотропной терапии при внебольничной пневмонии проводят с учетом активности препаратов, однако в каждой конкретной ситуации необходимо учитывать распространенность и характер резистентности возбудителей.

Учитывая то, что более половины всех случаев внебольничной пневмонии у детей вызваны Str.pneumoniae, клинически важным является учет природной резистентности микроорганизма к антибиотикам. В Российской Федерации (РФ) в течение более 10 лет проводят изучение чувствительности возбудителей инфекций дыхательных путей к антибиотикам в рамках многоцентрового исследования ПеГАС (табл. 1) (Чучалин А.Г. и соавт., 2010).

Резистентность Str.pneumoniae к антибиотикам связана с модификацией пенициллинсвязывающе-го белка, что приводит к потере сродства рецепторов микроба к антибиотику. Данные мониторинга резистентности клинических штаммов Str.pneumoniae в рамках исследования ПеГАС свидетельствуют о том, что уровень устойчивости Str.pneumoniae не превышает 10 %. Все пенициллинорезистентные

Str.pneumoniae сохраняют чувствительность к амок-сициллину, а резистентность к цефтриаксону колеблется в пределах 0—2 % (Козлов Р.С. и соавт., 2006).

Отмечена невысокая резистентность Str.pneumoniae к макролидам (не более 6—8 %). Высокую активность по отношению к данному возбудителю сохраняют респираторные фторхинолоны.

Основной механизм резистентности Н.infuenzae, Мxatarrhalis связан с продукцией ими ферментов, разрушающих ß-лактамные антибиотики, — ß-лактамаз, гидролизующих пенициллины и цефалоспорины. Как показано в исследовании ПеГАС, уровень устойчивости НлnfUenz,ae к аминопенициллинам в РФ составил 4,7 %. Резистентные к азитромицину штаммы H.infuenzae составили всего 1,5 %, при этом резистентности к цефтриаксону, амоксициллину/клаву-лановой кислоте и респираторным фторхинолонам не выявлено (Чучалин А.Г. и соавт., 2006).

Учитывая преобладание в этиологической структуре внебольничной пневмонии у детей старше 5 лет наряду с Str.pneumoniae атипичных возбудителей (М.pneumoniae, Ch.pneumoniae) и высокую вероятность наличия смешанной флоры, в этой возрастной группе актуальным является применение в стартовой антибиотикотерапии макролидных антибиотиков (Антипкин Ю.Г. и соавт., 2008; Середа Е.В., Като-сова Л.К., 2010). В международном справочнике по антимикробной терапии представлены рекомендации по эмпирической антимикробной терапии при внебольничной пневмонии у детей (табл. 2).

Среди всех макролидных антибиотиков выделяется Сумамед® (Teva, Израиль) — оригинальный препарат азитромицина. За счет создания высоких концентраций в тканях последний проявляет бактерицидный эффект в отношении целого ряда возбудителей и демонстрирует значительно более высокую активность по сравнению с другими макролидами в отношении микроорганизмов, вызывающих инфекции нижних дыхательных путей — Kinfuenzae (включая штаммы, продуцирующие ß-лактамазы), М.catarrhalis, М.pneumoniae, Legionella pneumophila, и несколько меньшую, но вполне достаточную для эрадикации Ch.pneumoniae, Str.pneumoniae и Bordetella pertussis (Bauernfeind A., 1993; Страчунский Л.С., Козлов С.Н., 1998).

При пероральном приеме азитромицин быстро проникает в ткани и достигает концентраций, в 10—

100 раз превышающих его уровень в плазме крови. В дальнейшем высвобождение азитромицина из тканей происходит медленно. Высокие концентрации антибиотика в тканях позволяют применять препарат при инфекциях дыхательных путей в течение 3—5 дней (Foulds G. et al., 1990).

К преимуществам фармакокинетики азитромицина относится низкий (7—51 %) уровень его связывания с белками плазмы крови, что обусловливает более быстрое перемещение из сосудистого русла в ткани. Высокая липофильность азитромицина также способствует его хорошему проникновению в ткани и накоплению в них, о чем свидетельствует большой объем распределения — 31,1 л/кг массы тела. Все это способствует тому, что концентрации азитромицина в тканях в десятки и сотни раз превышают таковые в плазме крови (например, в слизистой оболочке бронхов — в 240, в жидкости альвеолярного эпителия — в 80 раз), поддерживаясь на высоком уровне в течение 5—7 дней после отмены препарата.

Азитромицин хорошо проникает внутрь клеток (включая эпителиоциты, макрофаги, фибробласты и др.) и создает длительно сохраняющиеся высокие внутриклеточные концентрации, до 1200 раз превышающие концентрацию в крови. Наибольшее накопление отмечается в фосфолипидном слое мембран лизосом фагоцитирующих клеток крови (нейтро-филов, моноцитов) и тканей (альвеолярных макрофагов). Фагоциты, насыщенные азитромицином, транспортируют препарат в очаг инфекционного воспаления за счет миграции под влиянием секрети-руемых бактериями хемотаксических факторов, создавая в нем концентрацию антибиотика выше, чем в здоровых тканях, причем она возрастает пропорционально выраженности воспаления (рис. 1).

Высвобождение из макрофагов, нейтрофилов и моноцитов происходит в процессе фагоцитоза под действием бактериальных стимулов, что обеспечивает высокие концентрации именно в очаге инфекционного воспаления, которые способствуют эрадика-ции даже устойчивых in vitro штаммов Str.pneumoniae с минимальной подавляющей концентрацией (МПК) к эритромицину < 8 мг/л (Amsden G.W., 1999).

Важнейшим предиктором эффективности ряда антибиотиков, и азитромицина в частности, считается отношение площади под фармакокинетической кривой Area Under Curve (AUC) к МПК, которое должно быть не менее 50 для обеспечения эффективности в амбулаторных условиях на уровне > 90 % (рис. 2).

В США рост устойчивости Str.pneumoniae к макролидам не вызвал снижения их клинической эффективности. Это обусловлено тем, что штаммы бактерий с M-фенотипом резистентности могут быть чувствительными к создаваемым in vivo концентрациям антибиотика, а также выраженными иммуномо-дулирующими свойствами последнего. Кроме того, накопление азитромицина в лизосомах фагоцитирующих клеток обеспечивает терапевтические концентрации препаратов в фаголизосомах и цитоплазме, что особенно важно с точки зрения воздействия на внутриклеточных возбудителей (Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp. и некоторых других) (Hof H., 1991).

Таким образом, важной особенностью азитро-мицина является его достаточная эффективность в отношении Str.pneumoniae и других представителей типичной флоры.

Многие экспериментальные и клинические исследования показали, что макролиды, в частности азитромицин, способны оказывать противовоспалительное, иммуномодулирующее и мукорегули-рующее действие, связанное с их модулирующим влиянием на фагоцитоз, хемотаксис, киллинг и апоптоз нейтрофилов. Под влиянием макролидов уменьшается образование высокоактивных соединений кислорода, в первую очередь оксида азота, способных повреждать клетки и ткани. Воздействуя на клеточное звено иммунной системы, макролиды ингибируют синтез и секрецию провос-палительных цитокинов (интерлейкин-1, -6, -8, фактор некроза опухоли а), усиливая выработку противовоспалительных (интерлейкин-2, -4, -10). В отличие от некоторых других макролидов ази-тромицин уже на раннем этапе способен подавлять продукцию интерлейкина-8, трансэндотелиаль-

Таблица 2. Международные рекомендации по эмпирической антимикробной терапии

при внебольничной пневмонии у детей

Возраст Этиология Стартовый антибиотик Альтернативный антибиотик

От 4 мес. до 5 лет Респираторно-синцитиальный вирус Метапневмовирус человека Би.рпеитоп'ае Н. ¡^иетае М.рпеитопае Б.аигеиэ Амоксициллин Ампициллин Цефотаксим Азитромицин Ванкомицин

5-15 лет М.рпеитопае ОЬ.рпеитоп'ае Би.рпеитоп'ае Legionellа врр. Респираторные вирусы Вирусно-бактериальные инфекции (в 23 % случаев) Азитромицин или амоксициллин + кларитромицин (в тяжелых случаях) Амоксициллин Доксициклин Эритромицин

ную миграцию нейтрофилов и моноцитов. Кроме того, имеет место дополнительное опосредованное действие азитромицина, проявляющееся в замедлении миграции лейкоцитов за счет подавления киназы, осуществляющей диапедез. Азитромицин имеет наибольшую степень проникновения в по-лиморфноядерные нейтрофилы и значительно дольше задерживается в них, что в большей степени способствует фагоцитозу и антиинфекционной защите (Tamaoki J., 2004).

Применение азитромицина при инфекциях нижних отделов респираторного тракта основано, во-первых, на его способности создавать высокие и длительно поддерживающиеся концентрации в бронхиальном секрете, слизистой оболочке бронхов, легочной ткани и жидкости, покрывающей эпителий альвеол, во-вторых — на оптимальном спектре активности в отношении как типичных, так и атипичных респираторных патогенов.

Исследования показали, что по клинической эффективности при внебольничной пневмонии у детей азитромицин не уступает другим антибиотикам. В двух рандомизированных клинических исследова-

Рисунок 1. Высвобождение азитромицина

из нейтрофилов в тканях в зависимости от наличия воспаления (Карпов О.И., 2006)

1500

1200

^ 900 5

У 600 <

300

1354

439

439

57,5

-

Миндалины Ткань ЕLF АМ

легкого

Рисунок 2. Показатели соотношения AUC/МПК азитромицина (Сумамед®) для различных тканей

(Карпов О.И., 2006) Примечания: ELF (epithelial lining fuid) — жидкость, покрывающая эпителий альвеол; AM — альвеолярные макрофаги.

ниях показано, что эмпирическая терапия азитро-мицином в течение 5 дней у детей в возрасте от 6 мес. до 16 лет обладает таким же высоким клиническим эффектом, как терапия амоксициллином/клавула-новой кислотой или эритромицином у детей в возрасте до 5 лет и старше соответственно в течение 10 дней. При этом нежелательные явления при применении азитромицина наблюдались существенно реже (Wubbel L. et al., 1999; Kogan R. et al., 2003).

Азитромицин имеет высокий профиль безопасности, обладая вторым по значимости среди макролидов (после спирамицина) минимальным уровнем метаболизма в печени, что означает минимальную возможность межлекарственных взаимодействий и лекарственного поражения печени. Более 50 % препарата выводится в неизмененном виде с желчью, а почечная экскреция не превышает 6 %. Общая частота развития побочных эффектов при его применении у детей составляет около 9 % (при применении кларитромицина — 16 %, эритромицина — 30—40 %). Необходимость отмены препарата вследствие развития нежелательных явлений в среднем не превышала 0,8 % (Ruuskanen O., 2004).

Учитывая широкий спектр действия (грамполо-жительные и грамотрицательные кокки и палочки, внутриклеточные возбудители, некоторые виды ми-кобактерий и анаэробов), низкий уровень микробной резистентности к препарату, наличие клинически значимых дополнительных свойств (иммуномоду-ляция, противовоспалительный эффект), высокий профиль безопасности, большую клиническую доказательную базу и присутствие в клинических рекомендациях, азитромицин (Сумамед®) отнесен к препаратам первого выбора при лечении внебольничной пневмонии у детей, не требующей госпитализации. Прежде всего это касается детей в возрасте старше 5 лет, в развитии заболевания у которых превалирует атипичная или смешанная флора. Это наглядно отражено в российско-украинских рекомендациях по диагностике, лечению и профилактике внебольнич-ной пневмонии у детей (табл. 3).

Список литературы

1. Антипкин Ю.Г., Лапшин В.Ф., Уманец Т.Р. Принципы диагностики и лечения негоспитальных пневмоний у детей // Здоровье Украины. — 2008. — 24, 1. — 11-13.

2. Карпов О.И. Короткие курсы антибиотиков в лечении осложненных респираторных инфекций у детей // Детские инфекции. — 2006. — 2. — 39-42.

3. КозловР.С., Сивая О.В., ШпыневК.В. и др. Антибиотико-резистентность S.pneumoniae в России в 1999—2005гг.:результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС-1 и ПеГАС-2// Клин. микроб., антимикроб. химиотер. — 2006. — 8. — 33-47.

4. Середа Е.В., Катосова Л.К. Место азитромицина в педиатрической практике// Совр. педиатр. — 2010. — 6(34). — 1-3.

5. Синопальников А.И., Козлов Р.С. Внебольничные инфекции дыхательных путей. — К., 2011. — 288с.

6. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. — Смоленск: Русич, 1998. — 304 с.

7. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С. и др. Вне-больничная пневмония у взрослых: Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. — М, 2010. — 106 с.

0

Таблица 3. Российско-украинские рекомендации по эмпирической антимикробной терапии

при внебольничной пневмонии у детей

Возраст больного Наиболее частые возбудители Препараты выбора Альтернативные препараты

От 3 мес. до 5 лет Вирусы Str.pneumoniae Н./nfuenzae Внутрь: амоксициллин, амоксициллин/клавула-новая кислота, макролиды Внутрь: цефуроксим + макролид Парентерально: ампициллин, цефалоспорины 11-111 поколения, карбапенемы

Возраст старше 5 лет Str.pneumoniae M.pneumoniae Ch.pneumoniae Внутрь: амоксициллин, макролиды Внутрь: амоксициллин/клаву-лановая кислота, цефуроксим Парентерально: цефалоспорины II—IV поколения, карбапенемы, линкозамиды

Пневмония, осложненная плевритом или деструкцией легкого Str.pneumoniae H.infuenzae Enterobacter spp. S.aureus Парентерально: амокси-циллин/клавулановая кислота, амоксициллин/ сульбактам Парентерально: цефалоспорины II—IV поколения, цефазолин + аминогликозиды, линкозамиды + аминогликозиды, карбапенемы

8. Amsden G.W. Pharmacological considerations in the emergence of resistance // Int. J. Antimicrob. Agents. — 1999. — Suppl. 1. — S7-S14.

9. Bauernfeind A. In-vitro activity of dirithromycin in comparison with other new and established macrolides // J. Antimicrob. Chemother. — 1993. — Suppl. — C. 39-49.

10. Foulds G., Shepard R.M., Johnson R.B. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues // J. Antimicrob. Chemother. — 1990. — 25 Suppl. — A: 73-82.

11. Hof H. Intracellular microorganisms: a particular problem for chemotherapy//Introduction. Infection. —1991. —19 Suppl, 4. — S193-S194.

12. Kogan R., Martinez. M.A., Rubilar L. et al. Comparative randomized trial of azithromycin versus erythromycin and amoxicillin for treatment of community-acquired pneumonia in children // Pediatr. Pulmonol. — 2003. — 35(2). — 91-98.

Крамарев С.О.

Кафедра дитячих нфекцйних хвороб Нацонального медичного ун'терситету iMeHi О.О. Богомольця, м. Ки1в

МЮЦЕ АЗИТРОМЩИНУ В ЛкУВАНЫ ПОЗАГОСШАЛЬНОТ ПНЕВМОНП В Д^ЕЙ

Резюме. У стат розглянуто етюлопю й патогенез поза-госштально'! пневмонН в дггей, а також питання рацюнально'1 антибютикотерапи при цьому захворюванш.

Ключов1 слова: позагосттальна пневмон1я, антибюти-корезистентшсть, дгги, азитромщин.

13. Ruuskanen O. Safety and tolerability of azithromycin in pediatric infectious diseases: 2003 update // Pediatr. Infect. Dis. J. — 2004. — 23(2 Suppl.). — S135-S139.

14. Tamaoki J. The efects of macrolides on infammatory cells // Chest. — 2004. — 125(2 Suppl.). — 41S-450S.

15. Woodhead M. Community-acquired pneumonia in Europe: causative pathogens and resistance patterns // Eur. Respir. J. — 2002. — 36. — 20s-27s.

16. Wubbel L., Muniz L., Ahmed A. et al. Etiology and treatment of community-acquired pneumonia in ambulatory children // Pediatr. Infect. Dis. J. — 1999. — 18(2). — 98-104.

Получено 01.03.13 □

Kramarev S.A.

Chair of Child Infectious Diseases of National Medical University named after A.A. Bogomolets, Kyiv, Ukraine

AZITHROMYCIN PLACE IN THE THERAPY OF COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA IN CHILDREN

Summary. The paper deals with the etiology and pathogenesis of community-acquired pneumonia in children both the questions on rational antibiotic therapy of this disease.

Key words: community-acquired pneumonia, antibiotic resistance, children, azithromycin.