CC BY
6
Qü ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ
Место аутологичных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в лечении пациентов с болезнью Крона
Старостин А.М., Воробей А.В., Адамович А.Ю., Шадрина В.К.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Starastsin A.M., Varabei A.V., Adamovich HYu., Shadrina V.K.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
The place of autologous multipotent mesenchymal stromal cells in the treatment of patients with Crohn's disease
Резюме. Болезнь Крона является заболеванием, которое плохо поддается консервативной терапии даже при использовании биологических препаратов. Перспективным представляется использование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток, имеющих иммуномодулирующие и регенеративные свойства. Внутриартериальное регионарное введение этих клеток позволяет достичь увеличения их концентрации непосредственно в зоне повреждения.
Ключевые слова.: болезнь Крона, мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки, внутриартериальное введение.
Медицинские новости. — 2021. — №9. — С. 5-9. Summary. Crohn's disease is a disease that does not respond well to conservative therapy, even with the use of biological agents. The use of multipotent mesenchymal stromal cells wtth immunomodulatory and regenerative properties seems promising. Intraarterial regional administration of these cells makes it possible to achieve an increase their concentration directly in the damaged area. Keywords: Crohn's disease, multipotent mesenchymal stromal cells, intraarterial injection. Meditsinskie novosti. - 2021. - N9. - P. 5-9.
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) представляют собой группу заболеваний, которые характеризуются хроническим иммуно-опосредованным воспалением стенки желудочно-кишечного тракта с развитием местных и системных осложнений. Наиболее распространенными формами ВЗК являются болезнь Крона (БК) и язвенный колит (ЯК), а также недифференцированный колит.
Социальная значимость ВЗК заключается в том, что в большинстве случаев заболевают люди трудоспособного возраста. Заболеваемость в Республике Беларусь растет ежегодно. Непрерывно повышается уровень инвалидизации пациентов.
Этиология ВЗК до сих пор остается неизвестной, а патогенез обусловлен сложными взаимодействиями генетических, эпигенетических, бактериальных, иммунных и внешних факторов.
ВЗК между собой имеют множество схожих черт и столько же различий, однако здесь принципиально важен следующий момент. БК невозможно окончательно излечить хирургическим путем, как это возможно при ЯК с применением колопроктэктомии. Данный факт диктует особенную важность применения всех уже доступных способов консервативной терапии и поиск новых биомедицинских средств.
Целями лечения БК являются достижение и поддержание не только
клинико-лабораторной, но и эндоскопической ремиссии [1]. В настоящее время накоплены данные о том, что у многих пациентов с БК продолжается активный процесс воспаления слизистой оболочки даже при отсутствии клинических проявлений [2].
Для индукции и поддержания бесстероидной ремиссии применяются: препараты 5-аминосалициловой кислоты (месалазин), топические (буде-сонид) и системные (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) глю-кокортикостероиды, иммуносупрессоры (иммуномодуляторы) - азатиоприн и 6-меркаптопурин (иногда метотрексат). При их применении достижение стойкой ремиссии наблюдается у менее чем 50% пациентов [3, 4].
Биологическая терапия БК, которую в последнее время все чаще используют в качестве первой линии лечения, представлена двумя классами препаратов: моноклональные антитела (к фактору некроза опухолй (ФНО-а) - инфликси-маб, адалимумаб; к a4ß7-интегрину -ведолизумаб; к интерлейкинам 12/23) и ингибиторы янус-киназ (JAK). Биологическая терапия считается относительно дорогостоящей по сравнению с традиционно применяемыми при ВЗК препаратами, однако эта стоимость в какой-то мере уравновешивается превосходством по эффективности, отсутствием необходимости в использовании кортикостероидов, смене препаратов,
снижением потребности в хирургических вмешательствах [5]. В связи с дороговизной во многих странах их использование ограничено, но если и возможно, то только для индукции клинической ремиссии. При всех положительных результатах биологические препараты неидеальны: имеется проблема развития вторичной резистентности к терапии и ряда возможных тяжелых осложнений, а также вероятны первичная неэффективность и непереносимость [6]. К тому же известно, что переход от одного ФНО-а блокатора к другому может приводить к снижению эффективности последнего [7]. Биологические препараты до появления клеточной терапии были последним резервом консервативного лечения, при неэффективности которого единственным вариантом оставалось хирургическое лечение. При этом даже после операции у более чем половины пациентов развивается рецидив заболевания.
Клеточная терапия и мезенхимальные стволовые клетки
С конца XX века для лечения многих заболеваний (опухолевых, гематологических, иммунных) начались попытки применения клеточной терапии с использованием стволовых, иммунных и дифференцированных клеток органов и тканей. В литературе также фигурирует термин «регенеративная медицина». Это широкое понятие, которое включает в себя клеточную терапию и клеточную трансплантацию. Клеточная трансплан-
тация предполагает функцию замещения поврежденных клеток/тканей и традиционно применяется в виде трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, наиболее часто - при злокачественных гематологических заболеваниях. Клеточная терапия подразумевает собой не замещение, а лечебный многосторонний эффект стволовых клеток. Иногда в научных статьях клеточную терапию классифицируют как часть биологической терапии, что может быть логично, но в принципе не соответствует уже сложившейся терминологии. Регенеративный (репаративый) эффект - это повышение скорости пролиферации и дифференцировки клеток через прямое и/или опосредованное действие. Регенерация (лат. regeneratio - возрождение, возобновление) - непрерывное обновление в процессе жизнедеятельности структур организма (физиологическая регенерация) и восстановление тех из них, которые были утрачены в результате патологических процессов (репа-ративная регенерация). Репаративная регенерация происходит на основе физиологической и отличается только большей выраженностью проявлений. Следовательно, репаративная регенерация является нормальной реакцией организма на повреждение, характеризующейся усилением физиологических механизмов воспроизведения клеток определенной ткани/органа.
Понятие клеточной терапии невозможно без понятия о стволовых клетках. Более 100 лет назад русским ученым А.А. Максимовым было доказано, что стволовые клетки есть и во взрослом организме, где они участвуют гемопо-эзе. В 1970-е годы А.Я. Фриденштейн и соавт. описали другую популяцию стволовых клеток взрослого организма - стромальные (позже к названию добавили мезенхимальные, указывая на источник их происхождения). Стволовые клетки можно разделить на три основные группы в зависимости от источника их получения: эмбриональные, фетальные и постнатальные соматические (стволовые клетки взрослого организма). Стволовые клетки взрослого организма можно подразделить на 2 основных типа: гемопоэтические (кроветворные) и муль-типотентные мезенхимальные стромаль-ные (ММСК). Часто выделяют третий тип - регионарные тканеспецифичные стволовые клетки (они олигопотентны и могут делиться ограниченное число раз). Мультипотентные стволовые клетки по-
рождают клетки разных тканей, но многообразие их видов ограничено пределами одного зародышевого листка в отличие от тотипотентных (способны развиваться до целого организма - в клетки эмбриональных и экстраэмбриональных тканей) и плюрипотентных (способны развиваться во все типы клеток зародышевых органов).
Аллогенные (от здорового донора) гемопоэтические стволовые клетки на данный момент используют в основном для трансплантации в онкогематоло-гии. Аутологичные гемопоэтические стволовые клетки из-за большого числа серьезных осложнений и более высокой эффективности у ММСК для лечения ряда заболеваний применяют редко [8]. При этом важно отметить, что ММСК используются для лечения или предотвращения болезни «трансплантат против хозяина» у реципиентов при трансплантации стволовых гемопоэтических клеток [9].
Терапевтический потенциал применения ММСК базируется как на их свойствах мультипотентности (репара-тивный эффект наподобие с другими стволовыми клетками), так и на хорошо подтвержденной иммуномодулирующей активности. Эти два процесса взаимосвязаны и могут проявляться прямым и/или опосредованным действиями.
Влияние ММСК на иммунную систему достигается как непосредственным контактом с иммунокомпетентными клетками, так и посредством паракринной функции с выделением цитокинов. Эти цитокины обладают антиапоптотическим, ангиогенным (ангиопоэтическим) и трофическим эффектами [10]. При БК действие ММСК уменьшает системную и локальную, связанную со стенкой кишки, продукцию провоспалитель-ных цитокинов (ФНО-а, интерферон-у и др.), а также индуцирует регуляторные Т-клетки в брыжеечных лимфоузлах. Поэтому ММСК проявляют себя, как мощные прямые модуляторы иммунной системы, для которых предпочтительной мишенью являются воспаленные ткани и Т-клетки [11]. В воспалительную реакцию вовлекается большое количество взаимодействующих между собой клеток и медиаторов, при которой селективная блокада отдельных звеньев (как при биологической терапии) может быть неэффективной. Эффект ММСК обусловлен способностью воздействовать на более широкий спектр молекулярных мишеней и останавливать патологические иммун-
ные реакции. Дополнительный эффект ММСК может проявиться восстановлением чувствительности к предварительно неэффективной терапии (например, к кортикостероидам) [12, 13].
На многочисленных моделях на крысах и мышах было продемонстрировано, что ММСК обладают способностью усиливать пролиферативную активность и ускорять дифференцировку клеток кишечного эпителия при различных путях введения. Так, внутривенное введение ММСК приводило к уменьшению воспаления слизистой оболочки кишечника и полному восстановлению за счет активизации пролиферативных процессов: гиперплазии эпителия толстой кишки и усиленного образования мелких и крупных фолликулов в слизистой оболочке и в подслизистом слое; увеличении количества бокаловидных клеток в эпителии; увеличении высоты и числа кишечных ворсин в слизистой оболочке подвздошной кишки по сравнению с контрольной группой животных. Наиболее выраженно репарация отмечалась у животных с хроническим процессом через 2 месяца после введения ММСК [14]. E. Sala и соавт. наблюдали редукцию колита и маркеров воспаления кишечника у мышей после инъекции ММСК при внутрибрюшном введении по сравнению с контролем [15]. В зависимости от их окружения, ММСК могут давать начало многим клеточным линиям, включая энтероциты и мышечные клетки, которые способствуют регенерации поврежденной ткани in vivo [16-20].
ММСК не только не препятствуют активности иммунокомпетентных клеток, направленных против инфекционных агентов (как при биологической терапии), но и часто стимулируют антиинфекционный ответ.
Многие исследования показали, что ММСК могут вызывать регресс патофизиологических процессов, связанных с фиброзом. Эти эффекты частично опосредованы уменьшением хронического воспаления и модификацией микроокружения, уменьшая таким образом фиброз тканей, увеличивая пролиферацию резидентных стволовых клеток и в конечном итоге приводя к регенерации тканей. Инфузия ММСК экспериментальным животным с фиброзом печени приводила к статистически значимому снижению уровня экспрессии трансформирующего фактора роста TGF -р1 (несмотря на то, что сами ММСК способны вырабатывать этот цитокин), что может являться следствием ММСК-
опосредованного иммуномодулирования цитокинового баланса и избирательного ингибирования профиброгенного TGF -р1 с сохранением уровня имму-норегуляторного TGF -р3 [21]. ММСК подавляют интерферон-у, который также является профиброзным фактором, и индуцированную TGF -р1 фиброгенную активацию в кишечных миофибробластах через редукцию экспрессии коллагенов экстрацеллюлярного матрикса и гладко-мышечного актина, блокируя различные клеточные механизмы и пути. Учитывая отсутствие специфических антифиброзных средств, направленных на редукцию фиброза кишечника, терапия ММСК может рассматриваться как новый кандидат для лечения этой патологии [22]. Проведено также исследование, которое указывает на снижение вероятности послеоперационного рецидива БК при использовании ММСК [23].
Аутологичные и аллогенные ММСК при БК
Чаще всего ММСК получают из костного мозга или жировой ткани. Клетки, полученные из жировой ткани, являются более прокоагулянтными при контакте с кровью по сравнению с клетками, полученными из костного мозга [24]. Поэтому ММСК из жировой ткани чаще используют местно, из костного мозга - системно. Системно можно применять клетки из жировой ткани, но аллогенные, так как аутологичные могут вызвать прогрессию заболевания [25].
Аллогенные ММСК исследовали при БК для внутривенного (препарат ргосЬ|утаО и местного при свищах (препарат darvadstrocel) введения. Местное лечение свищевой формы БК доказало свою высокую эффективность и широко используется. Терапию воспалительной формы БК изучали больше на эффекте аллогенных ММСК при системном применении. В исследованиях по системному введению аутологичных ММСК участвовало ограниченное число пациентов.
Duijvestein и соавт. исследовали 5 пациентов с воспалительной формой БК, резистентной к стероидам и имму-номодуляторам. Им двухкратно трансплантировали в количестве 1-2 млн клеток/кг массы тела аутологичные ММСК, полученные после трех пассажей, внутривенно. У четырех пациентов (двое - с колитом, двое - с илеитом) индекс Беста снизился с 334 до 226 через 6 недель после введения ММСК (пятый пациент выбыл из исследования - прооперирован через 4 недели
по экстренным показаниям). Эндоскопическая ремиссия была достигнута у больных с колитом, но не с поражением подвздошной кишки [26]. Тонкокишечная локализация заболевания для изучения имеет определенные трудности для диагностики и контроля лечения, а ответ на консервативную терапию всегда хуже в сравнении с толстокишечным поражением [27]. Позже Duijvestein и соавт. провели аналогичное исследование с 9 пациентами. Снижение индекса Бес-та более чем на 70 от исходного уровня наблюдали только у 3 больных через 6 недель после лечения [28].
T Dhere и соавт. исследовали эффект применения различных доз аутологичных ММСК (от 2 до 10 млн клеток/ кг) при воспалительной форме БК у 12 пациентов, у которых отмечалась
резистентность к проводимой терапии. Через 2 месяца после однократного внутривенного введения клеток у 5 больных зафиксировано снижение индекса активности Беста более чем на 100 пунктов (причем корреляция с СРБ-белком была только у 2), а у 7 - прогрес-сирование заболевания за 9 недель наблюдения. У двух пациентов были осложнения, которые могут быть связаны с тяжелым течением колита, а не с ММСК (развитие острого аппендицита через 9 суток после ведения и псевдомембранозного колита через 30 суток после введения) [29].
Пути введения ММСК
ММСК можно вводить локально (местные аппликации, прямые инъекции в ткань/орган или полость) или системно (внутривенно и/или внутриартериально). На данный момент нет единого мнения об оптимальном методе для доставки ММСК. Выбор маршрутов их доставки имеет решающее значение, так как влияет на фармакокинетику и фарма-кодинамику данной терапии [30].
При внутривенном введении происходит более короткая персистенция клеток (быстрое удаление ММСК системой комплемента и медленное системой антиHLA антител при аллогенной терапии) и разбавление паракринных факторов, достигающих тканей-ми-
шеней. Большое количество клеток оседает в легких, но также распространяется по другим органам, таким как селезенка, на всем протяжении 24-48 часов. При внутривенном введении наблюдается преимущественно противовоспалительное и иммуномодулиру-ющее/иммуносупрессорное действие [31]. При данном введении аллогенных ММСК при БК в исследованиях достигли несколько лучших результатов, чем при аутологичных.
При локальном применении превалирует трофическое действие, которое имеет самую важную роль в обеспечении благоприятного эффекта терапии ММСК при дегенеративных и/ или воспалительных заболеваниях [32]. Более того, продукция трофических факторов ММСК может быть реали-
зована с помощью паракринного действия, нацеленного на определенные резидентные клетки-предшественники и/или обычные клетки путем повышения их собственной способности метаболизировать, размножаться, дифференцировать и/или мигрировать, тем самым ограничивая дальнейшее повреждение тканей [33]. Так как БК является системным заболеванием, только местное применение ММСК не сможет дать полноценного лечебного эффекта.
Внутриартериальное введение ММСК позволяет проводить инфузию клеток в местной сосудистой системе органа-мишени без физических рисков прямой имплантации и оседания клеток в легких и, таким образом, может позволить большему количеству клеток достичь намеченной ткани-мишени [34]. Внутриартериальное введение способно снизить необходимую дозу клеток, позволяет вводить их с более высокой скоростью, вызывая большее разбавление и снижая потенциальный риск клеточной эмболии [35]. Безопасность и улучшение функциональных результатов с использованием внутри-коронарной инфузии ММСК при остром инфаркте миокарда и ишемических заболеваниях сердца продемонстрировали 12 клинических испытаний [36].
Эффект ММСК обусловлен способностью воздействовать на более широкий спектр молекулярных мишеней и останавливать патологические иммунные реакции. Дополнительный эффект ММСК может проявиться восстановлением чувствительности к предварительно неэффективной терапии (например, к кортикостероидам)
Таким образом, внутриартериальное введение сочетает в себе как элементы системного, так и регионарного воздействия.
L. Dinesen и соавт. вводили аллоген-ные ММСК в брыжеечную артерию у одного пациента с БК в дозе 1 млн клеток/ кг и отмечали улучшение [37]. J. Arturo и соавт. из Колумбии 26 пациентам вводили ММСК в верхнебрыжеечную (ВБА)
при дозе 2,5 млн клеток/мл [44]. Некоторые исследователи утверждают, что время введения должно быть удлинено до двух часов, а разведение необходимо довести до 1 млн клеток/мл.
Для внутрикаротидного введения доза 1 млн клеток/кг массы тела безопасна, а при 2 млн уже имелись осложнения [45]. Для внутриартери-ального введения в мезентериальные
ММСК можно вводить локально (местные аппликации, прямые инъекции в ткань/ орган или полость) или системно (внутривенно и/или внутриартериально). Выбор маршрутов их доставки имеет решающее значение, так как влияет на фармакокинетику и фармакодинамику данной терапии
и нижнебрыжеечную артерии (НБА), однако результатов исследования пока не опубликовали [38]. При ЯК в одном исследовании 34 больным проводили две инфузии (первая внутривенно - 500 тыс. клеток/кг вторая - 15 млн клеток в ВБА) [39]. Также при ЯК в США с 2020 года проходит исследование с введением 20 пациентам с ЯК 15-30 млн. клеток в НБА, результаты которого еще не опубликованы [40].
Дозы и скорость введения ММСК
В многочисленных исследованиях при внутривенном введении никаких осложнений, в том числе тромбоэмболи-ческих или связанных с формированием эктопической ткани, не наблюдалось при использовании доз до 10 млн клеток/кг массы тела пациента [41]. В большинстве исследований использовали 70-200 млн клеток из первых трех пассажей, то есть 1-2 млн клеток/кг массы, что являлось достаточной терапевтической дозой [42]. Из возможных осложнений отмечена лишь транзиторная лихорадка, а отдаленные результаты доказывают онкобезопасность [43]. Препарат «Прохимал», который сейчас применяют для лечения рефрактерной острой реакции «трансплантат против хозяина» при проведении трансплантации аллогенных гемопоэтических стволовых клеток крови при онкоге-матологических заболеваниях у педиатрических пациентов, получают из костного мозга здоровых доноров. Для этой терапии используют 2 млн клеток/кг массы [9, 44].
Необходимо учитывать не только дозировку, но также скорость доставки и разбавление раствора [45, 46]. Признана безопасной для внутривенного введения скорость 4-6 мл/мин
артерии доза 500 тыс. клеток/кг массы тела безопасна [47].
Результаты клеточной терапии ММСК при БК
В нашем исследовании изучали разнородную группу из 6 пациентов с БК, которым вводили ММСК для поддержания или индукции ремиссии с последующим 6-12-месячным сроком наблюдения. Так как ММСК являются на данный момент препаратом второй линии, параллельно больные продолжали получать фоновую терапию иммуномодуляторами и аминосалицилатами первой линии без изменения их доз. Глюкокорти-костероиды в период наблюдения не применяли. Первичные конечные точки исследования: индекс Беста (должен прийти в норму или снизиться на 70-100 баллов), простая эндоскопическая шкала БК (SES-CD), уровень С-реактивного белка (а также лейкоцитов, СОЭ). Вторичные конечные точки - баллы или отдельные элементы по Бесту, время наступления ремиссии или ответа на лечение. Терапевтический эффект оценивали по достижению индукции ремиссии (краткосрочный эффект до 3 месяцев) и/или поддержанию клинической и эндоскопической ремиссии (среднесрочный - 6 месяцев, долгосрочный - 12 месяцев) [48].
В исследовании мы не имели статистически возможности оценивать эффективность из-за низкой его мощности (п=6). Кроме того, некоторые явки пациентов были отменены по причине ограничений вследствие пандемии СОт19.
Использовали аутологичные ММСК, полученные из костного мозга пациентов в возрасте до 60 лет, так как позднее
они обладают сниженной биологической активностью [49]. Показаниями для клеточной терапии были: послеоперационный период после резекции стриктуры кишки (два пациента), сте-роидорефрактерность (один), стероид-зависимость (один), биорезистентность (два пациента).
Однократную клеточную терапию аутологичными ММСК, полученными из первых трех пассажей, прошли 6 пациентов с БК. Внутривенную инфузию получили 2 человека, инфузию в брыжеечную артерию - 2 (один - в ВБА, второй -в НБА), сочетанное внутривенное и вну-триартериальное введение - 2 больных (один - в ВБА, второй - в ВБА и НБА). ММСК в шприцах при помощи инфузома-та со скоростью 300 мл/час вводили как внутривенно, так и внутриартериально. В среднем разведение составляло 1 млн клеток/мл.
Для внутривенного введения двое пациентов получили 500-700 тыс. клеток/ кг массы тела с целью предполагаемой профилактики послеоперационного рецидива БК. Для внутриартериального введения одному больному назначили в ВБА 1 млн клеток/кг массы тела (ранее криоконсервированных), другой - в НБА 700 тыс. клеток/кг массы тела. При со-четанной терапии один пациент получил в ВБА 800 тыс. клеток/кг массы тела и 1 млн клеток/кг массы тела внутривенно, другой - по 250 тыс. клеток/кг массы тела в ВБА и НБА и 650 тыс. клеток/кг массы тела внутривенно. Введение в ВБА и/или НБА обусловлено локализацией патологического процесса при БК. Доза зависела от полученных в результате культивирования ММСК, а также апробирования различных концентраций для разных путей введения.
У одного пациента после сочетанного введения (в ВБА 800 тыс. и внутривенно 1 млн клеток/кг массы тела) в первые сутки наблюдалась повышенная аэрация толстой кишки с болевым абдоминальным синдромом в течение нескольких суток и затем самостоятельно купировалась. Больной гормонрезистентен, имеет поражение подвздошной кишки, непрерывное течение заболевания и периодический абдоминальный болевой синдром.
До терапии у пациентов, кроме одного, была клинико-лабораторная ремиссия (по индексу Беста и С-реактивному белку). Эндоскопическая активность оценена по SES-CD: у 2 послеоперационных пациентов - ремиссия (33,3%),
у 3 - минимальная активность (50%), у 1 человека - умеренная активность (16,7%). Таким образом, 66,7% пациентов имели обострение БК. Через 1, 3, 6, 12 месяцев у больных были взяты контрольные анализы. Через 3, 6, 12 месяцев - проведена колоноилеоскопия (энтероскопия).
Через 3 месяца: первый пациент с минимальной эндоскопической активностью и толстокишечным поражением перешел в ремиссию; второй пациент с толстокишечным поражением сохранял изначальную эндоскопическую ремиссию без азатиоприна в течение 3 месяцев; третий больной с умеренной эндоскопической активностью и толстокишечным поражением не отреагировал на лечение ММСК; четвертый пациент с толстокишечным поражением продолжал находиться в изначальной эндоскопической ремиссии на азатиоприне; пятый - с поражением терминального отдела подвздошной и толстой кишок и минимальной эндоскопической активностью не выполнил колоноскопию; шестой пациент с минимальной эндоскопической активностью и поражением терминального отдела подвздошной кишки не отреагировал на терапию ММСК (клинический результат - 33,3-50%).
Через 6 месяцев: первый пациент сохранил эндоскопическую ремиссию; второй - изначальную эндоскопическую ремиссию без азатиоприна в течение 6 месяцев; третий пациент с умеренной эндоскопической активностью по прежнему не реагировал на лечение ММСК; четвертый - продолжал находиться в изначальной эндоскопической ремиссии на азатиоприне; пятый больной с ранее минимальной эндоскопической активностью уже находился в эндоскопической ремиссии; шестой пациент с минимальной эндоскопической активностью по-прежнему не отвечал на лечение ММСК (клинический результат - 50%).
Через 12 месяцев: первый пациент сохранил эндоскопическую ремиссию; второй - изначальную эндоскопическую ремиссию без азатиоприна в течение 12 месяцев, однако уже имелись единичные афты в толстой кишке; у третьего пациента, который не отреагировал на лечение ММСК через 3 и 6 месяцев, ухудшилась эндоскопическая картина. Еще трое больных не достигли 12-месячного срока наблюдения.
Таким образом, очевидных корреляций между клиническими, лабо-
раторными и эндоскопическими данными мы не обнаружили. У пациентов с толстокишечным поражением и БК результаты лечения ММСК выражены более отчетливо. Иммуномодулирующая активность от введения стволовых клеток была клинически значимой в первые 3-6 месяцев после клеточной терапии.
Заключение
Клеточная терапия ММСК при лечении БК в настоящее время не является стандартизованной, требует продолжения клинических исследований и должна рассматриваться как часть комплексной терапии ВЗК, а не в виде монотерапии или терапии отчаяния. Внутриартериаль-ное введение ММСК в лечении пациентов с БК является перспективным клиническим направлением.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Klenske E., Bojarski C., Waldner M., et al. // Therap. Adv. Gastroenterol. - 2019. - N12. - P.1-11.
2. Peyrin-Biroulet L., Sandborn W., Sands B.E., et al. // Am. J. Gastroenterol. - 2015. - Vol.110, N9. -P.1324-1338.
3. Sandborn W.J. // Gastroenterology. - 2008. -Vol.135, N5. - P.1442-1447.
4. Bai A., Peng Z. // Immunotherapy. - 2010. -N2 (5). - P.727-742.
5. Corte C., et al. // Gastroenterol. Hepatol. - 2011. -Vol.27, N7. - P.1141—1149.
6. Сиденко B.M., Полянская А.В., Хидченко С.В. // Мед. журнал. - 2017. - №3. - С.30-34.
7. Dryden G.W. // Gastroenterol. Hepatol. - 2015. -Vol.11, N12. - P.853-856.
8. Lindsay J.O., Allez M., Clark M.M., et al. // Gastroenterol. - 2016. - Vol.150. - P.S203.
9. Fisher S.A., Cutler A., Doree C., et al. // Cochrane Database Syst. Rev. - 2019. - Iss.1. - Art. No.: CD009768.
10. Ohnishi S., Yasuda T, Kitamura S., Nagaya N. // Stem Cells. - 2007. - Vol.25, N5. - P.1166-1177.
11. Gonzalez-Rey E., Gonzalez M.A., Rico L., et al. // Gut. - 2009. - N58. - P.929-939.
12. Fortun P.J., Hawkey C.J. // Autoimmunity. -2008. - N41. - P.654-659.
13. Лазебник Л.Б., Коноплянников А.Г., Князев О.В., Парфенов А.И. // Терапевтический архив. - 2010. - Т.82, №2. - С.38-43.
14. Князев О.В., Хомерики С.Г., Трубицына И.Е., Коноплянников А.Г. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2017. -№144 (8). - C.6.
15. Sala E.M., Genua L., Petti [et al.] // Gastroenterol. -2015. - Vol.149, N1. - P.163-176.
16. Uccelli A., Moretta L., Pistoia V // Nat. Rev Immunol. - 2008. - N8. - P.726-736.
17. Rastegar F, Shenaq D., Huang J., et al. // World J. Stem Cells. - 2010. - N2 (4). - P.67-80.
18. Matsumoto Т., Okamoto R., Yajima T, et al. // Gastroenterol. - 2005. - Vol.128. - P.1851-1867.
19. Semont A., Francois S., Mouiseddine M., et al. // Adv. Exp. Med. Biol. - 2006. - Vol.585. - P.19-30.
20. Beier J.P., et al. // Cell. Biol. Int. - 2011. - N35. -P.397-406.
21. Нижегородова Д.Б, Кондратович Т.В., Голо-бородько Н.В., А.М. Махмудов // Вестник фонда фундаментальных исследований. - 2017. -№2 (17). - С.90-105.
22. Choi YJ., Koo J.B., Kim HY, Seo J.W. // Stem Cell. Res. Ther. - 2019. - Vol.10, N1. - P.291.
23. Knyazev O., Kagramanova A., Lishchinskaya A. // Turk. J. Gastroenterol. - 2019. - Vol.30, Suppl.3. -S137-S912.
24. Coppin L, Sokal E, Stephenne X. // Cells. -
2019. - N8 (10). - P.1160.
25. Serena С., Terron-Puig M., Ejarque M., et al. // J. Crohn's Colitis. - 2019. - Vol.13, Iss.1. - S030.
26. Duijvestein M., Verwey M.H., Fidder H.H., et al. // J. Crohns Colitis. - 2009. - Vol.3, N1. - S46-47.
27. Dulai P.S., Singh S., Vande Casteele N., Boland B.S. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2019. -Vol.17, N13. - P.2634-2643.
28. Duijvestein M., Vos A.C., Roelofs. H., et al. // Gut. - 2010. - Vol.59. - P.1662-1669.
29. Dhere Т., Copland I., Garcia M., et al. // Aliment Pharmacol Ther. - 2016. - Vol.44. - Р.471-481.
30. Kean TJ., Lin P., Caplan A.I., Dennis J.E. // Stem. Cells Int. - 2013. - [Electronic resource]. - https://doi. org/10.1155/2013/732742
31. Leibacher J., Henschler R. // Stem. Cell Res. Ther. - 2016. - N7. - P.7.
32. Naji A., Eitoku M., Favier B., et al. // Cell. Mol. Life Sci. - 2019. - Vol.76, N17. - P.3323-3348.
33. Caplan A.I. // J Pathol. - 2019. - Vol.217. -P.318-324.
34. Fischer U.M., Harting MT, Jimenez F, et al. // Stem Cells Dev. - 2009. - N18. - P.683-692.
35. Zhao W., Phinney D.G., Bonnet D., Dominici M., Krampera M. // Stem. Cells Int. - 2014. doi: 10.1155/2014/292109
36. Lalu M.M., Mazzarello S., Zlepnig J., Dong YYR, et al. // Stem. Cells Transl. Med. - 2018. - N7. -P.857-866.
37. Dinesen L., Wang A., Vianello F, et al. // J. Crohn's Colitis. - 2009. - Vol.3, Iss.1. - P.S51-S52.
38. Arturo J., et al. // Cytotherapy. - 2017. - Vol.19, N5. - e23.
39. Hu J., Zhao G., Zhang L., et al. // Exp. Ther. Med. - 2016. - Vol.12, N5. - P.2983-2989.
40. [Electronic resource]. - https://clinicaltrials.gov/ ct2/show/NCT04312113
41. Parekkadan B., Milwid J.M. // Ann. Rev. Biomed. Eng. - 2010. - N12. - P.87-117.
42. Kabat M., Bobkov I., Kumar S., Grumet M. // Stem Cells Transpl. Med. - 2020. - Vol.9, Iss.1. - P.17-27. doi: 10.1002/sctm.19-0202
43. Lukomska B., Stanaszek L., Zuba-Surma E., et al. // Stem Cells Int. - 2019. - [Electronic resource]. -https://doi.org/10.1155/2019/9628536
44. Kurtzberg J., Prockop S., Teira P., Bittencourt H. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2014. - Vol.20, N2. - P.229-235.
45. Janowski M., Lyczek A., Engels C., et al. // J. Cereb. Blood Flow. Metab. - 2013. - N33. - P.921-927.
46. Guzman R., Janowski M., Walczak P. // Stroke. -2018. - N49. - P.1075-1082.
47. Arima N., Nakamura F, Fukunaga A., Hirata H. // Cytotherapy. - 2010. - Vol.12, N2. - P.265-268.
48. Богданов А.Н., Горбунова Е.В., Горячев Д.В., Петранева Е.В. // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. -
2020. Т.10, №2. - С.111-120.
49. Потапнев М.П., Кравчук З.И., Филонюк В.А. // Здравоохранение. - 2020. - №11. - С.50-60.
Поступила 14.04.2021 г.
