CC BY
35
о сС
о
I—
ю
го
-О
.о.
Место ангиогенной терапии в программе лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей
И.Н.Бродский1, Р.В.Деев2 Жраевая клиническая больница №1 им. проф. С.И.Сергеева Министерства здравоохранения Хабаровского края,
Хабаровск
2Институт стволовых клеток человека, Москва
В пилотном исследовании продемонстрированы результаты комплексного лечения пациентов с критической ишемией нижних конечностей, которым, в том числе, было показано применение аналога эндогенного простациклина; для улучшения анатомо-функциональных результатов в состав комплексной терапии был введен генный препарат Неоваскулген (плазмидная конструкция, несущая ген эндотелиаль-ного сосудистого фактора роста). В исследовании приняло участие 6 человек; средний возраст - 65,1 лет. 5 пациентов изначально имели язвенно-некротические изменения: 1 пациент - некроз стопы, 3 пациента - некроз пальцев стопы, 1 - длительно незаживающую язву стопы. Через 90 дней от начала проводимой терапии у двух пациентов отмечалось заживление, у двух пациентов влажный некроз перешел в сухой, одному больному была проведена ампутация стопы по Шопару. При проведении тредмил-теста установлено, что максимально проходимая дистанция увеличилась в 2-4 раза. Таким образом, использование ангиогенных препаратов в комплексе с проста-циклинами позволяет добиться удовлетворительных анатомо-функциональных результатов при лечении больных с некротическими формами критической ишемии нижних конечностей.
Ключевые слова: критическая ишемия нижних конечностей, сахарный диабет, диабетическая стопа, Неоваскулген, генная терапия, фактор роста эндотелия сосудов.
Angiogenic Therapy in Treatment of Critical Limb Ischemia
I.N.Brodskiy1, R.V.Deev2 1Professor S.I. Sergeev Regional Clinical Hospital №1, Khabarovsk 2Human Stem Cell Institute, Moscow
Presented pilot study demonstrates results of the treatment of critical limb ischemia. Endogenous prostacyclin
analog gene preparation called Neovasculgen was used in the study (this preparation is plasmid constructed complex that includes gene of vascular endothelial growth factor), in complex treatment. The study involved six people, mean age was 65.1 years. At baseline 5 patients had ulcerated necrotic changes: 1 patient - necrosis of foot, 3 patients - necrosis of the fingers on foot, 1 patient - long-term unhealed foot ulcer. After 90 days treatment 2 patients presented well healing, wet to dry stage of necrosis transformed in 2 patients, 1 patient had to be undergone Chopart amputation. During treadmill test it was found that the maximum distance had increased 2-4 times after treatment period. Thus, the use of angiogenic preparations in combination with prostacyclins is associated with proper results in patients with necrotic forms of critical limb ischemia.
Keywords: critical limb ischemia, diabetes, diabetic foot, Neovasculgen, gene therapy, vascular endothelial growth factor.
Введение
Проблема лечения пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (ХИНК) остается высокоактуальной для современного здравоохранения. Более того, как показали недавние исследования, опубликованные в журнале «The Lancet», несмотря на улучшение средств диагностики, коррекцию факторов риска и новые лекарственные средства только за последние 10 лет, число страдающих заболеваниями сосудов ног (хронические облитерирующие заболевания артерий нижних конечностей, ХОЗАНК) увеличилось на четверть и достигло рекордной цифры 202 млн (страны Тихого океана, Европы, Юго-Восточной Азии) [1]. Не менее 30-40% ХОЗАНК сочетаются с декомпенсированным сахарным диабетом и диабетической ангиопатией сосудов ног. Несмотря на успехи фармакологии, совершенствование фармакоки-нетики инсулинов, появление более эффективных сосудистых препаратов, количество больных, подвергающихся высоким ампутациям нижних конечностей по поводу диабетических поражений, продолжает неуклонно увеличиваться. Синдром диабетической стопы (СДС) влечет за собой раннюю инвалидизацию и высокую смертность. По расчетным данным, в России ежегодно выполняется не менее 30 тыс высоких ампутаций (по всем показаниям), что относительно больше, чем в других странах. После ампутации нижних конечностей послеоперационные осложнения наблюдаются у 64% больных, у каждого второго продолжительность жизни после операции не превышает двух лет. Статистика исходов в зарубежных клиниках несколько лучше, однако и она весьма драматична. Показано, что в течение полугода после диагностирования критической ишемии нижних конечностей (КИНК) конечность удается сохранить лишь в 40% случаев, 20% больных умрут, а остальным будет выполнена большая ампутация. К концу первого года после верификации диагноза лишь 45% пациентов имеют высокую вероятность сохранения конечности, причем не менее четверти пациентов не переживут этот временной рубеж [2]. Установлено, что таким пациентам для купирования признаков критической ишемии (купирование болей в покое и способствование заживлению трофических язв) целесообразно назначение пероральных препаратов групп проста-
Сведения об авторах:
Бродский Игорь Николаевич - хирург отделения сосудистой хирургии КГБУЗ «Краевая клиническая больница № 1 им. проф. С.И. Сергеева» Министерства здравоохранения Хабаровского края
Характеристика включенных в пилотное исследование пациентов и результаты наблюдения через 90 сут
№ п/п Пол, возраст, лет Диагноз Фармакотерапия Боль МПД, м Состояние хронических ран
0 90 0 90 0 90
1. Жен., 61 Атеросклероз. Окклюзия артерий голеней. Некроз правой стопы. Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая стопа. НК 4 ст. Ампутационная культя левой голени Иломедин, Неоваскулген Да Нет 25 50 Влажный некроз Сухой некроз
2. Жен., 63 Атеросклероз. Окклюзия артерий голеней. Некроз пальцев левой стопы. Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая стопа. НК 4 ст. Ампутационная культя правой голени Иломедин, Неоваскулген Да Нет 0 0 Влажный некроз Ампутация левой стопы по Шапару
3. Жен., 64 Атеросклероз. Окклюзия подколенной артерии. НК 3Б ст. Сахарный диабет. Сосудистая терапия, Неоваскулген Нет Нет 100 400* - -
4. Муж., 59 Атеросклероз. Окклюзия правой подвздошной артерии, артерий правой голени. Некроз 1 пальца правой стопы. Сахарный диабет 2 тип. Диабетическая стопа. НК 4 ст. Иломедин, Неоваскулген Да Нет 60 200 Сухой некроз Полное заживление
5. Муж., 79 Атеросклероз. Окклюзия артерий голеней. Трофическая язва правой стопы. Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая стопа. НК 4 ст. «Сосудистая терапия», Неоваскулген Да Нет 30 70 Влажный некроз Заживлени, свежие грануляции
6. Муж., 65 Атеросклероз. Окклюзия артерий голеней. Некроз 1 и 5 пальцев левой стопы. Сахарный диабет 2 типа. Диабетическая стопа. НК 4 ст. «Сосудистая терапия», Неоваскулген Да Нет 0 300 Влажный некроз 1 и 5 пальцев стопы Заживление культи 5 пальца, сухой некроз 1 пальца стопы
Примечания. НК - недостаточность кровообращения в конечности, стадия ишемии по А.В. Покровскому-Фонтейну; МПД - максимально проходимая дистанция.
гландинов или простациклинов [3]. В качестве одного из элементов комплексного лечения пациентов с ХИНК может быть назначена ангиогенная терапия плазмидным препаратом с геном эндотелиального сосудистого фактора роста (Неоваскулген) [3, 4]. В недавно обновленных Национальных рекомендациях по ведению пациентов с заболеваниями нижних конечностей (2013) препараты этой группы упомянуты в разделе лечения как легких форм заболевания, проявляющихся преимущественно перемежающейся хромотой, так и в разделе лечения КИНК [3].
Цель настоящей работы - провести наблюдение за пациентами с сахарным диабетом и синдромом диабетической стопы (по ишемическому типу), в лечении которых применено сочетание препаратов -производных простациклина и ангиогенного препарата Неоваскулген.
Материал и методы
В пилотном исследовании приняли участие 6 человек: 3 мужчин и 3 женщин. Средний возраст составил 65,1 лет. 3 пациента получали в качестве базовой терапии аналог эндогенного простациклина -Иломедин (МНН: илопрост); 3 — реополиглюкин, актовегин, пентоксифиллин, что составляло стандартную «сосудистую терапию» стационара. При включении в исследование одному из пациентов выполнена ампутация стопы по Шапару. Ввиду пилотного характера исследование проводилось в одной группе. Всем пациентам был назначен препарат Не-оваскулген 1,2 мг, дважды с интервалом в 14 сут, в/м в икроножную мышцу. Программа обследования пациентов включала анализ клинической картины (оценка st. localis, выраженности болевого синдрома); контроль максимально проходимой дистанции (МПД) (тредмил-тест).
Результаты и обсуждение
В связи с тем, что выборка пациентов мала, представляется целесообразным привести полученные результаты в виде оценки отдельных клинических наблюдений (см. таблицу)
Ранее были опубликованы результаты лечения больших групп пациентов с хронической ишемией нижних конечностей в стадии 2а-3 (по А.В.Покров-скому-Фонтейну) [5]. Исследователи установили, что в среднем использование ангиогенной терапии в сочетании со стандартной «сосудистой» терапией (без применения препаратов простагландинов и простациклинов) у неоперабельных пациентов дает прирост основного критерия эффективности у данной категории больных - МПД через 0,5 года на 110%, а через 1 год - на 176,2% [6]. Пациенты с КИНК без некротической проявлений (3 ст. по А.В.Покровскому-Фонтейну) были отчетливыми респондерами, причем функциональные результаты лечения у них превышали средние данные, полученные по всей выборке: 547,5%, что, безусловно, статистически достоверно отличалось от показателей группы контроля [6]. Важно отметить, что по некоторым данным, достигнутые результаты у пациентов с КИНК остаются стабильны в течение двух лет после лечения, а прирост по МПД регистрируется на уровне 282% [7].
Использование ангиогенной терапии у пациентов в некротической стадии болезни имеет не столь однозначные результаты. Так, в ряде зарубежных исследований показана как положительная динамика, проявляющаяся в уменьшении размеров язв при местном применении [8], так и результат недостаточной статистической силы при оценке количества ампутаций [9]. В настоящее время выявлено, что в лечении ангиопатии решающее значение имеет восстановление магистрального кровотока в пораженной конечности, т.е. сосудистая реконструкция, которая способствует заживлению язвы или раны на стопе. Дистальная сосудистая реконструкция, видимо, должна стать обязательной составляющей при лечении СДС. В арсенале сосудистых хирургов в настоящее время существует множество способов восстановления и улучшения дистального кровотока, начиная с эндоваскулярных вмешательств и заканчивая различными видами шунтирующих операций. К сожалению, не всегда возможно выполнение
о
ю
го
-О
.о.
реконструктивного вмешательства. Около 20-30% пациентов относятся к «неоперабельным», имеют общее тяжелое соматическое состояние или дис-тальные формы поражений сосудов. Выполнение сосудистых реконструкций у этих пациентов весьма ограничено в связи с высоким риском тромбозов зон реконструкции в ближайшем послеоперационном периоде или отсутствием дистальных путей оттока.
По нашему мнению, назначение ангиогенной терапии пациентам с некротическими стадиями заболевания и с диабетической стопой в частности имеет ряд особенностей. Подобное лечение должно проводиться как элемент комплексной терапии, включающей показанные при этом средства, купирующие критическую ишемию, лишь при увеличении кровотока в пораженном сегменте можно рассчитывать на ангиогенный эффект и эффективное отграничение некротических тканей.
Заключение
Таким образом, получены данные о сочетанном использовании препаратов различных групп на малой выборке пациентов, которые подтверждают ранее описанные феномены у более «легкой» группы больных. Сочетанное использование средств купирования критической ишемии с ангиогенной терапией препаратом Неоваскулген позволяет в относительно короткие сроки добиться как прекращения прогрессии ишемии, так и рассчитывать на заживление язв и отграничение некрозов.
Литература
1. Fowkes F.G.R., Rudan D., Rudan I. et al. Comparison of global estimates of prevalence and risk factors for peripheral artery disease in
2000 and 2010: a systematic review and analysis. Lancet, 2013; 6736: 13:61249-61250.
2. Norgren L., Hiatt W.R., Dormandy J.A. et al. Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II). Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. 2007; 33: 1-70.
3. Национальные рекомендации по ведению пациентов с заболеваниями артерий нижних конечностей. Ангиология и сосудистая хирургия. 2013; 19: 2: Приложение. 67.
4. Калинин Р.Е., Мжаванадзе Н.Д., Деев Р.В. Перемежающаяся хромота: лечебная тактика практикующего врача. Лечащий врач. 2013; 7: 1-6.
5. Швальб П.Г., Гавриленко А.В., Калинин Р.Е. и др. Эффективность и безопасность применения препарата Неоваскулген в комплексной терапии пациентов с хронической ишемией нижних конечностей (II Б—111 фаза клинических испытаний). Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011; 6 (3): 76-83.
6. Деев Р.В., Бозо И.Я., Мжаванадзе Н.Д. и др. Фаза 2б-3 клУчно-го дослщження геноопосередкованого терапевтичного анпогенезу (vegf165) та вщстрочене спостереження за патентами з хрошчною iшемieю нижшх юнщвок Иа-IN стадм. Серце i судини, 2013; 3; 77-86.
7. Червяков Ю.В., Староверов И.Н., Нерсесян Е.Г. и др. Терапевтический ангиогенез в лечении больных с хроническими облитери-рующими заболеваниями артерий нижних конечностей. Ближайшие и отдаленные результаты. Ангиология и сосудистая хирургия. 2012; 18: 3: Приложение: 19-27.
8. Shigematsu H., Yasuda K., Iwai T. et al. Randomized, doubleblind, placebo-controlled clinical trial of hepatocyte growth factor plasmid for critical limb ischemia. Gene Ther. 2010; 17: 9: 1152-1161.
9. Belch J., Hiatt W.R., Baumgartner I. et al. Effect of fibroblast growth factor NV1FGF on amputation and death: a randomised placebo-controlled trial of gene therapy in critical limb ischaemia. Lancet. 2011; 377: 1929-1937.
Статья опубликована в журнале Медицинский альманах. Хирургия, 2013; 5 (29): 156-157.
Информация о препарате
О
сС
О I—
ю
го
-О
НЕОВАСКУЛГЕН® (Гематологический научный центр, Россия) Лиофилизат для приготовления раствора для внутримышечного введения по 1,2 мг
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Препарат Неоваскулген представляет собой высокоочищенную сверх-скрученную форму плазмиды pCMV-VEGF165, кодирующей эндотелиаль-ный фактор роста сосудов (VascuLar endothelial growth factor, VEGF) под контролем промотора (управляющего участка ДНК). Рекомбинантная плазмидная ДНК состоит из следующих компонентов: фрагмента регу-ляторного участка (22 нуклеотидных пар), который определяет транскрипцию гена, минигена VEGF, при экспрессии которого синтезируется изоформа VEGF, состоящая из 165 аминокислот, сигнала сплайсинга, сигнала полиаденилирования и терминатора транскрипции SV40, обеспечивающие синтез зрелой РНК гена и вспомогательных областей, необходимых для эффективного биосинтеза плазмидной ДНК в клетках штамма-продуцента Escherichia coli. При проникновении молекул этой плазмиды внутрь клеток млекопитающих происходит выработка VEGF, стимулирующего клетки эндотелия, что приводит к росту кровеносных сосудов (васкуляризации) в области введения. Эндотелиальные клетки участвуют в таких разнообразных процессах, как вазоконстрикция и ва-зодилатация, презентация антигенов, а также служат очень важными элементами всех кровеносных сосудов - как капилляров, так и вен или артерий. Таким образом, стимулируя эндотелиальные клетки, VEGF играет центральную роль в процессе ангиогенеза. Существуют два разных, но структурно близких, рецептора VEGF, расположенных на поверхности эндотелиальных клеток сосудов. Эти рецепторы, известные как рецептор VEGF 1 типа (Flt-1) и рецептор VEGF 2 типа (KDR/FLk-1) представляют собой рецепторные тирозинкиназы, которые после связывания с лиган-дом VEGF подвергаются фосфорилированию. Активация этих рецепторов ведет к включению многочисленных внутриклеточных пострецеп-торных сигнальных каскадов, запускающих ангиогенез.
Проникновение плазмиды внутрь клеток является спонтанным процессом, причем размножаться в клетках млекопитающих плазмидная ДНК не может. Молекулярная масса плазмиды - 2817091,85 г/моль. Размер -4559 пар оснований. Особенностью сверхскрученной кольцевой ДНК является чувствительность к разрыву одной из 9116 фосфодиэфирных химических связей. Молекула ДНК с единственной разорванной связью теряет сверхскрученность, переходя в релаксированную кольцевую форму (родственное соединение).
В эксперименте Неоваскулген стимулировал пролиферацию клеток эндотелия человека, сравнимо с рекомбинантным фактором роста эндотелия сосудов, а также Неоваскулген значительно стимулировал рост кровеносных сосудов мыши. Препарат создан в качестве лечебного средства для снижения частоты ампутации и смертности в популяции больных с хронической ишемией конечности, в особенности у пациентов, которым не может быть проведена стандартная реваскуляризация по поводу окклюзионного поражения периферических артерий.
ПОКАЗАНИЯ
В комплексной терапии для реваскуляризации при ишемии нижних конечностей атеросклеротического генеза (Па-Ш степени по А.В.По-кровскому-Фонтейну).
Разделы: Фармакокинетика, Противопоказания для применения, Применение при беременности и в период грудного вскармливания, Способ применения и дозы, Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания - см. в инструкции по медицинскому применению.
