CC BY
223
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Место аллапинина в терапии нарушений сердечного ритма
С.И. Долгинина1, Д.В. Дупляков1, 2
1 ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер»
2 ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
В обзоре обсуждается механизм действия аллапинина, представлены его основные клинические исследования, а также место в лечении различных форм нарушений ритма сердца.
Ключевые слова: нарушения ритма сердца, механизм действия, аллапинин
Allapinin's place in cardiac arrhythmia therapy S.I. Doiginina1, 1 Samara Regional Clinical Cardiology Dispensary
D.V. Duptyakov12 2 Samara State Medical University
The article discuss the mechanism of action of Allapinin is discussed, its main clinical trials and its place in treatment of various forms of cardiac arrhythmia.
Keywords: heart rhythm disturbances, mechanism, Allapinin
Антиаритмические средства IC класса по классификации Е.М. Vaughan-Williams представляют неоднородную по своим фармакологическим свойствам группу лекарственных препаратов, применяемых для лечения патологических нарушений ритма сердца. Они различаются фармакологической активностью в отношении возбудимых тканей, в большей степени нервных волокон, но некоторые представители благодаря своей кардиосе-лективности приобретают антиаритмические свойства.
В клинической практике сложилось осторожное и противоречивое отношение к назначению препаратов IC класса в связи с наличием у них ряда побочных эффектов, ухудшающих их переносимость. Кроме того, кардинальная переоценка роли и места всей группы антиаритмических средств I класса в лечении пациентов с нарушениями ритма сердца произошла в начале 1990-х гг. Поводом к тому стала публикация результатов исследования CAST, которое впервые убедительно продемонстрировало, что успешное устранение желудочковой эктопической активности с помощью антиаритмических препаратов класса IC у больных, перенесших инфаркт миокарда, не только не снижает частоту развития внезапной сердечной смерти, но, напротив, значимо увеличивает ее [1-3].
Эффективность препаратов IC класса обусловлена влиянием на центральную нервную систему: они обладают центральным седативным и аналгезирующим
действием, оказывают слабый серотонитонегативный и ГАМК-позитивный эффекты, не влияя на М- и Н-холино-и опиоидные рецепторы. Показано дофаминпозитивное и антиэпилептическое действие препаратов [4, 5].
Для клиницистов большое значение имеют антиаритмические свойства представителей IC класса, в том числе аллапинина. Они обусловлены выраженным отрицательным влиянием на скорость проведения импульсов по миокарду предсердий и желудочков, а также по специализированной внутрижелудочковой проводящей системе сердца. Препарат способен связываться с натриевыми каналами мембраны кардиомиоцитов, вызывая стойкую блокаду быстрого натриевого тока, а также обладает выраженным эффектом подавления желудочковой эктопической активности [5].
Аллапинин (лаппаконитина гидробромид) был впервые разработан в конце 1970-х гг. в Институте химии растительных веществ АН Узбекистана и разрешен к клиническому применению в 1989 г. За прошедшие два десятилетия в России он прочно удерживает передовые позиции в лечении нарушений ритма сердца, неизменно оставаясь в списке жизненно важных лекарственных препаратов.
Лаппаконитин представляет собой алкалоид, содержащийся в корнях и наземной части растений аконита белоустого (Aconitum leucostomum) и аконита северного (Aconitum septentrionale). Бромистоводородная соль этого алкалоида явилась действующим началом аллапинина.
АЛЛАПИНИН®
Российское антиаритмическое средство 1С класса - рекомендовано РКО и ВНОА для лечения нарушений ритма сердца при отсутствии органических поражений
• наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия,
• пароксизмы мерцания и трепетания предсердий,
• пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, в том числе и при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW),
• пароксизмальная желудочковая тахикардия
(при отсутствии органических изменений миокарда)
ЗАО «Фармцентр ВИЛАР» 117216, Россия, г. Москва, ул. Грина, 7. Тел.: (495) 388-47-00
www.allapinin.ru,www.vilar-plant.ru
С.И. Долгинина, Д.В. Дупляков МЕСТО АЛЛАПИНИНА В ТЕРАПИИ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА
Механизм действия лаппаконитина сводится к блокаде быстрого входящего натриевого тока через мембрану кардиомиоцита, что делает его в определенном диапазоне концентраций типичным антиаритмическим средством [6].
При приеме внутрь максимальная концентрация лаппаконитина в плазме крови в среднем достигается через 80 мин. Биодоступность аллапинина составляет около 56%, что связано с метаболическими превращениями при первом прохождении через печень. Наибольшее значение имеет метаболит дезацетиллаппаконитин, обладающий высокой антиаритмической активностью, малой токсичностью и высокой скоростью наработки и элиминации. Это свойство препарата предохраняет аллапинин от отрицательных моментов, связанных с непредсказуемостью эффекта в зависимости от дозы, которые обычно несут в себе фармакологически активные метаболиты. Основным путем выведения аллапинина служит печеночный метаболизм [7].
Токсикологические исследования, проведенные на 3 видах животных с использованием доз препарата от 1 до 5 мг/кг, не обнаружили гистоморфологических изменений внутренних органов, его влияния на кроветворную и свертывающую системы, изменений биохимических показателей крови и анализов мочи. Не было выявлено аллергизирующего действия и токсического влияния на иммунную систему, а также тератогенного, эмбриоток-сического, гонадотоксического, мутагенного и канцерогенного действия. Кроме того, специальные исследования на животных не выявили у аллапинина ганглиоблокирую-щего, курареподобного, М-холинолитического и адрено-литического действия [5, 7].
В клинических условиях препарат оказывает выраженное отрицательное дромотропное действие в отношении миокарда предсердий и желудочков, системы Гиса-Пуркинье. У больных без сердечной недостаточности данный препарат не изменяет артериальное давление, не снижает инотропную функцию левого желудочка, вызывает умеренную периферическую вазодилатацию. Замедляет синоатриальное проведение, но усиливает автоматическую функцию синусового узла [8]. Учитывая потенциальную способность аллапинина увеличивать частоту синусового ритма, рекомендовано его назначение совместно с в-адреноблокаторами, не имеющими внутренней симпатомиметической активности.
Препарат, как правило, используют для перорально-го применения. В настоящее время внутривенная форма не получила широкого распространения из-за медленного развития эффекта. При первом назначении аллапинина рекомендуется проведение теста на переносимость. После однократного приема 25 мг препарата повторно регистрируют электрокардиограмму (ЭКГ), особенно на протяжении второго часа после приема, с тем чтобы выявить возможные неблагоприятные эффекты в отношении предсердно- и внутрижелудочковой проводимости. Оценивают также внекардиальные побочные действия. В дальнейшем препарат назначают в суточной дозе 75 мг (по 25 мг через 8 ч). При отсутствии эффекта доза может быть повышена до 100 (по 25 мг каждые 6 ч) и 150 мг/сут (по 50 мг каждые 8 ч). При каждом увеличении дозиров-
ки необходим ЭКГ-контроль, который оптимально проводить через 1-2 ч после очередного приема препарата. Удлинение комплекса QRS более чем на 50% от исходного или более 160 мс недопустимо [9, 10].
Наиболее частые внекардиальные побочные явления включают головокружения, нередко сочетающиеся с головной болью и нарушением фиксации взора, кожный зуд. Установлено, что эти симптомы обусловлены высокими концентрациями аллапинина в плазме крови, поэтому меры, направленные на понижение скорости его всасывания из желудочно-кишечного тракта, способствуют их устранению (препарат не следует принимать натощак и запивать теплой водой). Не описано случаев возникновения или усугубления сердечной недостаточности, связанной с лечением аллапинином. Редко при длительной терапии развиваются диспептические явления, вероятно связанные с действием препарата на моторику кишечника [4, 5, 8].
Особенностью, выгодно отличающей аллапинин от других препаратов 1С ряда, является широта спектра его антиаритмического действия. Так, лечение частой гемоди-намически плохо переносимой желудочковой экстраси-столии, а также мономорфной желудочковой тахикардии (непрерывно рецидивирующей или пароксизмальной) включает назначение аллапинина (75-150 мг/сут) [11]. Известно, что своевременное подавление эктопической активности в данной ситуации способствует предупреждению развития аритмогенной кардиомиопатии (КМП), проявляющейся расширением полости левого желудочка с формированием его систолической дисфункции.
Первостепенная роль в лечении наджелудочковых тахикардий принадлежит катетерной абляции аритмо-генных зон и аномальных путей проведения. В подобных условиях аллапинин выступает как средство второго ряда по отношению к радиочастотной абляции с учетом противопоказаний при ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности и может назначаться для лечения монофокусной предсердной тахикардии, пароксизмальной реципрокной АВ-узловой тахикардии, а также реципрокной ортодромной тахикардии при наличии дополнительных путей проведения (манифестирующих и скрытых) [10, 12].
При наличии фибрилляции предсердий (ФП) использование аллапинина рекомендуется для стратегии контроля ритма. Препарат можно применять для медикаментозной кардиоверсии, но его эффективность резко снижается через 7 сут от начала аритмии. В условиях развития трепетания предсердий эффективность кардиоверсии аллапинином невелика [4, 13].
Однако препарат способен оказывать более выраженный эффект по сравнению с традиционными антиаритмическими препаратами при ваготонической форме ФП (когда приступы возникают в основном ночью, реже в дневное время в покое или после приема пищи) [14]. Исследование эффективности препарата в условиях короткого курса лечения (7 сут) выявило его способность снижать частоту приступов, а также полностью устранять аритмию в 71% случаев.
В другом сравнительном исследовании у больных с пароксизмальной ФП аллапинин проявил большую
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
способность удлинять интервал до первого рецидива по сравнению с этацизином, не выявив значимых отличий от действия амиодарона (рис. 1). При последующем 3-месячном наблюдении отмечались более устойчивый эффект и хорошая переносимость препарата по сравнению с другими распространенными антиаритмическими средствами (рис. 2) [5, 13].
В лечении пациентов с персистирующей формой ФП аллапинин также может быть средством первой линией терапии при отсутствии органических заболеваний сердца, а также при артериальной гипертонии без гипертрофии левого желудочка (рис. 3) [15].
В настоящее время, учитывая проблему медикамен-тозно резистентных аритмий, немаловажно, что препарат
120 140 Время, сут
Рис. 1. Сравнительная оценка способности аллапинина, этацизина и амиодарона удлинять межприступный интервал у больных с пароксизмальной фибрилляцией предсердий
25,0
Контроль 1 мес 2 мес 3 мес
Число больных под наблюдением
| Аллапинин | 30 | 26 | 26 1 26 |
Этацизин 30 13 12 9
Амиодарон 30 14 12 10
Рис. 2. Средняя частота приступов мерцательной аритмии исходно и при длительном лечении аллапинином, этацизином и амиодароном
Рис. 3. Выбор антиаритмической лекарственной терапии фибрилляции предсердий для предупреждения ее рецидивов [15]
ЛЖ - левый желудочек; АГ - артериальная гипертензия, АПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента; БРА - блокаторы
рецепторов ангиотензина; ИБС - ишемическая болезнь сердца; ХСН - хроническая сердечная недостаточность
С.И. Долгинина, Д.В. Дупляков МЕСТО АЛЛАНИНА В РЕРАПИИ НАРУШЕНИЙ СЕРДЕЧНОГО РИТМА
обладает возможностью безопасного комбинированного применения с другими антиаритмиками. Как уже указывалось, аллапинин наиболее часто комбинируется с в-адреноблокаторами, что обусловлено его адренерги-ческим действием. При этом в-адреноблокаторы не только позволяют подавлять развивающуюся синусовую тахикардию, но и должны ослаблять внесердечные побочные действия аллапинина. Также благоприятно сочетание ал-лапинина (по 25 мг днем и на ночь или по 12,5 мг 4 раза в день) с соталолом (по 40 мг утром и вечером) в связи с разнонаправленным влиянием препаратов на частоту сердечных сокращений. Проаритмический эффект, значимое удлинение интервала Q-T и расширение комплекса QRS встречаются редко, основным побочным эффектом является в большинстве случаев умеренное удлинение интервала PQ. Применение аллапинина (12,5-25 мг) со-
вместно с амиодароном (200-300 мг) целесообразно при наличии ночных брадизависимых аритмий, которые не могут быть устранены увеличением дозы амиодарона. При этом наиболее частым побочным эффектом является удлинение интервала Q-T [5, 9].
Ограничением является невозможность использования аллапинина для лечения желудочковых аритмий при органических заболеваниях сердца и сердечной недостаточности или в условиях нарушения предсердно-желудочковой проводимости высокой степени, а также при выраженном нарушении функции печени и почек [5]. В остальном препарат обладает доказанной безопасностью и эффективностью в плане терапии большинства известных патологических нарушений ритма, в то время как будущие исследования, несомненно, позволят расширить показания к его применению.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Долгинина Светлана Игоревна - врач-кардиолог ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер» Дупляков Дмитрий Викторович - доктор медицинских наук, заместитель главного врача ГБУЗ «Самарский областной клинический кардиологический диспансер», профессор кафедры кардиологии и кардиохирургии ИПО ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России E-mail: duplyakov@yahoo.com
ЛИТЕРАТУРА
1. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trial of arrhythmia suppression after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1989. Vol. 321. P. 406-412.
2. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction // N. Engl. J. Med. 1992. Vol. 327. P. 227-233.
3. Гасилин В.С., Дорофеева Е.В, Розова Н.К. и др. Опыт длительного применения аллапинина в поликлинической практике // Кардиология. 1990. № 9. С. 30-32.
4. Соколов С.Ф. Аллапинин и современные подходы к лечению нарушений ритма сердца // Рос. мед. журн. 2012. № 4. С. 177-186.
5. Соколов С.Ф. Результаты клинического изучения препарата Аллапинин и современные подходы к лечению больных с нарушениями ритма сердца // Вестн. аритмо-логии. 2011. № 64. С. 60-70.
6. Соколов С.Ф., Джагангиров Ф.Н. Антиаритмический препарат аллапинин: обзор результатов клинического изучения // Кардиология. 2002. № 7. С. 96-102.
7. Джахангиров Ф.Н., Сиротенко Е.Г., Рашкес Я.В. Исследование продуктов биотрансформации нового про-тивоаритмического препарата аллапинина // Докл. АН УзССР. 1990. № 8. С. 44-48.
8. Курбанов Р.Д., Абдуллаев ТА. Фармакодинамика и эффективность аллапинина у больных с нарушениями ритма сердца // Клин. мед. 1988. № 10. С. 52-55.
9. Соколов С.Ф., Голицын С.П., Малахов В.И. и др. Влияние аллапинина на функцию предсердно-желудочковой проводящей системы сердца // Кардиология. 1988. № 11. С. 90-95.
10. Соколов С.Ф., Голицын С.П., Малахов В.П. и др. Электрофизиологические механизмы действия аллапинина у больных с пароксизмальными наджелудочковыми тахикардиями // Кардиология. 1991. № 3. С. 38-42.
11. Голицын С.П. Грани пользы и риска при лечении желудочковых нарушений ритма сердца // Междунар. журн. мед. практики. 2000. № 10. С. 56-64.
12. Устинова Е.З., Орлов А.И. Отечественный антиаритмический прапарат аллапинин для неотложной терапии на догоспитальном этапе // Неотложная кардиология: сборник. М., 1983. С. 136-142.
13. Канорский С.Г. Современная медикаментозная терапия фибрилляции предсердий: выбор стратегии, антиаритмических препаратов и схем лечения // Кардиология. 2012. Т. 52, № 9. С. 58-63.
14. Канорский С.Г., Скибицкий В.В., Федоров А.В. Клиническая эффективность и возможный риск проти-ворецидивной терапии пароксизмальной фибрилляции предсердий: необходимость учета вегетативных влияний на сердце // Вестн. аритмологии. 1998. № 7. С. 20-26.
15. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. М., 2012. 112 с.
