CC BY
311
УДК 616.12-008.313:616-005.6-084
мерцательная аритмия и антитромботическая профилактика
(ОБЗОР)
Г.С. Галяутлинов, М.А. Лонкин,
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет»
Галяутдинов Геншат Саляхутдинович - e-mail: [email protected]
Фибрилляция предсердий относится к наиболее распространенным нарушениям ритма сердечной деятельности и встречается в обшей популяции населения в 1-2% случаев, причем с возрастом заболеваемость данной патологией растет. Основной причиной возникновения фибрилляции предсердий в прошлом было принято считать наличие стеноза митрального клапана ревматической этиологии. В настоящее время она наиболее часто ассоциируется с ишемической болезнью сердца, хронической сердечной недостаточностью, а также артериальной гипертензией. Многие десятилетия кардиологи изучают данное нарушение ритма. С одной стороны, это общеизвестная патология и достаточно исследованная. С другой стороны, вопросы, связанные с механизмом развития, особенностями тромбообразования, антиаритмической терапией, остаются открытыми на фоне постоянного увеличения количества пациентов с мерцательной аритмией, а также появлением новых лекарственных препаратов на фармацевтическом рынке. Наиболее дискутабельным среди вышеперечисленных групп является антитромботическая профилактика при фибрилляции предсердий, поскольку именно в этой области появляются новые фармакологические препараты, требующие глубокого анализа.
Ключевые слова: фибрилляция предсердий, антитромботическая профилактика,
новые пероральные антикоагулянты.
Atrial fibrillation belongs to the most widespread violations of a rhythm of warm activity and meets in the general population of the population in 1-2% of cases, and with age incidence of this pathology grows. Was the main reason for emergence of atrial fibrillation in the past it is considered to be existence of a mitral stenosis of a rheumatic etiology. In the present time it most often is associated with coronary heart disease, chronic heart failure, and also arterial hypertension. Many decades cardiologists study this violation of a rhythm. On the one hand, it is well-known pathology and rather investigated. On the other hand, the questions connected with the development mechanism, features of a thrombogenesis and antiarrhytmic therapy remain open against constant increase in number of patients with atrial fibrillation, and also emergence of new medicines in the pharmaceutical market. The most discussing among above mentioned groups is antithrombotic prevention at atrial fibrillation as in this area there are new pharmacological preparations demanding the deep analysis.
Key words: atrial fibrillation, antithrombotic prevention, new oral anticoagulants.
Термин «мерцательная аритмия» впервые был пред-■ ложен в России Г.Ф. Лангом и равнозначен термину «фибрилляция предсердий». Учитывая, что мерцание предсердий и трепетание левого предсердия имеют сходные этиологические моменты, единую клинику и электрофизиологическое обоснование, такой подход является вполне обоснованным. Мерцательная аритмия - это синдром, развивающийся при фибрилляции предсердий или трепетании левого предсердия. В то же время правостороннее трепетание предсердий электрофизиологически принципиально отличается от фибрилляции предсердий и левостороннего трепетания предсердий, что обязательно должно быть учтено при выборе лечебной тактики.
В настоящее время выделяют пять типов мерцательной аритмии или фибрилляции предсердий. Любой впервые диагностированный эпизод фибрилляции считают впервые выявленным независимо от длительности и тяжести симптомов. Пароксизмальная фибрилляция предсердий, длительность которой может достигать 7 суток, характеризуется самопроизвольным прекращением, обычно в течение первых 48 часов. Под пароксизмальной формой понимается также аритмия, устранённая с помощью медикаментозной или электрической кардиоверсии в первые 7 суток после её возникновения. Персистирующая мерцательная аритмия, в отличие от пароксизмальной, самостоятельно не прекраща-
ется, продолжается более 7 дней и для её устранения необходима медикаментозная или электрическая кардиоверсия. Персистенция устанавливается, когда фибрилляция (длительно персистирующая) продолжается в течение более одного года и выбрана стратегия контроля ритма сердца (восстановления синусового ритма и его сохранения с использованием антиаритмической терапии и/или аблации). Длительно персистирующая мерцательная аритмия длится год и более, в том случае, когда принято решение о восстановлении ритма.
Постоянную форму фибрилляции предсердий диагностируют в тех случаях, когда пациент и врач считают возможным сохранение аритмии или когда предшествующие попытки кардиоверсии или кардиохирургического лечения были безуспешными.
Мерцательную аритмию традиционно подразделяют на клапанную и неклапанную. Под клапанной подразумевают фибрилляцию предсердий у больных с искусственными клапанами сердца или ревматическим поражением клапанного аппарата сердца. Термином «изолированная» обозначают фибрилляцию предсердий, возникающую у больных без структурного заболевания сердца.
Для оценки симптомов, связанных с фибрилляцией предсердий, рекомендуется использовать индекс EHRA (индекс Европейской ассоциации сердечного ритма). Классы EHRA
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
предполагают выраженность симптомов фибрилляции предсердий. Класс I свидетельствует об отсутствии симптомов. Класс EHRA II отражает «лёгкие симптомы» при отсутствии нарушений нормальной повседневной активности. Класс EHRA III определяет «выраженные симптомы» при затруднении нормальной повседневной активности. Класс IV включает пациентов с «инвалидизирующими симптомами» с невозможностью нормальной повседневной активности.
Выделяют пять основных задач лечения больных с мерцательной аритмией. Это профилактика тромбоэмболи-ческих осложнений, уменьшение симптомов заболевания, лечение сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, контроль частоты сердечных сокращений и коррекция нарушения ритма.
В настоящее время ведущее значение в ведении пациентов с мерцательной аритмией имеет коррекция системы гемостаза с целью профилактики тромбоэмболических осложнений.
В 1939-1941 годах канадский хирург G. Murray и шведский хирург C. Clafoord впервые использовали гепарин для профилактики послеоперационных тромбозов. В 1939 году было выделено из поражённого плесенью донника вещество, которое при окислении даёт дикумарол. В пятидесятые годы начинается клиническое использование непрямых антикоагулянтов. В настоящее время стало общепринятым считать антикоагулянтами лекарственные средства, которые предотвращают тромбообразование за счёт воздействия на плазменные факторы свёртывания крови. Значительная роль принадлежит и распространению активированных факторов свертывания по кровеносному руслу [1]. Лекарственные средства, инактивирующие различные факторы свёртывания крови, относят к антикоагулянтам прямого действия. Они часто применяются в кардиологии [2]. Из этой группы антикоагулянтов с лечебной и профилактической целью применяются нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин, синтетический пентасахарид фондапаринукс натрия.
Принципиально важно, что чувствительность к антагонистам витамина К обусловлена состоянием самих К-зависимых протеидов (их синтезом, катаболизмом), фармакокинетикой непрямых антикоагулянтов, их инактивацией системой цитохрома Р450 (изофермент цито-хрома Р450 2С9 и полиморфизмом генов витамин-К-эпоксидредуктазного комплекса (VKORC)).
У жителей России и европейцев нередко встречается полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2С9, участвующий в метаболизме S-изомера варфарина в генах CYP2C9 (CYP2C9*2 и CYP2C9*3). Это приводит к высокой чувствительности организма к непрямым антикоагулянтам. Это же происходит и при носительстве полиморфизма в генах VKORC1 (G3673A).
Резкое повышение чувствительности может произойти при двух вариантах мутации в гене фактора IX (Ala-10), при этом уровень фактора IX снижается до 1-3%, в то время как факторы протромбинового комплекса до 30-40%. В этих случаях рекомендуется уже в течение первой недели после назначения непрямых антикоагулянтов назначать определение АЧТВ, так как существенного удлинения протромбинового времени и МНО не происходит.
В целом, классификация антикоагулянтов принципиально не меняется. Есть прямые парентеральные антикоагулянты в виде нефракционированного гепарина в равной степе-
ни нейтрализующего факторы IIa, Xa; есть низкомолекулярные гепарины, которые в большей степени воздействуют на Xa, чем на IIa фактор. Создан синтетический пентасахарид, влияющий только на Xa фактор. Механизм действия данных препаратов опосредован через физиологический антикоагулянт антитромбин III. За последние годы в клинике появился новый термин, а фактически это новые классы антикоагулянтов - «новые пероральные антикоагулянты», сокращённо НПОАК. Во-первых, все эти препараты предназначены для приёма внутрь. Во-вторых, их механизм действия не опосредованный, а прямой. Эти препараты прямо ингибируют IIa фактор (антикоагулянты класса «гатранов») или Xa фактор (антикоагулянты класса «ксабанов»).
Антитромботическая терапия при мерцательной аритмии стала краеугольным камнем ведения данной группы пациентов [3, 4, 5, 6, 7]. Следует помнить, что тромбоэмболия мозговых артерий приводит к обширным поражениям головного мозга с выраженным клиническим дефицитом. С другой стороны, развитие острого нарушения мозгового кровообращения при мерцательной аритмии нельзя сразу трактовать как тромбоэмболический синдром. Оказалось, что нарушение мозгового кровообращения у лиц с мерцательной аритмией может происходить вследствие самостоятельного атеротромбоза мозговых артерий, атеросклероза сонных артерий и артериальной гипертонии. Может быть развитие «немых инсультов» или нарушений мозгового кровообращения без клиники инсульта на фоне значительных нарушений когнитивной функции.
В настоящее время мы продолжаем руководствоваться едиными рекомендациями Российского кардиологического общества, Всероссийского научного общества специалистов по клинической электрофизиологии, аритмоло-гии и кардиостимуляции, Ассоциации сердечнососудистых хирургов под названием «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий» [8].
Остаётся актуальным использование шкалы CHADS2-VASc, которая в баллах оценивает факторы риска с последующим расчётом в процентах за 1 год частоты ишемических инсультов при фибрилляции предсердий. Сердечная недостаточность/систолическая дисфункция левого желудочка -1 балл, артериальная гипертония - 1 балл, возраст более и равный 75 годам - 1 балл, сахарный диабет - 1 балл, ише-мический инсульт/транзиторная ишемическая атака/системная тромбоэмболия - 2 балла, заболевание сосудов в виде инфаркта миокарда в анамнезе, заболеваний периферических сосудов, атеросклеротической бляшки в аорте -1 балл, возраст 65-74 года - 1 балл, женский пол - 1 балл.
Зависимость показателя индекса CHA2DS2-VASc и частоты развития церебрального инсульта представлена в таблице.
Опасность возникновения больших и малых геморрагических осложнений при лечении мерцательной аритмии существовала всегда. Есть ориентировочная схема обследования для отбора больных группы риска по кровотечениям [9, 10], которая включает такие показатели, как время кровотечения, количество тромбоцитов крови, АЧТВ, про-тромбиновое время (МНО), концентрация фибриногена.
Геморрагические осложнения антикоагулянтной терапии в определённой степени стали обуславливать прогноз пациентов с мерцательной аритмией. Существует уникальная по простоте, доступности и валидности шкала оценки риска
таблица.
Оценка риска развития церебрального инсульта у больных с мерцательной аритмией без поражения клапанов сердца по шкале CHA2DS2-VASc
Индекс CHA2DS2-VASc и скорректированная частота инсульта
Индекс CHA2DS2-VASc частота инсульта,% в год
0 0
1 1,3
2 2,2
3 3,2
4 4,0
5 6,7
6 9,8
7 9,6
8 6,7
9 15,2
кровотечений HAS-BLED. Каждый из семи критериев этой шкалы (HAS-BLED- это первые буквы английских слов - названий критериев) представлен одним или двумя баллами.
1. Артериальная гипертония - систолическое АД>160 мм рт. ст. - 1 балл.
2. Нарушение функции почек - диализ, трансплантация почки или сывороточный креатинин >200 мкмоль/л или нарушение функции печени - хроническое заболевание печени (например цирроз) или биохимические признаки серьёзного поражения печени (например, уровень билирубина по крайней мере в 2 раза выше верхней границы нормы в сочетании с повышением активности АсАТ/ АлАТ/щелочной фосфатазы более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) - 1 или 2 балла.
3. Инсульт - 1 балл.
4. Кровотечение в анамнезе и/или предрасположенность к кровотечению, например, геморрагический диатез, анемия и т. д.
5. Лабильное МНО - нестабильное/высокое МНО или недостаточный срок сохранения МНО в целевом диапазоне.
6. Возраст старше 65 лет - 1 балл.
7. Приём некоторых лекарств (антитромбоцитарные препараты, нестероидные противовоспалительные средства) или алкоголя - 1 или 2 балла.
Оценка риска кровотечения рекомендуется для всех пациентов с мерцательной аритмией. Количество баллов от нуля до единицы включительно означает низкий риск, два балла -средний риск. Пациенты с количеством баллов по шкале HAS-BLED от трёх и более (высокий риск) требуют осторожного подхода, регулярного наблюдения и проведения мероприятий по коррекции потенциально обратимых факторов риска кровотечений. Шкала HAS-BLED сама по себе не должна использоваться для отказа от терапии пероральными антикоагулянтами, но она позволяет врачам обоснованно оценивать риск кровотечений, заставляет задуматься о корригируемых факторах риска кровотечений. При анализе совокупного клинического преимущества (баланс между ишемичес-ким инсультом и внутричерепным кровотечением) может оказаться, что у лиц с более высоким риском кровотечений на фоне варфарина ожидается значительно большее абсолютное снижение риска инсульта, что перевешивает небольшой абсолютный прирост частоты крупных кровотечений.
Если у пациента проводилось фармакогенетическое тестирование, то для оценки риска развития кровотечений
необходимо пользоваться не только шкалой HAS-BLED, но и шкалой HEMORR2HAGES и выбирать результат с более высоким риском повышенной кровоточивости. Шкала HEMORR2HAGES позволяет оценить факторы риска (все по одному баллу, кроме риска повторного кровотечения или кровотечения в анамнезе, которое оценивается в 2 балла) и даёт возможность выявить степень риска развития кровотечений (0-1 балл - это низкий риск; 2-3 балла - это средний риск; 4 и более баллов - это высокий риск) у пациентов, принимающих после выписки варфарин, аспирин или клопидогрель. К факторам риска развития кровоточивости по шкале HEMORR2HAGES относятся: нарушение функции печени или почек, злоупотребление алкоголем, злокачественное новообразование, возраст свыше 70 лет, сниженное число или снижение активности тромбоцитов, риск повторного кровотечения или кровотечение в анамнезе, неконтролируемая артериальная гипертония более 160 мм рт. ст., генетические факторы (наличие однонуклеотидного полиморфизма гена CYP2C9), высокий риск травмы в результате падения (включая нейропсихические заболевания), инсульт в анамнезе.
Важным показателем при контроле варфаринотерапии является время нахождения величины МНО в терапевтическом диапазоне (TTR). У пациентов, получающих вар-фарин, уровень антикоагулянтного эффекта часто бывает за пределами терапевтического диапазона, в связи с чем снижается защищенность от инсульта и возрастает риск геморрагических осложнений.
Пациенты, более 70% времени находившиеся в терапевтическом диапазоне, имели самый низкий риск развития инсульта, в то время как у пациентов, находившихся в терапевтическом диапазоне <30%, риск инсульта был наивысшим. Более того, эффективность терапии пациентов, получавших варфарин, с процентом времени нахождения в терапевтическом диапазоне <60% имели эффективность, сопоставимую с пациентами, не получавшими терапию варфарином вообще. Для прогнозирования стабильности необходимо пользоваться шкалой SAMe-TT2R2. Критериями прогнозирования являются женский пол (1 балл), возраст менее 60 лет (1 балл), наличие более двух сопутствующих патологий в виде артериальной гипертонии, сахарного диабета, периферического атеросклероза, хронической сердечной недостаточности, предшествующего инсульта, заболевания легких, печени или почек (1 балл), сопутствующее лечение, влияющее на метаболизм варфарина (1 балл), курение в предшествующие два года (2 балла), этническая принадлежность (не европеоид -2 балла). Высокая вероятность нестабильного МНО (TTR <70%) развивается при сумме баллов более и равное двум.
В настоящее время можно обсуждать вопросы дифференцированного применения новых пероральных антикоагулянтов.
Если у пациента с мерцательной аритмией высокий риск кровотечений (по шкале HAS-BLED >3), необходимо назначить и определённую дозу препаратов, которые могут дать наименьшую частоту кровотечений. Это дабигатран в дозе 110 мг 2 раза в сутки или апиксабан.
Если у пациента с мерцательной аритмией в анамнезе было желудочно-кишечное кровотечение или в настоящее время сохраняется высокий риск кровотечения, то необходимо
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
остановиться на препарате, у которого при клиническом использовании отмечается наименьший риск желудочно-кишечных кровотечений. На сегодняшний день это апиксабан.
При высоком риске ишемического инсульта и низком риске кровотечений выбор останавливается на препарате/дозе с наилучшим снижением риска ишемического инсульта - дабигатран, 150 мг 2 раза в сутки.
В случае перенесённого острого нарушения мозгового кровообращения у лиц с мерцательной аритмией необходимо назначить препарат, наиболее эффективный для вторичной профилактики инсульта. В данном случае наибольшая доказательная база существует для ривароксабана и апиксабана.
При мерцательной аритмии, обусловленной ишемичес-кой болезнью сердца, у лиц с перенесённым инфарктом миокарда или высоким риском развития острого коронарного синдрома/инфаркта миокарда выбор должен остановиться на препарате с наибольшим эффектом при остром коронарном синдроме - это ривароксабан.
При сочетании мерцательной аритмии с хронической почечной недостаточностью назначается препарат, у которого наименьшая зависимость от почечной функции. В данном случае предпочтительны апиксабан и ривароксабан.
При выраженных диспепсических расстройствах назначается препарат с минимальным числом диспепсических расстройств - апиксабан или ривароксабан. Несмотря на то что дабигатран при сравнении с варфарином даёт большее число диспепсических расстройств, он достаточно легко корригируется назначением препарата совместно с приёмом пищи или увеличением объёма потребляемой жидкости.
Если пациент с мерцательной аритмией отдаёт предпочтение только однократному приёму перорального антикоагулянта, выбор можно остановить на ривароксабане.
Несмотря на появление новых пероральных антикоагулянтов, антагонист витамина К варфарин остаётся незаменимым препаратом при искусственных механических клапанах сердца, при гипертрофической кардиомиопатии, у детей и подростков. Прежде всего, необходимо помнить об использовании антикоагулянтов при искусственных механических клапанах сердца. Антагонисты витамина К, в отличие от новых пероральных антикоагулянтов, позволяют блокировать внутренний путь активации свёртывающей системы крови, предупреждая последствия активации контактного фактора свёртывания крови. При наличии протеза митрального клапана целевое МНО должно быть не менее 2,5, а после протезирования аортального клапана - не менее 2,0.
Антитромботическая терапия для профилактики тромбо-эмболических осложнений рекомендуется всем пациентам с мерцательной аритмией, кроме групп низкого риска (мужчины и женщины в возрасте <65 лет с изолированной фибрилляцией предсердий) или при наличии противопоказаний. Пациентам с количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc «два и более» рекомендуется терапия пероральными антикоагулянтами при отсутствии противопоказаний: антагонистом витамина К (варфарин) в подобранной дозе (МНО 2-3), или прямым ингибитором тромбина (дабигатран), или пероральным ингибитором фактора Ха (ривароксабан или апиксабан). Пациентам с количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc равным единице, на основании оценки риска кровотечения и предпочтений пациента, следует рассмотреть использование указанных выше пероральных антико-
агулянтов. Пациентам с количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc «ноль», включая женщин моложе 65 лет с изолированной фибрилляцией предсердий, что соответствует низкому риску, и отсутствием других факторов риска, антитромботическая терапия не рекомендуется. Женщины в возрасте <65 лет с изолированной фибрилляцией предсердий, но с количеством баллов по шкале CHA2DS2-VASc, равным единице за счёт женского пола, имеют низкий риск инсульта. В этих случаях также возможно отсутствие антитромботической терапии. Но выбор антикоагу-лянтной терапии и выбор препаратов для антикоагулянт-ной терапии всегда основывается на оценке риска инсульта/тромбоэмболии (шкала CHA2DS2-VASc) и на оценке риска кровотечения (шкала HAS-BLED) для каждого клинического случая.
Таким образом, в ведении пациентов с мерцательной аритмией необходимо учитывать не только вероятность развития электрической нестабильности миокарда и прогресси-рования хронической сердечной недостаточности. Ведущее значение при данной патологии имеет назначение современных антитромботических лекарственных средств.
ЕЗ
ЛИТЕРАТУРА
1. Пантелеев М.А., Атауллаханов Ф.И. Свёртывание крови: биохимические основы. Клиническая онкогематология. 2008. Т. 1. № 1. С. 50-62.
Panteleev M.A., Ataullahanov F.I. Svjortyvanie krovi: biohimicheskie osnovy. Klinicheskaja onkogematologija. 2008. T. 1. № 1. S. 50-62.
2. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М.: Спорт и культура, 1999. 464 с.
Panchenko E.P., Dobrovol'skij А.В. Trombozyvkardiologii. Mehanizmyrazvitija I vozmozhnosti terapii. M.: Sportikul'tura, 1999. 464 s.
3. Затейщиков Д.А. и др. Тромбозы и антитромботическая терапия при аритмиях. М.: Практика, 2011. 264 с.
Zatejshhikov D.A. i dr. Trombozy i antitromboticheskaja terapija pri aritmijah. M.: Praktika, 2011.264 s.
4. Благова О.В. и др. Медикаментозное лечение нарушений ритма сердца. М.: Гэотар-Медиа, 2011. 448 с.
Blagova O.V. i dr. Medikamentoznoe lechenie narushenij ritma serdca. M.: Gjeotar-Media, 2011.448s.
5. Дощицин В.Л. Медикаментозное лечение фибрилляции предсердий. Современное состояние проблемы. Consilium medicum. 2014. Т. 16. № 5. С. 60-61.
DoshhicinV.L. Medikamentoznoe lechenie fibrilljacii predserdij. Sovremennoe sostojanie problemy. Consilium medicum. 2014. T. 16. № 5. S. 60-61.
6. Моисеев С.В., Киябаев Г.Г., Фомин В.В. Антитромботическая терапия у больных с фибрилляцией предсердий, перенёсших острый коронарный синдром. Клиническая фармакология и терапия. 2014. Т. 23. № 3. С. 39-44.
Moiseev S.V., Kijakbaev G.G., Fomin V.V. Antitromboticheskaja terapija u bol'nyh s fibrilljaciej predserdij, perenjosshih ostryj koronarnyj sindrom. Klinicheskaja farmakologija i terapija. 2014. T. 23. № 3. S. 39-44.
7. Dan G.-A., de Luna A.B., CammJ. Atrial fibrillation therapy. London: SpringerVerlag, 2014. 188 р.
8. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ «Диагностика и лечение фибрилляции предсердий». Вып. 2. М. 2012. 112 с.
Rekomendacii RKO, VNOA, iASSH «Diagnostika I lechenie fibrilljacii predserdij».Vyp. 2. M. 2012. 112s.
9. Воробьёв П.А. Актуальный гемостаз. М.: Ньюдиамед, 2004. 140 с. Vorob'jovP.A. Aktual'nyjgemostaz. M.: N'judiamed, 2004. 140 s.
10. Момот А.П. Патология гемостаза. СПб.: Форма Т, 2006. 208 с. Momot A.P. Patologija gemostaza. SPb.: Forma T, 2006.208s.
