CC BY
57
DOI: 10.24412/2071-5315-2020-12256
Менопауза и С0и!0-19
Менопаузальная гормональная терапия в условиях пандемии ШУШ-19
^ М.Р. Кузнецов1, 2, И.В. Решетов1, О.В. Папышева2, Н.В. Яснопольская2, И.В. Сорокина2
1 Институт кластерной онкологии им. Л.Л. Левшина ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова "МЗ РФ (Сеченовский университет) 2ГБУЗ "Городская клиническая больница им. С.С. Юдина" Департамента здравоохранения города Москвы
В статье описываются положительные свойства менопаузальной гормональной терапии (МГТ) в профилактике развития сахарного диабета, атеросклероза, сосудистой и дегенеративной деменции, остеопороза. Доказывается, что пандемия COVID-19 не является противопоказанием к назначению и продолжению МГТ Напротив, восстановление эстрогенового фона способствует сохранению иммунитета, снижению активности провоспалительных ци-токинов и торможению развития цитокинового шторма. В условиях COVID-19 необходимо использовать в составе МГТ максимально инертные гестагены, наиболее предпочтительным из которых является дидрогестерон.
Ключевые слова: COVID-19, менопаузальная гормональная терапия, эстрогены, дидрогесте-рон.
С наступлением менопаузы у женщин запускаются патологические механизмы, которые затрагивают многие органы. В связи с разбалансировкой нейромедиаторов в головном мозге развиваются вазомоторные симптомы [1]. В частности, снижается концентрация серотонина, норадреналина, у-аминомасляной кислоты и опиоидных пептидов, повышается концентрация мо-ноаминоксидазы. Как правило, подобные изменения возникают сразу и значительно снижают качество жизни женщин, приводя к нарушению сна, тревожности, депрессии, мигрени, деменции и др. [2]. В то же время постепенно и малозаметно развиваются более опасные для жизни состояния, такие как остеопороз, саркопения, метаболический синдром, сахарный диабет (СД) 2-го типа, атеросклероз. Осложнения этих
Контактная информация: Кузнецов Максим Робертович, mrkuznetsov@mail.ru
заболеваний могут стать причиной преждевременной смерти.
Следует отметить, что основными причинами смерти в развитых странах являются сердечно-сосудистые заболевания, онкология, хроническая обструктивная болезнь легких, СД [2]. Приоритетность смертельных заболеваний различается у женщин в зависимости от возраста. Если от 50 до 70 лет основными причинами смерти женщин считаются такие заболевания, как ишемическая болезнь сердца, инсульт и рак молочной железы, то после 70 лет на 3-е место выходит болезнь Альцгеймера.
Основным показанием к назначению менопаузальной гормональной терапии (МГТ) является купирование вазомоторных симптомов (приливов). Кроме того, проведение МГТ позволяет снизить риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. В частности, имеет место положительное влияние
Рекомендации по ведению больных
на гомеостаз глюкозы за счет воздействия на ß-клетки поджелудочной железы, скелетные мышцы, печень и жировую ткань. Это приводит к уменьшению количества абдоминального жира, снижению уровня глюкозы и инсулина натощак, улучшению метаболизма глюкозы и чувствительности к инсулину и в целом к снижению заболеваемости СД 2-го типа [3—5].
При пероральном приеме эстрогены всасываются в кишечнике и доставляются в гепатоциты, что позволяет достичь супра-физиологической концентрации эстрогенов в печени. В результате происходит усиление синтеза липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и элиминация из кровотока липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также повышается чувствительность к инсулину. При трансдермальной терапии эстрогенами таких супрафизиологических концентраций достичь невозможно, поэтому трансдермальная терапия не оказывает положительного влияния на липидный и углеводный обмен. При этом следует отметить, что из всех гестагенов, которые применяются в МГТ, только дидрогестерон достоверно повышает концентрацию анти-атерогенных ЛПВП в плазме крови [6, 7].
В 2018 г. были опубликованы рекомендации EMAS (European Menopause and And-ropause Society — Европейское общество по менопаузе и андропаузе) по менопаузе и СД, в которых говорится следующее [6]:
• МГТ оказывает положительное влияние на гликемический профиль у женщин как без СД, так и с диагностированным СД 2-го типа;
• своевременно начатая МГТ может отсрочить развитие СД 2-го типа;
• предпочтительна пероральная МГТ, так как она обладает наиболее выраженным эффектом в отношении углеводного обмена (за исключением случаев наличия абсолютных противопоказаний);
• при имеющемся высоком риске тромбозов можно рассмотреть применение трансдермальных форм МГТ;
• из доступных и изученных гестагенов в составе пероральной МГТ предпочтительны метаболически нейтральные, не снижающие положительного влияния эстрогенов на углеводный обмен (такие как прогестерон и дидрогестерон).
Вслед за указанными рекомендациями в
2020 г. были опубликованы новые рекомендации EMAS по менопаузе и дислипидеми-ям, в которых отмечено следующее [8]:
• системные эстрогены при пероральном приеме в составе МГТ индуцируют значительное дозозависимое снижение уровней общего холестерина, ЛПНП и липопротеина (а), а также увеличение концентрации ЛПВП;
• предпочтительными гестагенами в составе комбинированной МГТ являются метаболически нейтральные — дидрогес-терон или прогестерон;
• пациенткам с выраженной триглице-ридемией могут быть рекомендованы трансдермальные формы эстрогенов в сочетании с метаболически нейтральными гестагенами (дидрогестерон или прогестерон);
• МГТ должна применяться совместно с основным видом терапии дислипидемий, коррекцией питания и физическими нагрузками.
Всё это свидетельствует о важности применения МГТ для профилактики развития сердечно-сосудистых заболеваний и СД 2-го типа, при этом следует отдавать предпочтение пероральным формам препаратов и максимально инертному гестагену дидрогестерону.
Однако применение половых гормонов способно приводить и к нежелательным последствиям в виде венозных тромбоэм-болических осложнений (ВТЭО), поскольку гормональная терапия является одним из факторов риска развития тромбофилии наряду с ожирением, обезвоживанием, возрастом (старше 40 лет), беременностью, послеродовым периодом, онкологическим процессом и др. В настоящее время в условиях пандемии COVID-19 возникает мно-
Ш
Менопауза и COUID-19
го споров о целесообразности использования гормональных препаратов в связи с возможным повышением риска развития ВТЭО. Так ли это на самом деле?
Для начала следует отметить, что основным механизмом развития патологического процесса при СОУТО-19 является поражение эндотелия сосудистой стенки, которое приводит к ДВС-синдрому (ДВС — диссе-минированное внутрисосудистое свертывание) [9]. Механизм его развития ассоциирован с тремя основными патогенетическими путями, которые тесно связаны между собой и образуют своеобразный порочный круг. В первую очередь речь идет о цитопа-тическом повреждении вирусом эндотели-альных клеток мелких и крупных сосудов, у которых имеются молекулы АСЕ2 и CD147. Именно с ними SARS-CoV-2 способен осуществлять взаимодействие на фоне развивающейся вирусемии [10, 11].
Кроме того, возникает так называемый "цитокиновый шторм", который повреждает эндотелиальные клетки сосудов и вызывает воспалительную реакцию с привлечением к месту поражения различных иммунных клеток (лейкоцитов, макрофагов, лимфоидных элементов) и увеличением агрегации форменных элементов крови. Механизм развития цитокинового шторма обусловлен неконтролируемой реакцией врожденного иммунитета с выбросом чрезмерного количества провоспалитель-ных цитокинов, оказывающих повреждающее действие на ткани, включая легкие и сосуды. В частности, в сыворотке крови больных выявляется повышенное содержание таких провоспалительных цитоки-нов, как интерлейкин-1р (ИЛ-10), ИЛ-18, фактор некроза опухоли а, ИЛ-6, ИЛ-8 и ИЛ-10 [11].
И наконец, наблюдается картина системного васкулита в виде поражения сосудов мелкого и среднего калибра. На этом этапе возможно появление антифосфолипидных антител, усугубляющих ДВС-синдром. Повышать тяжесть состояния могут вирусин-дуцированные аутоиммунные реакции [11].
При COVID-19 ДВС-синдром сопровождается развитием фибриновых тромбов как в микроциркуляторном русле, так и в более крупных сосудах — венах нижних конечностей, что приводит к возникновению тромбоэмболии легочной артерии, первичному тромбозу легочных и коронарных артерий, артерий и вен головного мозга и кишечника, правых отделов сердца [12, 13].
Однако следует отметить, что в отношении тяжести клинического течения и смертности от COVID-19 наблюдается определенная гендерная особенность — эти показатели являются более высокими у мужчин. По некоторым данным, среди госпитализированных пациентов 60% составляют мужчины. Среди больных, которым требуется нахождение в отделении интенсивной терапии, также преобладают мужчины (66%). По данным, полученным итальянскими учеными, облысение по мужскому типу (андрогенная алопеция) ассоциировано с более частым инфицированием SARS-CoV-2 и более тяжелым исходом COVID-19, т.е. андрогены, представляя собой ключевой фактор в указанной форме облысения, могут обусловливать половые различия в течении этого заболевания [14—16].
Кроме того, как было указано выше, вирус проникает в клетки с помощью рецептора ACE2, чему способствует TMPRSS2 (transmembrane protease, serine 2 — трансмембранная сериновая протеаза 2-го типа), андрогензависимый фермент. Например, у пациентов с раком предстательной железы, у которых значительно повышается уровень андрогенов, также существенно увеличивается активность TMPRSS2, что приводит к более тяжелому течению COVID-19 и большему риску смерти по сравнению с мужчинами, страдающими раком другой локализации. В то же время андрогенная депривационная терапия оказывала защитный эффект у пациентов с раком простаты, снижая вероятность заражения даже в большей степени, чем при других видах рака.
-Лечебное дело 3.Z0Z0f1
Рекомендации по ведению больных
T. Ding et al. отметили, что у женщин, находящихся в репродуктивном возрасте, тяжесть COVID-19 была меньшей, а исходы лучше, чем у мужчин того же возраста. Разница исчезла при сравнении женщин в постменопаузе с мужчинами того же возраста. Это, вероятно, связано с важной ролью женских половых гормонов, и в первую очередь эстрадиола, который считается наиболее значимым фактором, оказывающим защитное действие путем регуляции деятельности провоспалительных цитокинов [17]. Важно отметить, что чем выше концентрация эстрогенов, тем ниже секреция провоспалительных цитокинов и лучше гуморальный иммунитет [18].
Следует подчеркнуть, что эстрогены в целом имеют важнейшее значение в поддержании иммунитета у женщин: с наступлением менопаузы и в постменопаузаль-ный период заболеваемость различными инфекциями существенно увеличивается. Это связано в том числе с тем, что рецепторы к эстрогенам присутствуют практически во всех клетках врожденного и приобретенного иммунитета, что является значимым фактором в комплексном иммунном ответе [19].
Кроме того, эстрогены играют важную роль в регуляции липидных медиаторов и пептидов, участвующих в процессах, необходимых для адекватного иммунного ответа, повышая вероятность успешного исхода в борьбе с любым инфекционным агентом, в том числе с SARS-CoV-2 [20]. Таким образом, андрогены могут активировать TMPRSS2, а эстрогены, напротив, подавлять экспрессию ACE2, который используется для входа в клетку-хозяина [18].
Было также выявлено, что защитную функцию против COVID-19 выполняют не только эстрогены, но и прогестерон, который может оказывать прямое противовирусное действие [21, 22]. Видимо, поэтому тяжелые случаи коронавирусной инфекции у беременных, у которых значительно повышена концентрация эстрогенов и прогестерона, встречаются крайне редко.
Эстрогены могут играть роль в защите от воздействия SARS-CoV-2 на органы с хорошо выраженной васкуляризацией, такие как сердце, легкие и др. [23].
И всё же как быть, если женщина принимает МГТ в условиях пандемии COVID-19? В этом случае, согласно позиции международных ассоциаций, надо придерживаться следующих пунктов:
• если COVID-19 протекает бессимптомно или в легкой форме, то никаких особенных стратегий, в том числе изменения МГТ, не требуется;
• если COVID-19 протекает в среднетяже-лой форме, не требующей госпитализации, то МГТ можно не отменять и не обязательно переходить на трансдермальную терапию [24];
• женщинам с тяжелым течением COVID-19 при госпитализации большинство сообществ рекомендует отменить гормональную терапию (как комбинированные пероральные контрацептивы, так и МГТ) до периода выздоровления и восстановления мобильности [24—26].
Как уже отмечалось выше, роль МГТ в профилактике развития таких грозных заболеваний, как атеросклероз, СД, демен-ция, остеопороз и др., очень значительна, и даже в эру коронавирусной инфекции отказаться от нее невозможно, особенно учитывая тот факт, что женские половые гормоны не только не увеличивают риск развития и усугубления COVID-19, но и обладают определенными защитными и противовоспалительными механизмами. Тем не менее не следует забывать о триаде Вирхова, описывающей основные патогенетические механизмы, способствующие развитию тромбоза в сосудистом русле: повреждение сосудистой стенки, изменение характера кровотока, сдвиг гемостаза в сторону тромбообразования.
Поскольку SARS-CoV-2 повреждает эндотелий сосудов и запускает один из механизмов триады, то подходить к выбору гормональных препаратов необходимо с большой осторожностью, чтобы не допу-
Ш
Менопауза и COUID-19
стить дополнительных тромбофилических состояний, способных спровоцировать ВТЭО. В первую очередь это касается комбинированных пероральных контрацептивов, так как входящие в их состав синтетические эстрогены и гестагены обладают довольно высокой тромбогенной активностью.
При выборе препаратов МГТ не следует отказываться от пероральной формы, поскольку она в отличие от трансдермаль-ной в должной мере защищает женщину от многих заболеваний. Назначая МГТ, важно использовать инертные гестагены, которые не снижают положительные свойства эстрогенов, в том числе такие, как уменьшение воспалительной реакции и повышение иммунитета при COVID-19. Максимально инертным гестагеном является дидрогестерон, в то время как гестагены III и IV поколений не обладают селективным воздействием только на эндометрий и могут способствовать повышению риска ВТЭО, особенно в условиях коронавирус-ной инфекции.
Лишним доказательством этому могут служить данные британского исследования, в котором было продемонстрировано, что риск венозного тромбоза был ми-
нимальным при использовании в качестве МГТ комбинации эстрадиола и дидроге-стерона в отличие от других гестагенов, применение которых достоверно повышало этот риск [27].
Таким образом, применение МГТ позволяет не только устранить вазомоторные симптомы у женщин в постменопаузе, но и предотвратить развитие атеросклероза, СД 2-го типа, сосудистой и дегенеративной деменции, остеопороза и др. Однако эффективность пероральной формы в 5—6 раз превосходит таковую трансдермальной формы. Пандемия COVID-19 не является противопоказанием к назначению и продолжению МГТ, напротив, восстановление эстрогенового фона у женщин в постменопаузе способствует сохранению иммунитета, снижению активности провоспалитель-ных цитокинов и торможению развития цитокинового шторма. Для поддержания положительных качеств эстрогенов в условиях COVID-19 необходимо использовать в составе МГТ максимально инертные геста-гены, наиболее предпочтительным из которых является дидрогестерон.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Menopausal Hormone Therapy in the Context of COVID-19 Pandemic
M.R. Kuznetsov, I.V. Reshetov, O.V. Papysheva, N.V. Yasnopolskaya, and I.V. Sorokina
The article describes the positive properties of menopausal hormone therapy (MHT) in the prevention of diabetes mellitus, atherosclerosis, vascular and degenerative dementia, osteoporosis. They prove that COVID-19 pandemic is not a contraindication to initiation and continuation of MHT. On the contrary, the restoration of estrogen background contributes to preservation of immunity, decrease in the activity of pro-inflammatory cytokines and inhibition of the development of cytokine storm. In the context of COVID-19 pandemic it is necessary to use for MHT the most inert gestagens, the most preferred of which is dydrogesterone. Key words: COVID-19, menopausal hormone therapy, estrogens, dydrogesterone.
