CC BY
44жележащие слои дермы (вертикальный рост) меняет прогноз в худшую сторону. Впервые идея о двух фазах роста меланомы (фаза горизонтального роста и фаза вертикального роста) была предложена W. Clark и соавт., который на основании преобладания той или иной фазы роста выделил четыре типа опухоли: поверхностно-распространяющаяся, лентиго-меланома, нодулярная (без значительной радиальной фазы роста) и акрально-лентигинозная (встречается на коже ладоней, подошв и ногтевом ложе)
[5]. Эта классификация широко использовалась в клинических исследованиях, однако, в недостаточной степени коррелировала с прогнозом заболевания. По мере накопления новых знаний в 2018 г. Всемирная организация здравоохранения (World Health Organization) провела очередной пересмотр и выпустила четвертое издание классификации, согласно которому выделено девять типов меланомы на основании эпидемиологических, клинико-морфологических и гено-типических признаков. Эти типы распределены на три класса: меланома, ассоциированная с кумулятивным солнечным повреждением (КСП), не ассоциированная с КСП и узловая меланома
[6]. Меланома, ассоциированная с КСП, включает поверхностно распространяющуюся, ленти-го-меланому и десмопластическую меланому. Ко второму классу отнесена меланома, не связанная с КСП, в нее вошли: шпитцоидная, акральная, меланома слизистых оболочек, увеальная и ме-ланома, возникающая из врожденного и голубого невусов. Третий класс — узловая меланома, которая отличается ранним прогрессированием. Созданная классификация включает описание возникающих при формировании опухоли мутационных изменений, следовательно, может позволить избежать субъективности при обычной оценке гистологических и архитектурных особенностей кожи и привести к более точной диагностике и оценке прогноза заболевания [6].
Этиологические факторы (экзогенные и эндогенные факторы риска)
Эпидемиологические исследования стали первыми, доказавшими связь меланомы с воздействием солнечного излучения. Проверяя гипотезу о том, что солнечный свет является основной причиной меланомы, ожидалось, что обычно подвергающиеся воздействию солнца области тела, будут иметь наибольшую вероятность развития опухоли. Но оказалось, что меланома наиболее часто поражает спину и конечности (у женщин нижние конечности), за которыми следует голова и шея, а затем передняя грудная стенка [7]. Кроме того, было показано, что меланома возникает преимущественно на
туловище и конечностях в молодом возрасте, а в старшем возрасте в областях, подвергающихся солнечному облучению (на голове и шее). Было показано, что более 30% меланом имеют гистологическое подтверждение ранее существовавшего невуса. Это позволило предположить, что невусы являются одновременно маркерами риска и предшественниками меланомы, хотя степень их прогрессии очень мала [8].
По данным множества исследований, основными эндогенными факторами риска меланомы являются светлый тип кожи, возраст и генетическая предрасположенность к формированию на коже множественных невусов. Лидирующим экзогенным фактором риска является воздействие ультрафиолетового излучения (особенно в детстве), включающее реакцию на солнечную инсоляцию (неспособность загорать и склонность к развитию солнечных ожогов). Определенную роль в формировании генетического фактора риска имеют семейные формы меланомы, свидетельствуя о существовании наследственной предрасположенности к этому заболеванию [8].
пигментация кожи является одним из наиболее явных физических свойств человека, связанных с разной чувствительностью к ультрафиолетовому облучению (УФО) и разной восприимчивостью к развитию неоплазий кожи. Предшественниками меланомы являются меланоциты. Эмбриогенетически это производные клеток неврального гребня, известных как «аргентаффинные», которые на ранних стадиях внутриутробного развития мигрируют в базаль-ный слой эпидермиса, волосяные фолликулы и различные органы. Помимо кожи, меланоциты обнаруживаются в эпителии слизистых оболочек, в первую очередь, эпителиального отдела ротоглотки, околоносовых пазух и аногенеталь-ной области, а также в лептоменингеальной оболочке мозга, в оболочках глаза охватывают радужную оболочку, реснитчатое тело, сосудистую оболочку. Основная функция меланоцитов заключается в производстве пигментного биополимера — меланина, который, распределяясь по коже, обеспечивает её пигментацию и защиту от отличного повреждения. Меланин синтезируется в пределах меланосом дендритных мелано-цитов и переносится в соседние кератиноциты. Существуют два типа меланина: феомеланин (желтый и оранжевый) и эумеланин (коричневый или черный). Меланин считается защитным полимером, поскольку он поглощает ультрафиолетовое излучение и удаляет различные радикалы [9].
Ген MC1R (melanocortin 1 receptor) идентифицирован как главный ген, который участвует в преобразовании эумеланина в меланин, кодирует цвет кожи, а также может отвечать за
развитие меланомы. Ген MC1R кодирует 7-pass transmembrane G-protein coupled receptor (OMIM № 155555), участвует в регулировании мелано-генеза и пигментации кожи в ответ на мела-ноцит-стимулирующий гормон. В меланоцитах MC1R активирует репарацию ДНК и редуцирует оксидативный стресс [10]. Многочисленные исследования показали, что варианты перестроек гена MC1R прямо или косвенно индуцируют меланомогенез, увеличивая риск меланомы. Из обнаруженных MC1R перестроек, наиболее частыми являются: V60L, R151C, R163Q, D84E, R160W. Некоторые из них связаны с такими эндогенными факторами риска как светлая кожа, цвет волос и плохая восприимчивость к загару. Разные по активности перестройки MC1R выявлялись гораздо чаще среди больных меланомой кожи, чем у здоровых лиц [11]. Изучение влияния реакции MC1R на УФО в меланоцитах человека привело к открытию, что передача сигналов MC1R стимулирует синтез эумеланина в дополнение к активации пути антиоксидантов, репарации и выживания ДНК. Это влияние MC1R отсутствовало в меланоцитах, обусловливающих 2 варианта рыжего цвета волос, которые приводят к потере функции рецептора [12]. Интересно, что перестройки в гене MC1R выступают в роли модификаторов риска, приводя к увеличению пенетрантности мутаций в гене CDKN2A с 50 до 84% и снижению среднего возраста начала заболевания меланомой до 20 лет [13].
Полногеномные исследования обнаружили дополнительную информацию в отношении генов, связанных с пигментным фенотипом в европейской популяции. Было обнаружено, что ген TYR (Tyrosinase) кодирует цвет кожи и ответ на загар, а вариант гена TYRP ассоциируется с риском меланомы. Ген TYR необходим для мелани-зации обоих типов меланосом, тогда как TYRP1 (tyrosinase-related protein 1) — для меланизации эумеланосом, кроме того, ген TYRP1 находится вблизи генов CDKN2A и MTAP, которые также связаны с количеством меланоцитарных невусов [8, 13, 14].
Меланома кожи составляет 90% от всех ме-ланом, развитие которой, в большинстве связано с хроническим солнечным облучением. Однако, роль воздействия солнечного света является сложной и имеет некоторые противоречивые черты. Изучения молекулярных изменений в различных подтипах меланомы привело к созданию новых представлений о механизме возникновения заболевания.
Соматические мутации. Молекулярные исследования меланомы показали, что от 50 до 70% соматических мутаций в меланоме участвуют в дерегуляции сигнального пути MAPK (mitogen-activated protein kinase), включающего
RAS-RAF-MEK-ERK, представляющий собой высоко консервативный сигнальный каскад в эука-риотической клетке [15, 16]. В физиологических условиях сигнальный путь MAPK участвует в передаче сигналов от рецепторов на поверхности клетки в ядро и играет центральную роль в регулировании клеточной функции, такой как пролиферация, дифференцировка, миграция и апоптоз. Около трети злокачественных опухолей имеют нарушенный MAPK регуляторный путь в результате сверхэкспрессии рецепторов тиро-зинкиназы (PTK) или вследствие увеличенной продукции патогенных мутаций в РTK, RAS или RAF, либо из-за несостоятельности контрольных механизмов передачи сигналов этого пути [16, 17]. В меланоме обнаружены гиперактивные мутации в критичных генах, которые приводят к активации классического МАРК пути и играют важную роль в меланоцитарном гомеостазе, контролируемым МАРК сигналингом [18]. Ген BRAF (B-rapidly accelerated fibrosarcoma) кодирует белок семейства серин-треониновых протеин киназ RAF, которые активируются путём связывания малых G белков семейства RAS с помощью N-терминальной области белков RAF. В это семейство входят также ARAF и CRAF. Онкогенные мутации в киназном домене BRAF обусловливают его конститутивную киназную активность. Основными нижестоящими субстратами RAF киназ являются MEK1 и MEK2 (МЕК1/2), и ERK-1 и ERK-2 (ERK1/2) киназы. В свою очередь, МЕК1/2 в димеризованном состоянии фосфорилируют и активируют ERK1 и ERK2 и влияют на контроль клеточной пролиферации, дифференцировки, жизнеспособности клеток [15, 18]. Поскольку MEK и ERK это митоген-активируемые протеинкиназы, их часто объединяют — MEK/ERK или MAPK/ERK. Мутации BRAF участвуют в различных механизмах меланомогенеза, большинство из которых связано с нарушением регуляции активации нижестоящих эффекторов MEK/ERK [19]. Наиболее важным в этом MAPK-каскаде является сигнальный путь ERK1/2, регулирующий клеточную пролиферацию при меланоме [20].
В клетках меланомы изменения в гене BRAF обнаруживаются наиболее часто в кодоне 600 (BRAFV600 , экзон 15). При этом около 50% случаев это вариант V600E (замена глутами-новой кислоты на валин), которая 100-кратно увеличивает каталитическую активность BRAF протеина и является промоутером неконтролируемой пролиферации клеток [20, 21]. Более редкие варианты замены аминокислот в сайте V600 это лизин (V600K), аспарагиновая кислота (V600D) и аргинин (V600R), также увеличивают каталитическую активность гена BRAF [21]. Мутации BRAF встречаются в 10% мела-
ном, подвергающихся хронической инсоляции, но значительно чаще (59%) обнаруживаются в меланоме без признаков УФ-повреждения. При локализации опухоли в зонах, защищённых от солнца (акральная форма и меланома слизистых оболочек) мутация в гене BRAF встречается редко. Подтверждением этому являются исследования, где обнаружено, что меланомы с BRAF мутацией встречаются у лиц молодого возраста, без видимого на коже солнечного эластоза (мутаций, замены C^T и CC^TT, вызываемых УФ-повреждением) и менее часто поражают область головы и шеи, по сравнению с меланомой у пациентов без BRAF мутаций [22]. Другие клинические признаки BRAF-позитивной ме-ланомы ассоциируются с узловой или поверхностно-распространяющейся формами опухоли, наличием митоза и более интенсивной пигментацией, по сравнению с меланомами без BRAF мутаций [23]. Эти наблюдения позволили предположить, что для возникновения меланомы с BRAF+ не требуется времени для аккумуляции дозы УФО, а для ее возникновения без BRAF мутации, необходимы высокие дозы и длительность УФ-воздействия [24]. Следует отметить, что в отличие от меланомы кожи, в увеальной меланоме BRAF мутации встречаются крайне редко [25].
Интересными являются исследования, где обнаружена ассоциация между наличием множественных доброкачественных невусов на коже пациентов с меланомой BRAF+ в отличие от пациентов с меланомой без BRAF мутаций [26]. Большинство меланоцитарных невусов развиваются на коже, подвергающейся воздействию солнца в детском и подростковом возрасте. Поскольку невусы на коже возникают в первые два десятилетия жизни, меланомы и невусы с BRAF+ могут быть частью одного и того же спектра меланоцитарной неоплазии [27]. С одной стороны, присутствие BRAF мутаций в доброкачественных невусах (пограничных, сложных, врожденных) указывает на их участие в начале прогрессирования, хотя известно также, что большинство невусов не прогрессирует в меланому. С другой стороны, низкая частота BRAF мутаций (10%) в радиальной фазе роста меланомы и в меланоме in situ, и высокая (63%) в вертикальной фазе роста, свидетельствует о важности BRAF мутации в прогрессии, но не в инициации меланомы [27, 28]. Было предположено, что меланоцит с мутацией BRAFV600E подвергается инициации к пролиферации с последующей стабилизаций («арестом»), что приводит к доброкачественному поражению кожи и меланоцитарному невусу [29]. Таким образом, устойчивая экспрессия BRAF в меланоцитах вызывает «онкоген-индуцирован-
ную сенесценцию», которая является важным фактором в защите клеток от злокачественного перерождения, хотя механизм, ответственный за «арест» пролиферации меланоцитов полностью не установлен [30]. Это находит свое подтверждение в экспериментальном изучении, где обнаружено, что у мышей с BRAFV600E, так же как и с потерей CDKN2A, развивались мелано-цитарные невусы, но только небольшая часть из них прогрессировала в меланому. Интересно, что у мышей, мутантных по BRAF/CDKN2A, происходила потеря Lkbl, они демонстрировали выраженную активацию mTORC2/Akt пути, в результате чего у них возникала быстро прогрессирующая меланома [31]. Изучая мелано-циты из невусов и меланомы McNeal и соавт. обнаружили взаимосвязь между BRAF и другими мутациями. Оказалось, что активация BRAF приводит к обратимой, TGFp-зависимой индукции р15, которая останавливает пролиферацию меланоцитов [30]. В других исследованиях было установлено, что прогрессия к меланоме неизменно сопровождается «эпигенетическим молчанием» одного или нескольких генов опухолевых супрессоров, чаще всего PTEN, INK4A и(или) ARF [32]. Данные этих исследований показали, что патогенные BRAF мутации являются ранним, но недостаточным событием для развития меланомы, а для малигнизации меланоцитов в невусе нужны дополнительные генетические нарушения, включая обусловленные УФ-облучением повреждения [29].
Мутации BRAFV600 — прогностически неблагоприятный фактор. Однако они могут определять клиническую эффективность селективных низкомолекулярных BRAF-ингибиторов, таких как вемурафениб, дабрафениб и энкорафениб, которые теперь являются стандартом для лечения, дающего ответ у 69-75% пациентов, а в комбинации с MEK-ингибиторами, включая тра-метиниб, кобиметиниб и биниметиниб, соответственно, позволяют многосторонне блокировать сигнальные пути роста меланомы, улучшая выживаемость больных [33].
Тот факт, что опухоли с BRAF мутациями ассоциируется с анатомической локализацией, возрастом, клиническими и гистопатологическими признаками, поддерживает тезис о существовании биологически отдельного подтипа мелано-мы с участием BRAF мутаций.
Ген NRAS (Neuroblastoma rat-sarcoma) — это второй по значимости участия в меланомогенезе ген из семейства RAS, включающего три гена (HRAS, KRAS и NRAS). Они кодируют высокогомологичные G-регуляторные белки ГТФазы (GTPases), расположенные на внутренней поверхности клеточной мембраны и участвующие в передаче сигнала от рецепторов факторов ро-
Сигнальные пути, нарушение которых влияет на развитие меланомы и мишени терапевтических воздействий
ста к нижележащим эффекторам. Комплекс N-Ras GTPases может существовать в двух формах, активной и неактивной, и является первым участником киназного каскада. Образование активного комплекса N-ras GTPase имеет решающее значение в передаче экстраклеточных сигналов (посредством фосфорилирования RAF протеинов) на каскады RAF, MEK, PI3K/Akt. На нижележащих стадиях этих каскадов происходит активация факторов транскрипции, индукция пролиферации, активируется клеточный цикл [16, 34]. На рисунке показаны некоторые из путей, наиболее значимые при меланоме.
Ген NRAS наиболее часто мутирует в горячих точках — экзон 2 (кодон 12 и 13) и экзон 3 (ко-дон 61) [35]. Мутации в NRAS обнаружены примерно в 20% меланом кожи, в 10% акральных и почти в 20% конъюнктивальных меланом, но не были выявлены в увеальных меланомах [36]. Что касается других типов меланомы, низкая частота мутаций гена NRAS, как и гена BRAF, отмечена в слизистых оболочках пищеварительного тракта, женских половых путей и в некоторых ме-ланомах, возникших во внутренних органах, не имеющих экспозиции к солнечному облучению [37]. Интересно, что меланома с NRAS мутацией ассоциируются с хронической инсоляцией, увеличенной толщиной первичной опухоли, высокой митотической активностью, меньшей частотой изъязвлений [38]. Исследование мутаций в генах NRAS и BRAF показало, что они не имеют классических признаков УФ-воздействия (мутаций C>T) [39]. Однако имеются достоверные доказательства связи между числом невусов и солнечной радиацией [40]. Мутации NRAS, как и BRAF, обнаружены в диспластических невусах, а также во врожденных меланоцитарных неву-сах, что указывает на участие NRAS мутаций в ранних этапах трансформации меланоцитов и в онкоген-индуцированной сенесценции [41].
В большинстве случаев мутации NRAS встречаются независимо от BRAF мутаций, поскольку изменения происходят в результате соматической мутации в одном из генов — BRAF или NRAS в сигнальном каскаде RAS/BRAF/MEK. Считается, что они исключают друг друга у пациентов, ранее не получавших лечения [42]. Однако имеются сообщения о том, что эти мутации
могут одновременно присутствовать в клетках меланомы [43].
Прогностическая значимость NRAS статуса меланомы остается не вполне ясной. В нескольких крупных исследованиях было показано, что меланомы с NRAS мутациями коррелируют с узловым подтипом меланомы, агрессивным течением и плохим прогнозом [44]. В других сообщениях выживаемость пациентов с NRAS- мутациями в меланомах не отличалась от пациентов с меланомой NRAS-дикого типа [45].
На сегодняшний день, лечение мутантной NRAS меланомы ограничено. Тем не менее, ингибиторы МЕК рассматриваются как потенциальная терапия. Пациенты с этой мутацией имеют чувствительность к киназному ингибитору бини-метинибу, лечение которым позволяет увеличить их выживаемость [46]. Кроме того, у пациентов с мутациями NRAS при использовании ингибиторов контрольных точек иммунитета с анти-цитотоксическим лимфоцитарным антигеном (С^А)-4 и PD-1, противоопухолевый эффект наблюдался у 50% по сравнению с 29-30% для пациентов с BRAF мутациями или с меланомой NRAS/BRAF- дикого типа [47]. Примечательно, что у пациентов с NRAS мутантной меланомой, получивших предшествующую иммунотерапию, результаты лечения биниметинибом оказались лучшими, что указывает на достижение большего успеха с комбинацией ингибиторов МЕК и иммунотерапии [48].
Таким образом, несмотря на общее происхождение из неврального гребня, разные подтипы меланомы, возникающие из разных участков тела, различаются по своему биологическому поведению. Это гетерогенное заболевание с многообразием клинических проявлений тесно связанных с молекулярно-генетическими изменениями, вариабельность частоты которых в меланоме, может быть результатом наличия или отсутствия канцерогенов. Наряду с воздействием основного фактора риска — УФО, идентифицированы молекулярно-генетические изменения в МАРК сигнальном каскаде, где мутации BRAF и NRAS типично обнаруживаются в меланоме. Участие других генов, нарушение функции которых обнаруживаются в меланоме, будет приведено в следующем сообщении.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки интересов. Которые необхдимо обнародовать.
Вклад авторов:
Казубская Т.П., Трофимов Е.И., Козлова В.М., Фридман М.В., Мехеда Л.В., Фомина Л.Я., Сорокина С.С. — концепция и дизайн исследования;
Трофимов Е.И., Козлова В.М., Сорокина С.С., Мехеда Л.В. ,Фомина Л.Я., Белышева Т.С. — сбор и обработка материала (обзор публикаций по теме статьи);
Казубская Т.П., Трофимов Е.И., Мехеда Л.В., Харкевич Г.Ю., Фридман М.В., Козлова В.М., Белышева Т.С. — написание текста;
Казубская Т.П., Трофимов Е.И., Харкевич Г.Ю., Фридман М.В., Козлова В.М., Белыше-ва Т.С., Мехеда Л.В., Сорокина С.С., Фомина Л.Я. — научное редактирование статьи.
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии в статье конфликта интересов.
Финансирование
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
1. Houghton AN, Polsky D. Focus on melanoma // Cancer Cell. 2002;2(4):275-8. doi: 10.1016/s1535-6108(02)00161-7
2. Cancer incidence in five continents. Vol. IX // IARC Sci Publ. 2008;(160):1-837.
3. Goyal S, Silk AW, Tian S et al. Clinical management of multiple melanoma brain metastases: a systematic review // JAMA Oncol. 2015;1(5):668-76. doi:10.1001/jamaon-col
4. Fecher LA, Cummings SD, Keefe MJ, Alani RM. Toward a molecular classification of melanoma // J Clin Oncol 2007;25(12):1606-20. doi:10.1200/JC0.2006.06.0442
5. McGovern VJ, Mihm MCJr, Bailly C et al. The classification of malignant melanoma and its histologic reporting // Cancer. 1973;32:1446-1457. doi:10.1002/1097-0142
6. Elder DE, Bastian BC, Cree IA et al. The 2018 World Health Organization Classification of Cutaneous, Mucosal, and Uveal Melanoma: Detailed Analysis of Distinct Subtypes Defined by Their Evolutionary Pathway // Arch. Pathol. Lab. Med. 2020;144:500-522. doi:10.5858/arpa.2019-0561-RA
7. Elwood JM, Gallagher RP. Body site distribution of cutaneous malignant melanoma in relationship to patterns of sun exposure // Int J Cancer. 1998;78(3):276-80. doi:10.1002/ (SICI) 1097-0215
8. Bevona C, Goggins W, Quinn T et al. Cutaneous melanomas associated with nevi // Arch Dermatol. 2003;139(12):1620-4. doi:10.1001/archderm.139.12.1620
9. Riley PA. Melanin // Int J Biochem Cell Biol. 1997;29(11):1235-9. doi:10.1016/s1357-2725(97)00013
10. Hauser JE, Kadekaro AL, Kavanagh et al. Melanin content and MC1R function independently affect UVR-induced DNA damage in cultured human melanocytes // Pigment Cell Res. 2006;19(4):303-314. doi:10.1111/j.1600-0749.2006.00315.x
11. Kanetsky PA, Panossian S, Elder DE et al. Genotype Convey Information About Melanoma Risk Beyond Risk Phenotypes? // Cancer 2010;116(10):2416-2428. doi:10.1002/cncr.24994
12. Abdel-Malek ZA, Swope VB, Starner RJ et al. Melano-cortins and the melanocortin 1 receptor, moving translation ally towards melanoma prevention // Arch Biochem Biophys. 2014;563:4-12. doi:10.1016/j.abb.2014.07.002
13. Fargnoli MC, Gandini S, Peris K et al. MC1R Variants Increase Melanoma Risk in Families with Cdkn2a Mutations: A Meta-Analysis // Eur. J. Cancer. 2010;46(8):1413-20. doi:10.1016/j.ejca
14. Lai X, Wichers HJ, Soler-Lopez M, Dijkstra BW. Angew Structure of Human Tyrosinase Related Protein 1 Reveals a Binuclear Zinc Active Site Important for Melano-genesis // Chem Int Ed Engl. 2017;56(33):9812-9815. doi:10.1002/anie.201704616
15. Fecher LA, Amaravadi RK, Flaherty KT. The MAPK pathway in melanoma // Curr Opin Oncol. 2008;20(2):183-9. doi:10.1097/CC0.0b013e3282f5271c 183-9
16. Hodis E, Watson IR, Kryukov GV et al. A landscape of driver mutations in melanoma // Cell. 2012;150(2):251-63. doi:10.1016/j.cell.2012.06.024
17. Burotto M, Chiou VL, Lee JM, Kohn EC. The MAPK pathway across different malignancies: a new perspective // Cancer. 2014;120(22):3446-56. doi:10.1002/cncr.28864
18. Röring M, Brummer T. Aberrant B-raf signaling in human cancer — 10 years from bench to bedside // Critical reviews in oncogenesis. 2012;17(1):97-121. doi:10.1615/ critrevoncog. v17.i1.70
19. Wan PT, Garnett MJ, Roe SM et al. Mechanism of activation of the RAF-ERK signaling pathway by oncogenic mutations of BRAF // Cell. 2004;116(6):855-67. doi:10.1016/s0092-8674
20. Ascierto PA, Kirkwood JM, Grob JJ et al. The role of BRAF V600 mutation in melanoma // J Transl Med. 2012;10:85. doi:10.1186/1479-5876-10-85
21. Bucheit AD, Syklawer E, Jakob JA et al. Clinical characteristics and outcomes with specific BRAF and NRAS mutations in patient swith metastatic melanoma // Cancer. 2013;119(21):3821-9. doi:10.1002/cncr.28306
22. Bauer J, Büttner P, Murali R et al BRAF mutations in cutaneous melanoma are independently associated with age, anatomic site of the primary tumor, and the degree of solar elastosis at the primary tumor site // Pigment Cell Melanoma Res. 2011;24(2):345-51. doi:10.1111/j.1755-148X
23. Whiteman DC, Pavan WJ, Bastian BC. The melanomas: a synthesis of epidemiological, clinical, histopathological, genetic, and biological aspects, supporting distinct subtypes, causal pathways, and cells of origin // Pigmen Cell Melanoma Res. 2011;24(5):879-97. doi:10.1111/j.1755-148X.2011.00880.x
24. Pleasance ED, Cheetham RK, Stephens PJ et al. A Comprehensive Catalogue of Somatic Mutations from a Human Cancer Genome // Nature. 2010;463:191-196. doi:10.1038/ nature08658
25. Hayward NK, Wilmott JS, Waddell N et al. Whole-genome landscapes of major melanoma subtypes // Nature. 2017;545(7653):175-180. doi:10.1038/nature22071
26. Damsky WE, Bosenberg M. Melanocytic nevi and melanoma: unraveling a complex relationship // Oncogene. 2017;36(42):5771-5792. doi:10.1038/onc
27. Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I et al. The Genetic Evolution of Melanoma from Precursor Lesions // N Engl J Med. 2015;373(20):1926-36. doi:10.1056/NEJMoa1502583
28. Roger L, Tomas F, Gire V. Mechanisms and Regulation of Cellular Senescence // Int J Mol Sci. 2021;22(23):13173. doi:10.3390/ijms222313173
29. Michaloglou C, Vredeveld LC, Soengas MS et al. BRAF E600-associated senescence-like cell cycle arrest of human naevi // Nature. 2005;436(7051):720-4. doi:10.1038/ nature03890
30. McNeal AS, Liu K, Nakhate V et al. CDKN2B Loss Promotes Progression from Benign Melanocytic Nevus to Melanoma // Cancer Discov. 2015;5(10):1072-85. doi:10.1158/2159-8290.CD-15-0196
31. Damsky W, Micevic G, Meeth K et al. mTORCI activation blocks BrafV600E-induced growth arrest but is insufficient for melanoma formation // Cancer Cell. 2015;27:41-56.
32. Dankort D, Curley DP, Cartlidge RA et al. Braf (V600E) cooperates with Pten loss to induce metastatic melanoma // Nat Genet. 2009;41(5):544-52. doi:10.1038/ng.356
33. Amann VC, Ramelyte E, Thurneysen S et al. Developments in Targeted Therapy in Melanoma // Eur. J. Surg. Oncol. 2017;43(3):581-593. doi:10.1016/j.ejso
34. Leonardi GC, Falzone L, Salemi R et al. Cutaneous Melanoma: From Pathogenesis to Therapy // Int. J. Oncol. 2018, 52(4):1071-1080. doi:10.3892/ijo. 2018. 4287
35. Jakob JA, Bassett RLJr, Ng CS et al. NRAS mutation status is an independent prognostic factor in metastatic melanoma // Cancer. 2012;118(16):4014-23. doi:10.1002/ cncr. 26724
36. Mori T, Sukeda A, Sekine S et al. S0X10 Expression as Well as BRAF and GNAQ/11 Mutations Distinguish Pigmented Ciliary Epithelium Neoplasms From Uveal Melanomas // Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(12):5445-5451. doi:10.1167/iovs.17-22362
37. Wong CW , Fan YS, Chan TL et al. BRAF and NRAS mutations are uncommon in melanomas arising in diverse internal organs // 2005;58(6):640-4. doi:10.1136 /jcp
38. Newton-Bishop J, Bishop DT, Harland M. Acta Derm Ve-nereol // Melanoma Genomics. 2020;100(11):adv00138. doi:10.2340/00015555-349
39. Alexandrov LB, Nik-Zainal S, Wedge DC et al. Signatures of mutational processes in human cancer // Nature. 2013;500(7463):415-21. doi:10.1038/nature12477
40. Thomas NE, Berwick M, Cordeiro-Stone M. Could BRAF mutations in melanocytic lesions arise from DNA damage induced by ultraviolet radiation? // J Invest Dermatol. 2006;126(8):1693-6. doi:10.1038/sj.jid.5700458
41. Colebatch AJ, Ferguson P, Newell F et al Molecular Genomic Profiling of Melanocytic Nevi // J Invest Dermatol. 2019;139(8):1762-1768. doi:0.1016/j.jid.2018.12.033
42. Falchook GS, Long GV, Kurzrock R et al. Dabrafenib in patients with melanoma, untreated brain metastases, and other solid tumours: a phase 1 dose-escalation trial // Lancet. 2012;379(9829):1893-901. doi:10.1016/S0140-6736(12)60398-5
43. Chiappetta C, Proietti I, Soccodato V et al. Braf and Nras Mutations Are Heterogeneous and Not Mutually Exclusive in Nodular Melanoma // Appl. Immunohisto-chem Mol. Morphol. 2015, 23(3):172-7. doi:10.1097/ PAI.0000000000000071
44. Jakob JA, Bassett RL, Jr Ng CS et al. Nras Mutation Status Is an Independent Prognostic Factor in Metastatic Melanoma // Cancer. 2012, 118(16):4014-23. doi:10.1002/cncr. 26724
45. Thomas NE, Edmiston SN, Alexander A et al. Association between Nras and Braf Mutational Status and Melanoma-Specific Survival among Patients with Higher-Risk Primary Melanoma // JAMA Oncol. 2015;1(3):359-68. doi:10.1001/jamaoncol. 2015.0493
46. Dummer R, Schadendorf D, Ascierto PA et al. Binimetinib versus dacarbazine in patients wit had advanced NRAS -mutant melanoma (NEMO): amulticentre, open-label, randomised,phase 3 trial // Lancet Oncol 2017;18(4):435-445. doi:10.1016/S1470-2045(17) 30180-8
47. Johnson DB, Lovly CM, Flavin M et al. Impact of NRAS mutations for patients with advanced melanoma treated with immune therapies // Cancer Immunol Res. 2015;3(3):288-295. doi:10.1158/2326-6066.CIR-14-0207
48. Johnson DB, Puzanov I. Treatment of NRAS-mutant melanoma // Curr Treat Options Oncol. 2015;16(4):15. doi:10.1007/s11864-015-0330-z
Поступила в редакцию 21.02.2022 г.
Получена после доработки 03.10.2022 г.
T.P. Kazubskaya1, L.V. Mekheda1, E.I. Trofimov2, L.Ya. Fomina1, G.Yu. Kharkevich1, T.S. Belysheva1, V.M. Kozlova1, C.S. Sorokina3, M.V Fridman4
Melanoma, molecular and genetic aspects of etiopathogenesis.: classification, epidemiology, risk factors, braf and nras mutations
1 N.N. Blokhin National Medical Research Centre of Oncology, Moscow 2 NMRC of Otorhinolaryngology, Moscow 3Smolensk State Medical University, Smolensk, Russia
4 N.I. Vavilov Institute of General Genetics, Russian Academy of Sciences, Moscow
Melanoma belongs to malignant tumors that are at a high risk of early metastatic spreading and have a high mortality rate.
Data from the majority of countries demonstrate a rapid increase of the incidence of melanoma.
The most important environmental risk factors are the exposure to ultraviolet rays and quantity of melanocytic nevi.
Genome wide association studies of melanoma has allowed to identify the complex mutational profile which has shown intratumoral microheterogeneity of melanoma that leads to difficulty of its treatment.
The current review provides information on epidemio-logical, clinical characteristics of (malignant) melanoma and analysis of risk factors and genetic changes in the BRAF and NRAS genes for different forms of melanoma has been performed, depending on the localisation of the primary tumor (skin, mucosal, uveal). A variety of oncogenic changes in nevi and subtypes of melanoma associated and non-associated with solar exposure are discussed.
Key words: velanoma, epidemiology, classification, endogenous, exogenous risk factors, somatic mutations, review
сведения об авторах
*Казубская Татьяна Павловна, д-р мед. наук, ст. научный сотрудник лаборатории клинической цитологии НИИ клинической онкологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, https://orcid.org/0000-0001-5856-0017, SPIN-код: 5224-5820, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, oncogen5@ronc.ru
Мехеда Лариса Владимировна, канд. мед. наук, заведующая лабораторией клинической цитологии НИИ клинической онкологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, orcid.org/0000-0002-6445-9983, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, е-mail-cytolog@ronc.ru
Трофимов Евгений Иванович, д-р мед. наук, главный научный сотрудник отдела Лор-онкологии ФГБУ НКЦ Оториноларингологии ФМБА, ORCID 0000-0001-8602-019, 123182, Москва, Волоколамское шоссе, 30, стр. 2, trofimov_48@inbox.ru
Фомина Лилия Яшаровна, младший научный сотрудник, лаборатории клинической цитологии НИИ КО, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, https://orcid.org/0000-0002-9306-5465, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, 3050244@gmail.com
Харкевич Галина Юрьевна, ведущий научный сотрудник ХООМЛ № 12 (онкодерматологии), НИИ клинической онкологии, ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, orcid.org// 0000-002-5487-22, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, gkharkevich@mail.ru
Белышева Татьяна Сергеевна, д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник научно-консультативного отделения НИИ детской онкологии и гематологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина Минздрава РФ, https:// orcid.org/0000-0001-5911-553X, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, klinderma@bk.ru
Козлова Валентина Михайловна, врач-генетик научно консультативного отделением НИИ ДОиГ ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, https://orcid.org/0000-0002-0442-5810, 115478, Москва, Каширское шоссе, 24, valentina-mk2011@yandex.ru
Сорокина София Сергеевна, студентка лечебного факультета ФГБОУ ВО Смоленский ГМУ Минздрава РФ, 145902, Смоленск, ул. Крупской, 28, sonya_srk@mail.ru
Фридман Марина Владиславовна, канд. биол. наук, научный сотрудник, лаборатория системной биологии и вычислительной генетики Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, https://orcid.org/0000-0001-8923-9453, 119991, Москва, ул. Губкина, 3б, marina-free@mail.ru
*Tatiana Pavlovna Kazubskaya, MD, PhD, DSc, Senior Researcher of the Laboratory of Clinical Cytology Department of Morphological and Molecular Genetic Diagnostics of Tumors of N.N. Trapeznikov Research Institute of Clinical Oncology at N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, https://orcid.org/0000-0001-5856-0017, SPIN-code: 5224-5820, 24 Kashirskoye highway, Moscow, 115478, oncogen5@ronc.ru
Larisa Vladimirovna Mekheda, MD, PhD, Head of the Laboratory of Clinical Cytology N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, https://orcid.org/0000-0002-6445-9983, 24 Kashirskoye highway, Moscow, 115478, lmeheda@gmail.com
Evgeny Ivanovich Trofimov, MD, PhD, DSc, Chief Researcher of the Department of ENT Oncology of the National Medical Research Center of Otorhinolaryngology, ORCID 0000-0001-8602-019, 30 Volokolamskoye highway, Moscow, 123182, trofimov_48@inbox.ru
Liliya Yasharovna Fomina, Junior Researcher of the Laboratory of Clinical Cytology Department, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, https://orcid.org/0000-0002-9306-5465, 24 Kashirskoye highway, Moscow, 115478, 3050244@gmail.com
Galina Yuryevna Kharkevich, MD, PhD, Leading Researcher of the Oncodermatology Dept., N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, orcid.org// 0000-002-5487-22, 24 Kashirskoye highway, Moscow, 115478, gkharkevich@mail.ru
Tatiana Sergeevna Belysheva, MD, PhD, DSc., Leading Researcher of the Scientific Advisory Department, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, https://orcid.org/0000-0001-5911-553X, 24 Kashirskoye highway, Moscow, 115478, klinderma@bk.ru
Valentina Mikhaylovna Kozlova, Geneticist of the Scientific Advisory Department, N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of Russia, https://orcid.org/0000-0002-0442-5810, 24 Kashirskoye highway, Moscow, 115478, valentina-mk2011@yandex.ru
Sofia Sergeevna Sorokina, student of the Department of General Medicine at Smolensk State Medical University of the Ministry of Health of Russia, 28 Krupskoy str., Smolensk, 145902, Russia, sonya_srk@mail.ru
Marina Vladislavovna Fridman, PhD, Researcher of the Laboratory of Systems Biology and Computational Genetics of N.I. Vavilov Institute of General Genetics, https://orcid.org/0000-0001-8923-9453, 3 b Gubkina str., Moscow, 119991, marina-free@mail.ru
_ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ_
А. Протоколы клинических исследований
© Коллектив авторов, 2022 Вопросы онкологии, 2022. Том 68, № 6
УДК 616.33-006
Б0П0.37469/0507-3758-2022-68-6-733-740
А.А. Захаренко, М.А. Беляев, И.В. Вервекин, С.Ф. Багненко
Применение метода интраоперационной внутрибрюшинной аэрозольной химиотерапии (Р1РАС) в комплексном лечении местно-распространенного рака желудка с цитологически-негативными смывами с брюшины: протокол клинического исследования
GASPACCO
ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова»,
Санкт-Петербург
Перспективной стратегией профилактики и лечения карциноматоза брюшины является концепция регионарного воздействия на опухолевые клетки, основанная на доставке непосредственно в брюшину высоких доз химиотерапевтического препарата с приемлемым уровнем системной токсичности. Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (PIPAC — Pressurized Intraperitoneal Aerosol Chemotherapy) — новая технология доставки химиопрепарата к брюшине с профилактической целью при распространенном раке желудка, эффективность и безопасность которой не доказана в рандомизированных клинических исследованиях. представлен протокол клинического исследования GASPACCO (Oncological Benefits of PIPAC in Patients With T3-4 Gastric Cancer Cyt-), инициированный ФГБОУ ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России. Клиническое исследование зарегистрировано на портале ClinicalTrials.gov за номером NCT04595929.
Дизайн исследования: одноцентровое, проспективное, рандомизированное клиническое исследование, оценивающее преимущества применения метода интраоперационной вну-трибрюшинной аэрозольной химиотерапии (PIPAC) в комплексном лечении местно-рас-пространенного рака желудка T3-4 и(или) при поражении регионарных лимфатических узлов без отдаленных метастазов и негативной цитологией при перитонеальном смыве (cyt-) по сравнению со стандартным лечением.
Первичная конечная точка исследования: общая выживаемость (за время наблюдения).
Вторичные конечные точки исследования: безрецидивная выживаемость, частота развития перитонеального карциноматоза, частота
серьезных нежелательных явлений, качество жизни пациентов в послеоперационном периоде (EORTC QLQ-C30), интенсивность болевого синдрома, послеоперационная смертность и осложнения.
Материалы и методы. Рандомизация 1:1 по 152 больных на два рукава: группа активного сравнения PIPAC (4 цикла неоадъювантной химиотерапии FLOT — гастрэктомия с дис-секцией лимфатических узлов D2 — PIPAC) и группа активного контроля (неоадъювант-ная химиотерапия — гастрэктомия с лимфо-диссекцией D2 без PIPAC).
Результаты и обсуждение. С целью оценки преимущества применения метода PIPAC в комплексном лечении местно-распростра-ненного рака желудка по сравнению со стандартным лечением в клиническое исследование GASPACCO планируется включить 304 больных.
Ключевые слова: рак желудка, PIPAC, регионарная химиотерапия, рандомизированное исследование
Введение
Рак желудка (РЖ) признан третьим заболеванием по частоте причин смерти онкологических пациентов во всем мире [1]. Несмотря на проведенное радикальное лечение, прогрес-сирование заболевания наступает более чем у трети больных [2]. Наиболее частым видом прогрессирования опухоли данной локализации является перитонеальный канцероматоз [3]. При возникновении данного состояния медиана общей выживаемости больных РЖ, как правило, не превышает 7 мес [4], единственным методом лечения при этом остается лишь паллиативная системная противоопухолевая лекарственная терапия [5].
