CC BY
168
■■1
Экстрагениальная патология
Е.П. Хащенко, Е.В. Уварова
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Хащенко Елена Петровна -аспирант 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-42 E-mail: khashchenko_elena@mail.ru
#
Механизмы влияния прогестерона и его производных на центральную нервную систему
Все синтетические прогестины имеют свое специфическое действие на различные ткани, которое может значительно варьироваться между прогестинами разных классов, и даже внутри одного и того же класса. Показано, что различные прогестины могут оказывать синергичный или антагонистичный эстрогенам эффект в зависимости от типа ткани, таким образом, клинический выбор прогестинов для терапии имеет решающее значение в определении потенциальных положительных или отрицательных последствий. Действие прогестинов на центральную нервную систему особенно актуально, так как прогестерон имеет множественные эффекты, участвуя не только в контроле репродуктивной функции и сексуального поведения, но и влияя на процессы формирования нейропсихологических реакций и нейропротективных функций. В данной работе представлены краткий обзор и сравнение нейроэндо-кринных эффектов прогестагенов с учетом метаболизма прогестерона в системе нейро-активных стероидов и опиоидов.
Ключевые слова: прогестерон, прогестагены, дидрогестерон, нейрофические субстанции, нейропротекция, головной мозг
E.P. Khashchenko, E.V. Uvarova
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healtho8re of the Russian Federation, Moscow
The mechanisms of the influence of progesterone and it's derivatives оп the central nervous system
All synthetic progestins have their specific action on various tissues, which can vary significantly between the different classes of progestins and even within the same class. It has been shown, that various progestins may have a synergistic or antagonistic effect of estrogen depending on the tissue, thus clinical choice of progestin therapy is critical in determining the potential positive or negative effects. Action of progestins on the central nervous system (CNS) is especially important, since progesterone has multiple effects, participating not only in the control of reproductive function and sexual behavior, but also influencing the processes of formation of neuropsychological reactions and neuroprotective functions. This paper presents an overview and comparison of the neuroendocrine effects of progestogens, taking into account the metabolism of progesterone in the neuroactive steroids and opioids. Keywords: Progesterone, progestogens, didrogesteron, brain, neurotrophic substances, neuroprotection
Е.П. Хащенко, Е В. Уварова / Механизмы влияния прогестерона и его производных на центральную нервную систему
В последние годы активно рассматриваются многообразные механизмы влияния женских половых гормонов не только на анатомические органы-мишени, но и на различные органы и ткани, в том числе экстрагипоталамические структуры и кору головного мозга [11]. Наиболее многочисленные исследования касаются эффектов эстрогенов и андрогенов. Прогестерон длительное время рассматривался с точки зрения нивелирования нежелательных эффектов эстрогенов и предотвращения гиперплазии эндометрия. Однако в настоящее время убедительно показаны многочисленные функции прогестерона в центральной нервной системе, костной ткани, молочных железах, сосудах, молекулярные механизмы которых находятся в сфере внимания исследователей.
Прогестерон также относится к стероидным гормонам, основным и наиболее изученным действием которых является участие в регуляции репродуктивной функции. Прогестерон и прогестины широко применяются в клинической практике при ряде показаний, включая лечение нерегулярных и ановуляторных менструальных циклов, гиперпластических процессов эндометрия, а в сочетании с эстрогенами - для контрацепции и заместительной гормональной терапии и др.
Есть определенная терминология, по которой определение «прогестерон» должно быть использовано только для обозначения естественного гормона, произведенного в желтом теле яичника после овуляции, в плаценте во время беременности, в надпочечниках, а также в центральной и периферической нервной системе. Термин «прогестаген» (также иногда используется «гестаген») относится к природным или синтетическим стероидам, которые, как прогестерон, обладают гестагенной активностью и используются в том числе для подготовки матки к беременности. Термин «прогестин» используется в основном для обозначения искусственно синтезированных (экзогенных) аналогов гестагенов,
в том числе обоих С19-производных тестостерона (производных 19-нортестос-терона) и производных прогестерона (производные 17а-гидроксипрогестерона и производные 19-норпрогестерона).
Показано нейропротекторное, нейротро-фическое действие прогестерона и его метаболитов на нейроны и глию, в том числе положительный эффект на миели-низацию нервных волокон в центральной нервной системе, когнитивные функции и настроение [3, 10]. Более того, показано, что прогестерон синтезируется нейронами и глиальными клетками, в том числе в клетках Пуркинье мозжечка, что говорит о его возможной роли в формировании синапсов и их функционировании, в участии в половой дифференцировке головного мозга [6]. В исследованиях продемонстрированы нейропротекторные эффекты прогестерона при ишемическом и цитотокси-ческом повреждении наиболее уязвимых для данных ситуаций нейронов, характеризующихся высокой метаболической активностью и потенциалом, включая пирамидальные нейроны гиппокампа и коры головного мозга, дофаминергические нейроны среднего мозга, клетки Пуркинье мозжечка, а также нейроны спинного ст-риатума и хвостатого ядра [13]. Возможно, с ухудшением функций дофаминергичес-ких нейронов при снижении прогестерона с возрастом, в том числе, связан более высокий риск развития болезни Паркинсона у женщин при ранней менопаузе [8].
Есть данные о возможном участии прогестерона в процессах старения нервной системы. В этом отношении наиболее интересна способность прогестерона улучшать нарушенный аксональный транспорт в нейронах головного мозга и периферической нервной системы [10]. В то время как снижение аксонального транспорта считается гипотезой этиологии и раннего развития болезни Альцгеймера, что может реализоваться в нейродегенерацию.
Еще одним механизмом действия прогестерона является снижение перекисного
Экстрагениальная патология
#
окисления липидов и повреждения нейронов, в том числе при возрастных изменениях. Поскольку при накоплении продуктов активных радикалов происходит повреждение нейрональных липидов, и было отмечено, что это также играет существенную роль при болезни Альцгеймера, интересным терапевтическим воздействием может быть использование на ранних стадиях про-гестагенов [10]. Нейродегенерация и окси-дативный дисбаланс нейронов напрямую связаны с митохондриальными дисфункциями, улучшения в функционировании при применении прогестерона показаны для супероксиддисмутазы в нейронах, снижения продукции активных форма кислорода и азота, НАДФН-оксидазы, восстановления морфологии митохондрий [4].
Также, для прогестерона характерно нейроэндокринное действие в центральной нервной системе, что приводит к изменениям в физиологии и репродуктивном поведении. Преимущественно эти нейронные эффекты прогестерона опосредуются через их внутриклеточные рецепторы (PR) по лиганд-зависимому типу, запуская транскрипцию генов и их сетей. В дополнение к Р, внутриклеточные PR могут быть активированы с помощью нейромедиаторов, факторов роста и циклических нуклеоти-дов по лиганд-независимому способу [1]. На сегодняшний день связывание с PR охарактеризовано для целого ряда ядер и областей головного мозга: дугообразных и вент-ромедиальных ядер, перивентрикулярной и супрахиазматической преоптической области, перивентрикулярных ядер гипоталамуса, т.е. областей, участвующих в регулировании женского сексуального поведения [7]. Более того, как показали недавние исследования, существуют пути быстрой сигнализации, связанные с мембранными компонентами РR и/или внеядерными, цитоплаз-матическими РR, активация которых также приводит к нейроэндокринной регуляции женского репродуктивного поведения [5].
В дополнение к связыванию с непосредственно с прогестероновыми рецептора-
ми с различной аффинностью, большинство прогестинов, согласно их химической структуре, могут также взаимодействовать с андрогенными, эстрогенными, глюко-кортикоидными и минералокортикоидны-ми рецепторами, оказывая в свою очередь агонистическое или антагонистическое действие [12]. Одним из наиболее нежелательных побочных эффектов является вирилизация, возникающая вследствие активации андрогенных рецепторов. Избыточная активация эстрогенных рецепторов также является серьезным побочным эффектом, приводя к гиперпролиферации клеток и увеличивая риск канцерогенеза.
Наиболее типичным представителем среди ретростероидов с гестагенной активностью является 6-дегидроретро-прогестерон (дидрогестерон), чья биологическая активность значительно выше таковой прогестерона [2]. Являясь высокоселективным прогестагеном, дидрогес-терон связывается практически исключительно с прогестероновыми рецепторами и не обладает сродством к андрогенным и эстрогенным рецепторам, соответственно, ему присущи только те вышеописанные свойства, которые реализуются через активацию прогестероновых рецепторов. Более того, как следствие лучшей биодоступности препарата и прогестагено-вой активности его основных метаболитов (20-, 21-и 16-гидрокси-производных), его эквивалентная доза в отношении пролиферации эндометрия в 10-20 раз ниже, чем у самого прогестерона [9].
Таким образом, прогестерон и его метаболиты обладают плейотропными эффектами в нервной системе, и их использование в том числе обладает профилактическим и лечебным воздействием при дисфункциях головного мозга и периферических нервов, а также при возрастных изменениях.
Исследование выполнено при финансовой поддержке РГНФ, проект «Структура гендерной идентичности подростков с репродуктивными нарушениями» № 13-36-01269а2.
Е.П. Хащенко, ЕВ. Уварова / Механизмы влияния прогестерона и его производных на центральную нервную систему
Сведения об авторах
Хащенко Елена Петровна - аспирант 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: khashchenko_elena@mail.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Литература
1. Balasubramanian B, Portillo W, Reyna A. et a!. Nonclassical mechanisms of progesterone action in the brain: I. Protein kinase C activation in the hypothalamus of female rats // Endocrinology. - 2008. - Vol. 149 (11). -P. 5509-5517.
2. Colombo D, Ferraboschi P., Prestileo P., Toma L. A comparative molecular modeling study of dydrogesterone with other progestational agents through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscopy // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2006. - Vol.98 (1). - P. 56-62.
3. De Nicola A.F., Gonzalez S.L., Labombarda F. et al. Progesterone treatment of spinal cord injury: effects on receptors, neurotrophins, and myelination // J. Mol. Neurosci. - Vol. 28. - P. 3-15.
4. De Nicola A.F., Labombarda F., Gonzalez S.L. et al. Steroid effects on glial cells: detrimental or protective for spinal cord injury? // Ann NY Acad Sci. - 2003. -Vol. 1007. - P. 317-328.
5. Mani S, Portillo W. Activation of progestin receptors in female reproductive behavior: Interactions with neurotransmitters // Front Neuroendocrinol. - 2010. -Vol. 31 (2). - P. 157-171.
6. Mani S. Progestin receptor subtypes in the brain: the known and the unknown // Endocrinology. - 2008. -Vol. 149 (6). - P. 2750-2756.
7. Mani S.K., Blaustein J.D. Neural progestin receptors and female sexual behavior // Neuroendocrinology. -
2012. - Vol. 96 (2). - P. 152-161.
8. Ragonese P., D'Amelio M, Salemi G. et al. Risk of Parkinson disease in women: effect of reproductive characteristics // Neurology. - 2004. - Vol. 62. -P. 2010-2014.
9. Schindler A.E., Campagnoli C, Druckmann R.. et al. Classification and pharmacology of progestins // Maturitas. - 2003. - Vol. 46S1. - P. S7-S16.
10. Schumacher M, Guennoun R, Ghoumari A. et al. Novel perspectives for progesterone in hormone replacement therapy, with special reference to the nervous system // Endocr. Rev. - 2007. - Vol. 28 (4). - P. 387439.
11. Singh M. Mechanisms of progesterone-induced neuroprotection // Ann. NY Acad. Sci. - 2005. - Vol. 1052. -P. 145-151.
12. Sitruk-Ware R, El-Etr M. Progesterone and related progestins: potential new health benefits // Climacteric. -
2013. - Vol. 1. - P. 69-78.
13. Xu L, Sapolsky R.M, Giffard R.G. Differential sensitivity of murine astrocytes and neurons from different brain regions to injury // Exp. Neurol. - 2001. - Vol. 169. -P. 416-424.
