CC BY
47
Е.П. Хащенко, Е.В. Уварова_
ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, Москва
Для корреспонденции
Хащенко Елена Петровна -аспирант 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России
Адрес: 117997, г. Москва, ул. Акад. Опарина, д. 4 Телефон: (495) 438-85-09 E-mail: khashchenko_elena@mail.ru
Реализация прогестагенного ф эффекта дидрогестерона *
in vitro и in vivo
Дидрогестерон имеет молекулярную структуру сходную со структурой натурального прогестерона, но со значительно более выраженной биодоступностью по сравнению с прогестероном. В статье представлены биохимические характеристики этого прогес-тина по сравнению с прогестероном. В исследованиях изучены гестагенные эффекты дидрогестерона in vitro, in vivo и в организме человека, в том числе в сочетании с эстрогенами. Показано влияние прогестерона на эндотелий сосудов, на иммуномодуляцию, на синтез ДНК. Описан механизм лечебного воздействия дидрогестерона у пациенток с аменореей/олигоменореей, при маточных кровотечениях и расстройствах менструаций, а также для лечения состояний, связанных с абсолютной или относительной недостаточностью прогестерона.
Ключевые слова: прогестерон, прогестагены, дидрогестерон, эндометрий, расстройства менструаций
E.P. Khashchenko, E.V. Uvarova
V.I. Kulakov Obstetrics, Gynecology and Perinatology Research Center of Ministry of Healtho8re of the Russian Federation, Moscow
Realization of progestagenic effect of dydrogesterone on endometrial level in vitro and in vivo
Dydrogesterone has a molecular structure similar to the structure of natural progesterone, but with considerably more pronounced bioavailability as compared to progesterone. The paper presents the biochemical characteristics of this active progestin in comparison with progesterone. Studies examined the progestin effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and in humans, in combination with an estrogen without. The researches show the effect of progesterone on vascular endothelium, immunomodulation, DNA synthesis. The mechanism of therapeutic effects of dydrogesterone are described in patients with amenorrhea/oligomenorrhea, uterine bleeding and menstrual disorders and conditions, associated with an absolute or relative insufficiency of progesterone.
Keywords: progesterone, progestogens, didrogesteron, endometrium, menstrual disorders 40 Репродуктивное здоровье детей и подростков / 2015, №4
Дидрогестерон широко используется с 1960-х гг. для лечения расстройств менструаций, эндометри-оза, угрожающего и привычного выкидыша и при заместительной гормональной терапии в постменопаузе.
Дидрогестерон является ретропрогес-тероном, стереоизомером прогестерона, с дополнительной двойной связью между углеродом в 6-м и 7-м положении. Молекула прогестерона практически «плоская», молекула ретропрогестерона изогнута в связи с изменением положения метиль-ной группы у 10 атома углерода (С10) из р- в а-позицию, и атома водорода С9 от а- в р-положение [1] (см. рисунок). Кроме того, в молекуле дидрогестерона присутствует дополнительная двойная связь между С6 и С7. В связи с этими изменениями и ретроструктурой дидрогестерон является высокоселективным прогестином, который связывается почти исключительно с рецепторами прогестерона.
Несмотря на то что аффинность связывания ретроизомера несколько ниже, чем у прогестерона (например, 83 против 100% для клеток миометрия), из-за лучшей биодоступности его эквивалентная доза в отношении пролиферации эндометрия в 10-20 раз ниже, чем у самого прогестерона [10]. Дидрогестерон мета-болизируется путем восстановления С20 до 20а-гидрокси-производного и гидрок-силирования С16а- и С21-метильной группы. Эти 3 метаболиты составляют 70% от экскретируемых после приема дидрогес-терона. Для метаболитов также характерны ретростероидная структура и сходные с изначальной молекулой характеристики. Благодаря своей селективности эффекты, не опосредованные прогестероновыми рецепторами, минимальны или отсутствуют [9]. Биологические эффекты прогести-нов на клеточном уровне опосредованы стероидными рецепторами. Связываясь с прогестероновыми рецепторами (РЯ), как и натуральный прогестерон, дидрогес-терон реализует свои эффекты, по-види-
мому, не только за счет 2 изоформ (А и Б) ядерного РЯ, но и взаимодействием с мембранными РЯ (тРЯа, тРЯр и тРЯу). О мембранных рецепторах, которые ответственны за передачу быстрых, негеномных эффектов прогестагенов в различных тканях-мишенях, известно очень мало. Например, можно ожидать, что некоторые из эффектов прогестинов на центральную нервную систему опосредованы именно связыванием с мембранными рецепторами. Основные два внутриклеточных рецептора РЯ-В и РЯ-А имеют разные последовательности аминокислот. Кроме того, обе формы имеют различные биологические характеристики, РЯ-В способен ингибиро-вать эффекты стимулированного РЯ-А [5]. При этом стероид-связывающие домены для обеих изоформ рецепторов идентичны. Относительно мало известно еще о распределении РЯ в различных тканях в определенные периоды развития.
Дидрогестерон отличается от других прогестагенов тем, что он не проявляет сродство к андрогенным, эстрогенным, глюкокортикоидным и минералокортико-идным рецепторам [4]. Соответственно, он не проявляет эстрогенной, андроген-ной и адренокортикоидной активности, не может быть преобразован в эстрогены и оказывает антиэстрогенные эффекты только в некоторых органах-мишенях (в частности, в эндометрии). Несмотря на
Dydrogesterone Progecterone
Сравнение структуры дидрогестерона и натурального прогестерона [1]
Репродуктивное здоровье девочки
#
то что он является мощным синтетическим прогестагеном, который влияет на эндометрий практически идентично натуральному прогестерону, он не оказывает воздействия на гипоталамо-надпочечниковую систему, и концентрация прогестерона в плазме не подавляется после постовуляторной администрации препарата [2]. Кроме того, он не изменяет параметры коагуляции, липиды крови и параметры глюкозы/инсулина, не обладает гепатотоксичным действием и не вызывает повышение температуры тела. Являясь антагонистом альдостерону (как и натуральный прогестерон), дидрогестерон существенно не влияет на водно-электролитный баланс [2].
При изучении препарата на культурах клеток эндометрия in vitro получены более детальные данные по влиянию дидрогестерона на внутриклеточные процессы, в частности на синтез ДНК. A.E. Schindler [2] показал, что дидрогестерон имеет то же ингибирующее влияние на синтез ДНК, как и прогестерон. F. Mattioli и соавт. [7] при сравнении прогестагенов, содержащих двойные связи в структуре, отметили способность дидрогестерона инициировать фрагментацию ДНК и процессы синтеза. Также на культуре клеток гепатоцитов крыс показано участие дидрогестерона в индукции апоптоза клеток.
В работах in vitro показано влияние дид-рогестерона на эндотелиальные клетки. Т. Simoncini и соавт. [11] исследовали влияние нескольких прогестагенов на индукцию эндотелиальной синтазы окисида азота (eNOS) в человеческих эндотелиальных клетках из пуповинной вены. Дидрогесте-рон отдельно или в сочетании с эстрогеном оказывал нейтральное воздействие на синтез NO и активность экспрессии еNOS. Стабильный метаболит 20а-дигидрогесте-рон обладал эффектом, подобным натуральному прогестерону, усиливая экспрессию еNOS и вызывая быструю активацию фермента с помощью регулирования каскада протеинкиназ ERK 1/2. 20а-дигидро-гестерон и прогестерон также потенцируют
еNOS активацию эстрадиолом, что может оказывать влияние на вазодилатацию.
Среди многообразия свойств дидрогес-терона в работах in vivo описан также эффект на иммуномодуляцию. Данные свойства наиболее изучены на моделях мышей при индуцировании стрессом аборта [6, 8]. Для дидрогестерона показано защитное действие, опосредуемое CD8+ клетками, увеличение интерлейкина 4 (IL-4), индукция локального иммунитета через звено Т-хелперов [3]. Схожий механизм иммуномодулирующего действия дидро-гестерона наблюдалсявисследованиях с использованием мононуклеарных клеток периферической крови у женщин с привычным невынашиванием беременности [8]. При назначении препарата наблюдался сдвиг баланса Th1/Th2 в сторону ингибиро-вания продукции Th1 цитокинов IFN-гамма, TNF-альфа и повышения продукции Th2 цитокинов IL-4 и IL-6, что в результате оказывает на плод защитное воздействие.
На основании имеющихся данных, полученных in vitro и in vivo, показано, что полный спектр биологических эффектов дидрогестерона крайне разнообразен. Спектр патологий, при которых используется дидрогестерон в профилактических и лечебных целях, включает не только применение при заместительной гормональной терапии, в лечении недостаточности лютеиновой фазы, привычного выкидыша у пациенток репродуктивного периода, но и лечение расстройств менструаций, эндо-метриоза у пациенток как репродуктивного, так и подросткового периода. Кроме того, учитывая многообразие функций про-гестагенов с влиянием на иммунный ответ, модуляцию антиоксидантных процессов и перекисного окисления липидов, учитывая цитопротекторное и трофическое действие прогестерона и его метаболитов, перспективными считаются возможности использования препарата в комплексной терапии расстройств как гинекологической, так и неврологической сферы в разные возрастные периоды жизни женщины.
Сведения об авторах
Хащенко Елена Петровна - аспирант 2-го гинекологического отделения (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России (Москва) E-mail: khashchenko_elena@mail.ru
Уварова Елена Витальевна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая 2-м гинекологическим отделением (гинекологии детского и юношеского возраста) ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И. Кулакова» Минздрава России, президент Межрегиональной общественной организации «Объединение детских и подростковых гинекологов» (Москва) E-mail: elena-uvarova@yandex.ru
Литература/References
1. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W., Thijssen J.H. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2008; 61 (1-2): 171-80.
2. Schindler A.E. Progestational effects of dydrogesterone in vitro, in vivo and on the human endometrium. Maturitas. 2009; Vol. 65: 3-11.
3. Blois S.M., Joachim R., Kandil J., et al. Depletion of CD8+ cells abolishes the pregnancy protective effect of progesterone substitution with dydrogesterone in mice by altering the Th1/Th2 cytokine profile. J Immunol. 2004; Vol. 172: 5893-99.
4. Colombo D., Ferraboschi P., Prestileo P., Toma L. A comparative molecular modeling study of dydrogesterone with other progestational agents through theoretical calculations and nuclear magnetic resonance spectroscop. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006; Vol. 98: 56-62.
5. Graham J.D., Clarke, C.L. Physiological action of progesterone in target tissues. Endocrinol Rev. 1997; Vol. 52: 502-19.
6. Joachim R., Zenclussen A.C., Polgar B., et al. The progesterone derivative dydrogesterone abrogates murine stress-triggered
abortion by inducing a Th2 biased local Immune response. Steroids. 2003; Vol. 68: 931-40.
7. Mattioli F., Garbero C., Gosmar M., et al. DNA fragmentation, DNA repair and apoptosis induced in primari rat hepatocytes by dienogest, dydrogesterone and 1,4,6-Androstatriene-17ß-ol-3-one acetate. Mutat Res. 2004; Vol. 564: 21-9.
8. Raghupathy R., Al Mutawa E., Makhseed M., Azizieh F., Sze-keres-Bartho J. Modulation of cytokine production by dydrogesterone in lymphocytes from women with recurrent miscarriage. BJOG. 2005; Vol. 112: 1096-1101.
9. Rozenbaum H. Pharmacology of progesterone and related compounds: dydrogesterone and norpregnane derivatives. Menopause review. 2001; Vol. 6: 17-28.
10. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R., Huber J., Pasqualini J.R., Schweppe K.W., Thijssen J.H.H. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2003; Vol. 46: 7-16.
11. Simoncini T., Caruso A., Giretti M.S., et al. Effects of dydro-gesterone and of its stable metabolite, 20-alpha-dihydrodydro-gesterone, on nitric oxide synthesis in human endothelial cells. Fertil Steril. 2006; Vol. 86: 1235-42.
