18. Adverse reactions to p-lactam antimicrobials / P. Lagace-Wiens, E. Rubinstein // Expert Opin. Drug Saf. — 2012. — Vol. 11(3). — P.381—399.
19. Serum sickness like reaction in an 11-year-old boy / D.T. O'Keeffe, R. Cooke // Ir. J. Med. Sci. — 2011. — Vol. 180(2). — P.605—606.
20. Overview of penicillin allergy / C. Chang, M.M. Mahmood, S.S. Teuber [et al.] // Clin. Rev. Allergy Immunol. — 2012. — Vol. 43 (1—2). — P.84—97.
21. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): a complex interaction of drugs, viruses and the immune system / P.R. Criado, J. Avancini, C.G. Santi [et al.] // Isr. Med. Assoc. J. — 2012. — Vol. 14 (9). — P.577—882.
22. Macrolides allergy / L. Araujo, P. Demoly // Curr. Pharm. Des. — 2008. — Vol. 14 (27). — P. 2840—2862.
23. Hypersensitivity reactions to quinolones / N. Blanca-Lopez, I. Andreu, M.J. Torres // Curr. Opin. Allergy. Clin. Immunol. — 2011. — Vol. 11 (4). — P.285— 291.
24. Cutaneous adverse reactions to sulfonamide antibiotics / W. Chantachaeng, L. Chularojanamontri, K. Kulthanan [et al.] // Asian. Pac. J. Allergy. Immunol. — 2011. — Vol. 29 (3). — P.284—289.
25. Allergologiya i immunologiya: nacional'noe rukovodstvo / pod red. R.M. Haitova, N.I. Il'inoi. — M.: GEOTAR-Media,
2009. — 649 s.
© Х.С. Хаертынов, В.А. Анохин, 2013 УДК 616.9:612.017.1-053.31
механизмы противоиноЕкционной защиты у новорожденных ДЕТЕЙ
ХАлит САуБАнович ХАЕртынов, канд. мед. наук, доц. кафедры детских инфекций
ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Казань, Россия,
тел. 9-903-342-96-27, e-mail: khalit65@rambler.ru
владимир Алексеевич Анохин, докт. мед. наук, проф., зав. кафедрой детских инфекций ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Казань, Россия, e-mail: anokhin56@mail.ru
Реферат. В статье представлен литературный обзор по механизмам противоинфекционной защиты у детей периода новорожденности с акцентом на врожденный иммунитет. Рассмотрены современные принципы развития и диагностики воспалительного процесса при инфекционных заболеваниях. Показана актуальность исследования полиморфизма генов Toll-like-рецепторов при различных инфекционных заболеваниях. Затронуты вопросы апоптоза при развитии инфекционного процесса.
Ключевые слова: новорожденные, иммунитет, воспаление, апоптоз.
IMMUNE DEFENSE MECHANISMS IN NEWBORN INFANTS
KHALIT S. KHAERTYNov, vLADIMIR A. ANoKHIN
Abstract. The article presents a literature review on the mechanisms of immune defense in children newborn period with a focus on innate immunity. Current development principles and diagnosis of inflammation in infectious diseases are reviewed. The relevance of the study polymorphism of Toll-like receptors in various infectious diseases is demonstrated. Questions of apoptosis in the development of the infectious process are reviewed.
Key words: newborns, immunity, inflammation, apoptosis.
Известно, что вероятность развития инфекционного заболевания определяется «соотношением сил» микро- и макроорганизма. Для обеспечения «перевеса сил» в свою сторону микробы (в первую очередь бактерии) располагают широким арсеналом возможностей, среди которых их способность продуцировать различные «факторы агрессии»: разного рода токсины, гемолизины, протеазы и пр., способствующие формированию местного или генерализованного инфекционного процесса [15]. Более того, микроорганизмы используют различные механизмы защиты, «ускользания» от реакции иммунной системы за счет таких биологических феноменов как образование капсулы, формирование биопленки, внутриклеточного паразитирования, антигенной изменчивости и др. [2, 15]. Для результативного «инфекционного вторжения» используется элемент «коллективного взаимодействия», при котором бактерии не синтезируют факторы агрессии и не атакуют клетки хозяина до тех пор, пока не будет достигнута такая плотность микроорганизмов, при которой синтезирующееся количество факторов патогенности будет гарантировать «успешное» развитие инфекционного процесса [2].
Предрасполагающим фактором развития инфекционного процесса (в первую очередь, тяжелого и генерализованного) является состояние иммуносупрессии. Поэтому группу риска в этом плане представляют новорожденные дети, люди пожилого возраста, а также пациенты с первичными и вторичными иммунодефицитами (ВИЧ-инфекция, онкогематологические больные, пациенты, длительно получающие иммуносупрессив-ную терапию и пр.).
Период новорожденности наиболее уязвим с точки зрения развития инфекционных заболеваний, что объясняется ограниченностью возможностей врожденной незрелостью адаптивной иммунной системы [10]. Самостоятельную группу риска при этом формируют недоношенные дети, для которых при рождении характерен низкий уровень ^-антител, перенос которых от матери, как известно, обеспечивается в последние недели беременности [21].
Классическим ответом организма на инфекционный процесс является развитие синдрома воспалительной реакции, включающей последовательный синтез различных факторов, направленных на нейтрализацию, уничтожение и элиминацию микроорганизма. Реализа-
ция этой формы врожденной иммунной реакции обеспечивается фагоцитирующими клетками (нейтрофилами, макрофагами), компонентами системы комплемента, белками острой фазы воспаления (С-реактивный белок, гаптоглобин, фибриноген, б-кислый гликопротеин, прокальцитонин), провоспалительными цитокинами (фактор некроза опухолей, интерлейкины-1в, 6 и др.).
У здоровых новорожденных по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми гранулоциты функционально незрелы (сравнительно низкий хемотаксис, ограниченная способность к адгезии и деформобильно-сти, недостаточная реакция высвобождения катионных белков и лизосомных ферментов), существенно более низкое содержание в крови компонентов системы комплемента (С3, С4), в том числе белков мембраноатакующего комплекса (С8 и С9) [14, 26]. Перечисленные физиологические особенности врожденного иммунитета могут стать причиной неадекватно слабого местного воспалительного ответа и развития генерализованных форм инфекционных заболеваний [21].
Развитию бактериальных инфекций у новорожденных детей способствуют также и исходно малая концентрация секреторных иммуноглобулинов класса А (1дА) на слизистых оболочках [21].
Важная роль в предотвращении массивного переноса бактериальных токсинов через слизистую кишечника принадлежит Р-гликопротеину, относящемуся к белкам так называемой множественной лекарственной устойчивости [22]. Этот белок экспрессируется на клетках органов, выполняющих экскреторную функцию, — на эпителии кишечника, печени, почек и др. [22]. Функция Р-гликопротеина сводится к выведению различных биологических субстратов из клеток в просвет соответствующего органа. В тонком кишечнике он ограничивает всасывание различных токсинов, в почках и печени ускоряет их выведение с мочой и желчью, в барьерных органах препятствует их проникновению в ткани [22]. В исследованиях на мышах с нокаутом по гену Р-гликопротеина установлена их предрасположенность к развитию воспалительных заболеваний кишечника [22].
Для врача-педиатра и инфекциониста принципиально важным является выявление характера инфекционного заболевания уже на ранних сроках его развития, что может помочь в дальнейшем проведению адекватной этиотропной и патогенетической терапии. Поэтому важным было бы определение содержания в крови одного или нескольких маркеров воспалительного ответа, повышение концентрации которых с высокой вероятностью свидетельствовало бы о развитии тяжелого бактериального инфекционного заболевания. Наиболее исследуемым в этих целях показателем является белок «острой фазы воспаления» — С-реактивный белок (СРБ), уровень которого в крови увеличивается уже в первые 6—8 ч и достигает максимума на 2-е сут от начала заболевания, нередко превышая исходный уровень в 20—100 раз [5]. Его концентрация в крови прямо коррелирует с активностью воспалительного процесса и стадией процесса. Уровень СРБ быстро и многократно растет в остром периоде бактериальных инфекций и снижается в течение нескольких дней, нормализуясь на 6—10-е сут [5]. Концентрация других «острофазных белков», таких, к примеру, как гаптоглобин и б-кислый гликопротеин начинает увеличиваться обычно только через 24 ч от начала воспаления, возрастая в этот период в 2—5 раз по сравнению с
исходными значениями. Нормализация значений этих белков происходит медленнее, чем СРБ [5].
Одним из наиболее надежных лабораторных маркеров воспалительного процесса является полипептид прокальцитонин (ПКТ) [39, 41, 42]. У здоровых людей ПКТ в крови либо не определяется вовсе, либо выявляется в незначительных количествах (менее 1 нг/мл). При вирусных и нетяжелых бактериальных инфекциях отмечается умеренно выраженное повышение ПКТ, тогда как при тяжелых бактериальных и грибковых инфекциях уровень его возрастает существенно, достигая значений более 2 нг/мл [13, 36]. При показателях ПКТ более 2 нг/мл существует высокая вероятность наличия бактериального сепсиса [17]. Повышение уровня ПКТ более 10 нг/мл наблюдается практически исключительно у больных сепсисом [7].
Роль «острофазных белков» не ограничивается рамками маркеров воспалительной реакции организма, они выполняют ряд важных для организма функций, среди которых — участие в процессах опсонизации бактерий, способствуя, таким образом, завершению процессов фагоцитоза. Поскольку, даже при самых тяжелых формах инфекционного процесса бактери-цидность самих нейтрофилов редко снижается более, чем на 20%, считается, что наиболее уязвимым звеном процесса фагоцитоза является опсонический потенциал [14]. К наиболее «активным» опсонинам относят фибронектин, иммуноглобулины класса G (^) и СЗ-компонент комплемента [14]. Развитие тяжелых форм бактериальных инфекций практически всегда сопровождается снижением концентрации этих белков в крови [26]. Лейкоцитоз на фоне слабой активности сывороточных опсонинов представляет собой «антимикробный ответ с низким коэффициентом полезного действия» [14]. Поэтому перспективы повышения эффективности антимикробной терапии при тяжелых формах бактериальных инфекций связаны, прежде всего, с возмещением дефицита этих наиболее важных опсонинов. В этой связи положительно зарекомендовали себя внутривенные иммуноглобулины (ВВИГ). Однако использование только 1дМ-обогащенного ВВИГ в комплексной терапии сепсиса сопровождается снижением летальности [3, 4, 9, 20, 24].
Синтез белков острой фазы воспаления, развитие клинических признаков воспаления (интоксикации, лихорадки и др.) проходит с участием провоспалительных цитокинов — интерлейкинов 1в и 6, а также ФНО [4, 11,
12, 19]. При сравнительно нетяжелых формах бактериальных инфекций происходит умеренное повышение их уровня, что рассматривается как физиологическая защитная реакция [11]. При генерализованных же формах наблюдается лавинообразный рост (так называемая «цитокиновая буря») и инициируется системная реакция с развитием, в том числе, септического шока [11, 49, 55]. При этом высокий уровень интерлейкина-6 прямо коррелирует с высокой летальностью при сепсисе [4, 8]. Таким образом, в основе развития сепсиса лежит избыточная воспалительная (гиперцитокиновая) реакция организма. Однако нередко развивается и прямо противоположная ситуация — гиповоспалительная (гипоцитокиновая) реакция, при которой септический процесс протекает на фоне сравнительно низкой воспалительной активности с ростом уровня противовоспалительных интерлейкинов [11, 49]. Развивающееся при этом состояние иммуносупрессии определяется прогрессирующим апоптозом клеток иммунной систе-
мы — В-лимфоцитов и CD4+-клеток. Апоптоз нередко является причиной развития нейтропении и полиорган-ной недостаточности при сепсисе [18]. Почему же при сепсисе в одних случаях уровень провоспалительных цитокинов значимо растет, а в других — повышается лишь незначительно? Не исключено, что связано это с полиморфизмом генов цитокинов (и соответственно с их измененной экспрессией), оказывающим, как указывалось выше, влияние на исход заболевания. Риск летального исхода при сепсисе ассоциирован, к примеру, с генетическим полиморфизмом ФНО-б и ФНО-в [49]. Именно поэтому требования к организации терапии сепсиса должны обязательно учитывать выраженность воспалительной реакции: при доминировании воспаления вполне обоснованным представляется проведение активной противовоспалительной терапии, тогда как при низкой выработке провоспалительных цитокинов (иммуносупрессии и доминировании процессов апопто-за) — наоборот, стимуляция воспалительного ответа [1,
11, 49]. Как чрезмерно высокие, так и низкие показатели воспаления в период развертывания клиники сепсиса могут свидетельствовать о негативных последствиях для организма [29].
В последние годы важное место в обеспечении межмолекулярного взаимодействия между клетками иммунной системы и микроорганизмами отводится рецепторам врожденного иммунитета — ТоИ-Мке-рецепторам (TLR) [28]. Известно о 10 TLR у человека, которые обнаружены на поверхности разных клеток: лейкоцитов, эпителия пищеварительного тракта, эндотелия сосудов, кератиноцитах кожи, микроглии [16, 23, 45]. Основной функцией TLR является раннее распознавание инфекционных агентов и «сигнализация» об инфекционном вторжении. TLR взаимодействуют с наиболее консервативными структурными молекулами микроорганизмов, получивших название «патоген-ассоциированные молекулярные образцы» (РАМР) [23, 29, 31, 38]. К РАМР относят и липополисахарид (ЛПС) грамотрицательных бактерий, и липотейхоевые кислоты грамположительных микроорганизмов, пеп-тидогликаны, ДНК бактерий, РНК вирусов. Высокая аффинность комплекса ЛПС-TLR обеспечивается CD14+ [23, 46]. В результате взаимодействия TLR с РАМР происходит передача сигнала внутрь клетки при участии различных адаптерных белков [23, 52]. Итогом взаимодействия TLR с РАМР является активация нуклеарного фактора (NF-kB), экспрессия генов провоспалительных цитокинов, что приводит, в свою очередь, к активизации фагоцитирующих клеток, Т- и В-лимфоцитов, стимуляции синтеза иммуноглобулинов [23, 30]. В зависимости от инфекционного агента экспрессируются разные типы TLR: в процессе связывания РАМР грамположительных бактерий участвуют TLR2, тогда как при инфекциях, вызванных грамотрицательными бактериями, — TLR4 [37, 54, 56]. Вирусная инфекция сопровождается экспрессией Т_Р1, TLR2, TLR3, TLR7, TLR8, TLR9.
У новорожденных детей уровень экспрессии зависит от гестационного возраста: у недоношенных этот показатель ниже по сравнению с доношенными детьми и взрослыми. Поэтому стимулированная липо-полисахаридом секреция ИЛ-1в, ИЛ-6 и ФНО у детей, рожденных ранее своего срока, снижена, что, вероятно, является причиной их повышенной восприимчивости к грамотрицательным бактериальным инфекциям [34, 50]. Уровень экспрессии коррелирует с тяжестью инфекционного процесса. При неонатальном сепсисе
^Р2 на моноцитах выявляется уже при ранних признаках воспалительного процесса и сохраняется на протяжении острого периода [25]. Уменьшение экспрессии этого рецептора указывает на успешность терапии [53].
Учитывая важнейшую роль в реализации врожденного иммунитета, представляется актуальным выявление возможных дефектов в системе при развитии инфекционных заболеваний. В настоящее время выделяют следующие варианты нарушений функций ^Р: мутации в генах и мутации факторов в системе передачи сигнала с [25]. В настоящее время известны 2 мутации гена ^Р4 (Asp299Gly и Т11г399Пе), с которыми связано отсутствие адекватного иммунного ответа на ЛПС [25]. У носителей этих мутаций отмечается повышенный риск развития грамотрицательных инфекций. Кроме того, высокий риск развития тяжелого бронхиолита, вызванного RS-вирусом, у новорожденных детей связывают с генетическими мутациями [35, 43]. В частности, у недоношенных детей описаны мутации генов рецепторов врожденного иммунитета, ассоциированные с сепсисом: ^Р4 (TLR4-896G) и CD14 ^14-159Т) [27].
Мутация гена ^Р2 (Arg32Gln) связана с рецидивирующими инфекциями респираторного тракта у детей, а генетическая мутация ^Р2 (Arg753Gln) — со стафилококковым сепсисом [35, 50].
Как уже было отмечено выше, важную роль в реализации иммунологического ответа при инфекционных заболеваниях играют процессы апоптоза клеток иммунной системы. Апоптоз нейтрофилов и макрофагов может иметь решающее значение в разрешении процессов воспаления [6, 33, 51]. Развитие синдрома воспалительного ответа при бактериальной инфекции (в том числе при сепсисе), как правило, сопровождается подавлением процессов апоптоза нейтрофилов [47, 48]. В качестве ингибиторов этого процесса могут выступать различные провоспалительные цитокины (например, ИЛ-1в), нуклеарный фактор (NF-kB), ЛПС грамотрицательных бактерий, антиоксиданты и прочие факторы. В то же время при генерализованных формах бактериальных инфекций может наблюдаться и противоположная ситуация — активация апоптоза. Патогенетической основой развивающегося апоптоза является иммуносупрессия, преобладание синтеза противовоспалительных цитокинов над провоспали-тельными и обусловленная этим слабая выраженность воспалительной реакции организма [29]. Апоптоз лимфоцитов при сепсисе приводит к снижению эффективности иммунного ответа и ухудшению клиренса вторгшихся в организм микробов [40]. При этом выраженность апоптоза лимфоцитов прямо коррелирует с тяжестью септического процесса и степенью иммуносупрессии [29]. Апоптоз при сепсисе может возникать также в клетках паренхиматозных органов, эндотелии сосудов и представляет собой важный механизм развития тканевых повреждений и органной дисфункции у пациентов с сепсисом [4]. Было показано, что подавление процессов апоптоза при сепсисе снижает риск развития органной дисфункции и летального исхода [32, 44].
Таким образом, эффективность противоинфек-ционной защиты новорожденных детей, вероятность развития инфекционного процесса, а также исход заболевания зависят от активности факторов врожденного иммунитета, что в немалой мере определяется
генетическими особенностями организма ребенка, по сути, — полиморфизмом генов, кодирующих эти защитные белки. В оценке адекватности развивающегося воспалительного ответа и связанного с этим прогноза заболевания актуальным представляется проведение иммуногенетических исследований. На течение и исход генерализованных форм бактериальной инфекции существенное влияние могут оказывать процессы апоптоза различных клеток организма. Поэтому регуляция апоптоза при сепсисе может иметь перспективы в лечении этого грозного заболевания.
литература
1. Аверьянов, А.В. Перспективы лечения сепсиса / А.В. Аверьянов, Б.Р Гельфанд // Клиническая практика. — 2010. — № 2. — С.13—17.
2. Атауллаханов, РИ. Иммунитет и инфекция: динамичное противостояние живых систем / РИ. Атауллаханов, А.Л. Гинцбург // Педиатрия. — 2005. — № 4. — С.47—61.
3. Белобородов, В.Б. Современная концепция применения иммуноглобулинов для внутривенного введения при сепсисе и септическом шоке / В.Б. Белобородов, И.М. Ветвиц-кая // Consilium medicum. — 2001. — Т. 3. — № 1.
4. Белобородов, В.Б. Иммунопатология тяжелого сепсиса и возможности ее коррекции / В.Б. Белобородов // Вестник интенсивной терапии. — 2010. — № 4.
5. Володин, Н.Н. Белки «острой фазы» воспаления при бактериальных инфекциях у новорожденных детей /
Н.Н. Володин, В.В. Долгов, Д.Н. Дегтярев [и др.] // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2000. — № 1. — С.10—13.
6. Винокуров, М.Г. Регуляция апоптоза нейтрофилов при действии липополисахаридов / М.Г. Винокуров, М.М. Юринская // Биологические мембраны. — 2010. — Т. 27, № 1. — С.18—27.
7. Гельфанд, Б.Р. Биохимические маркеры воспалительной реакции: роль прокальцитонина в диагностике сепсиса / Б.Р Гельфанд, С.З. Бурневич, Е.Б. Гельфанд [и др.] // Инфекции в хирургии. — 2007. — № 1. — С.18—22.
8. Железникова, Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций / Г.Ф. Железникова // Цитокины и воспаление. — 2009. — Т. 8, № 1. — С.10—17.
9. Заплатников, А.Л. Специфические иммуноглобулины для внутривенного введения в педиатрической практике / А.Л. Заплатников // Педиатрическая фармакология. — 2007. — Т. 4, № 1. — С.48—50.
10. Иванова, В.В. Иммунопатогенез инфекционной болезни у детей / В.В. Иванова, Г.Ф. Железникова, И.В. Шилова // Педиатрия. — 2005. — № 4. — С.61 —65.
11. Козлов, В.К. Цитокинотерапия: патогенетическая направленность при инфекционных заболеваниях и клиническая эффективность / В.К. Козлов. — СПб., 2010. — 148 с.
12. Козлов, И.Г. Иммунотерапия: вчера, сегодня, завтра / И.Г. Козлов, М.А. Тимаков // Педиатрия. —2009. — Т. 87, № 4. — С.140—149.
13. Лыскина, Г.А. Определение уровня прокальцитонина в крови в педиатрической практике / Г.А. Лыскина, И.А. Дронов, Г.В. Тугаринова, Т.М. Фоменко // Педиатрия. — 2006. — № 4. — С.32—44.
14. Маянский, А.Н. Реактивность нейтрофила / А.Н. Маянский, А.Н. Галиуллин. — Казань, 1984. — 157 с.
15. Маянский, А.Н. Микробиология для врачей / А.Н. Маянский. — Н.Новгород, 1999. — 393 с.
16. Меджитов, Р. Врожденный иммунитет / Р. Меджитов // Казанский медицинский журнал. — 2004. — № 3. — С.161—169.
17. Мищенко, Д.Л. Септический синдром: дефиниция и диагностика / Д.Л. Мищенко, И.П. Шлапак // Острые и неотложные состояния в практике врача. — 2007. — № 6. — С.55—58.
18. Пухтинская, М.Г. Клинико-диагностическое значение апоптоза в патогенезе нейтропении и бактериальных
осложнений у новорожденных с респираторным дистресс-синдромом / М.Г. Пухтинская, В.В. Эстрин, Е.С. Гулова // Цитокины и воспаление. — 2011. — № 2. — С.56—60.
19. Савельев, В.С. Сепсис в начале XXI века / В.С. Савельев, Б.Р Гельфанд. — М., 2006. — 172 с.
20. Самсыгина, Г.А. Современные подходы к лечению сепсиса новорожденных / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. — 2010. — Т. 89, № 1. — С.113—119.
21. Самсыгина, Г.А. О предрасполагающих факторах и факторах риска развития неонатального сепсиса и о современных подходах его лечения / Г.А. Самсыгина // Педиатрия. — 2012. — Т. 91, № 3. — С.32—37.
22. Середенин, С.Б. Лекции по фармакогенетике / С.Б. Сере-денин. — М., 2004. — 302 с.
23. Симбирцев, А.С. Функциональный полиморфизм генов регуляторных механизмов воспаления / А.С. Симбирцев, А.Ю. Громова // Цитокины и воспаление. — 2005. — № 1.
24. Солдатова, И.Г. Клинические и иммунопатогенетические особенности раннего неонатального сепсиса у детей различного гестационного возраста и оценка клиникоэкономической эффективности иммунозаместительной терапии / И.Г. Солдатова, Л.Л. Панкратьева, М.В. Дегтярева [и др.] // Вопросы современной педиатрии. — 2011. — Т. 10 (6). — С.52—61.
25. Толстопятова, М.А. Роль рецепторов врожденного иммунитета в развитии инфекционной патологии у новорожденных детей / М.А. Толстопятова, Г.А. Буслаева, И.Г. Козлов // Педиатрия. — 2009. — Т. 87, № 1. — С.115—120.
26. Шабалов, Н.П. Неонатология / Н.П. Шабалов. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — Т. 2.
27. Ahrens, P. Mutation of genes involved in the innate immune system as predictors of sepsis in very low birth weight infants/ P. Ahrens, E. Kattner, B. Kohler [et al.] // J. Pediatr. Res. — 2004. — Vol. 55. — P652—656.
28. Akira, S. Pathogen recognition and innate immunity / S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi // Cell. — 2006. — Vol. 124, № 4. — P.783—801.
29. Bochud, P.Y. Pathogenesis of sepsis: new concepts and implication for future treatment / P.Y. Bochud, Th. Calandra // BMJ. — 2003. — Vol. 326, № 738. — Р262—265.
30. Caamano, J. NF-kB family of transcription factors: central regulators of innate and adaptive immune functions / J. Caamano, C.A. Hunter // Clin. Microbiol. Rev. — 2002. — Vol. 15 (3). — P.414—429.
31. Chang, Z.l. Important aspects of Toll-like receptors, ligands and their signaling pathways / Z.l. Chang // Inflamm. Res. — 2010. — Vol. 59 (10). — P.791—808.
32. Coopersmith, C.M. Inhibition of intestinal epithelial apoptosis and survival in a murine model of pneumonia-induced sepsis / C.M. Coopersmith, PE. Stromberg, W.M. Dunne [et al.] // JAMA. — 2002. — Vol. 287. — P.1716.
33. Milot, E. Regulation of № eutrophil Survival/Apoptosis by Mcl-1 / E. Milot, J.G. Filep // Scientific World Journal. — 2011. — Vol. 11 — P. 1948—1962.
34. Forster-Waldi, E.K. Monocyte TLR4 expression and LPS-induced cytokine production increase during gestational aging / E.K. Forster-Waldi, D. Sadeghi, B. Tamandl [et al.] // J. Pediatr. Res. — 2005. —Vol. 58. — P.121—124.
35. Faber, J. Human toll-like receptors 4 mutations are associated with susceptipility to invasive meningococcal disease in infancy / J. Faber, C.U. Meyer, C. Gemmer [et al.] // J. Pediatr. Infect. — 2006. — Vol. 25(1). — P.80—81.
36. Galetto Lacour, A. Procalcitonin, IL-6, IL-8, IL-1 receptor antagonist and C-reactive protein as identificators of serious bacterial infections with fever without localizing sings / A. Galetto Lacour [et al.] // Eur. J. Pediatr. — 2001. — Vol. 160. — P.95—100.
37. Gargo, A. Increased Toll-like re-ceptors 4 expression in infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis / A. Gargo, M. Tominac, V. Krsulovic-Hresic [et al.] // J. Clin. Exp. Immunol. — 2004. — Vol. 135(2). — P.267—272.
38. Gay, N.J. Structure and function of Toll receptors and their ligands / N.J. Gay, M. Gangloff // Ann. Rev. Biochem. — 2007. — Vol. 76. — P. 141—165.
39. Hochreiter, M. Procalcitonin-based algorithm. Management of antibiotic therapy in critically ill patients / M. Hochreiter, S. Schroeder // Anaesthesist. — 2011. — Vol. 60(7). — P.661—673.
40. Kasten, K.R. T cells are potent early mediators of the host response to sepsis / K.R. Kasten, S.G. Adediran, D.A. Hildeman // Shock. — 2010. — Vol. 34(4). — P.327—336.
41. Kibe, S. Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in critical care / S. Kibe, K. Adams, G. Barlow // J. Antimicrob. Chemother. — 2011. — Vol. 66, suppl. 2. — P.33—40.
42. Kopterides, P. Procalcitonin and sepsis: recent data on diagnostic utility prognostic potential and therapeutic implications in critically ill patients / P. Kopterides, I. Tsangaris // Minerva Anestesiol. — 2012. — Vol. 78 (7). — P.823—835.
43. Mandelberg, T.G. Association between common TLR 4 mutations and severe respiratory syncytial virus disease / T.G. Mandelberg, A. Dalai, I. Cesar [et al.] // J. Infect. Dis. —
2004. — Vol. 189 (11). — P.2057—2063.
44. Marshall, J.C. Apoptosis un the resolution of systemic inflammation. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine JL (Ed) / J.C. Marshall, R.W.Watson. — Berlin: Springer-Verlag, 1997. — P.100.
45. Medzitov, R. Toll-like receptors and innate immunity / R. Medzitov // Nature Rev. Immunol. — 2001. — Vol. 1. — P. 136—144.
46. Miyake, K. Roles of assessor molecules in microbial recognition by Toll-like receptors / K. Miyake // J. Endotoxin Res. — 2006. — Vol. 12 (4). — P.195—204.
47. Milot, E. Myeloid nuclear differentiation antigen, neutrophil apoptosis and sepsis / E. Milot, N. Fotouhi-Ardakani, J.G. Filep // Front. Immunol. — 2012. — Vol. 3. — P.397.
48. Power, C. Cellular apoptosis and organ injury in sepsis: a review / C. Power, N. Fanning, H.P. Redmond // Shock. — 2002. — Vol. 18, № 3. — P.197—211.
49. Hotchkiss, R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis / R.S. Hotchkiss, I.E. Karl // The New England Journal of Medicine. — 2003. — Vol. 348, № 2. — P.138—150.
50. Sadeghi, K. Immaturity of infection control in preterm and term newborns is associated with impaired toll-like receptor signaling / K. Sadeghi, A. Berger, M. Langgartner [et al.] // J. Infect. Dis. — 2007. — Vol. 195(2). — P.296—302.
51. Fox, S. Neutrophil Apoptosis: Relevance to the Innate Immune Response and Inflammatory Disease / S. Fox, A.E. Leitch, R. Duffin [et al.] // J. Innate Immun. — 2010. — Vol. 2(3). — P.216—227.
52. Takeda, K. Toll-like receptors in innate immunity / K. Takeda,
S. Akira // International Immunology. — 2005. — Vol. 17, № 1. — P.1—14.
53. Viemann, D. Expression of Toll-like receptors in neonatal sepsis / D. Viemann, G. Dubbel, S. Schleifenbaum [et al.] // J. Pediatr. Res. — 2005. — Vol. 58. — P.654—659.
54. Zhang, J.P. Changes and clinical significance of Toll-like receptor 2 and 4 expression in neonatal infections / J.P. Zhang,
C.C. Yang, Y. Changes // Zhonghua Er Ke Za Zhi. — 2007. — Vol. 45 (2). — P.130—133.
55. Wang, H. The cytokine storm and factors determining the sequence and severity of organ dysfunction in multiple organ dysfunction syndrome / H. Wang, S. Ma // Am. J. Emerg. Med. — 2008. — Vol. 26 (6). — P.711—715.
56. Wittebole, X. Toll-like Receptor 4 Modulation as a Strategy to Treat Sepsis / X. Wittebole, D. Castanares-Zapatero, P.F. Laterre. — Mediators of Inflammation, 2010.
REFERENCES
1. Aver’yanov, A.V. Perspektivy lecheniya sepsisa /
A.V. Aver'yanov, B.R. Gel'fand // Klinicheskaya praktika. — 2010. — № 2. — S.13—17.
2. Ataullahanov, R.I. Immunitet i infekciya: dinamichnoe protivostoyanie zhivyh sistem / R.I. Ataullahanov, A.L. Gincburg // Pediatriya. — 2005. — № 4. — S.47—61.
3. Beloborodov, V.B. Sovremennaya koncepciya primeneniya immunoglobulinov dlya vnutrivennogo vvedeniya pri sepsise i septicheskom shoke / V.B. Beloborodov, I.M. Vetvickaya // Consilium medicum. — 2001. — T. 3. — № 1.
4. Beloborodov, V.B. Immunopatologiya tyazhelogo sepsisa i vozmozhnosti ee korrekcii / V.B. Beloborodov // Vestnik intensivnoi terapii. — 2010. — № 4.
5. Volodin, N.N. Belki «ostroi fazy» vospaleniya pri bakterial'nyh infekciyah u novorozhdennyh detei / N.N. Volodin, V.V. Dolgov,
D.N. Degtyarev [i dr.] // Rossiiskii vestnik perinatologii i pediatrii. — 2000. — № 1. — S.10-13.
6. Vinokurov, M.G. Regulyaciya apoptoza neitrofilov pri deistvii lipopolisaharidov / M.G. Vinokurov, M.M. YUrinskaya // Biologicheskie membrany. — 2010. — T. 27, № 1. — S.18—27.
7. Gel’fand, B.R. Biohimicheskie markery vospalitel'noi reakcii: rol' prokal'citonina v diagnostike sepsisa / B.R. Gel'fand, S.Z. Burnevich, E.B. Gel'fand [i dr.] // Infekcii v hirurgii. — 2007. — № 1. — S.18—22.
8. Zheleznikova, G.F. Citokiny kak prediktory techeniya i ishoda infekcii / G.F. Zheleznikova // Citokiny i vospalenie. — 2009. — T. 8, № 1. — S.10—17.
9. Zaplatnikov, A.L. Specificheskie immunoglobuliny dlya vnutrivennogo vvedeniya v pediatricheskoi praktike / A.L. Zaplatnikov // Pediatricheskaya farmakologiya. — 2007. — T. 4, № 1. — S.48—50.
10. Ivanova, V.V. Immunopatogenez infekcionnoi bolezni u detei / V.V. Ivanova, G.F. Zheleznikova, I.V. Shilova // Pediatriya. —
2005. — № 4. — S.61—65.
11. Kozlov, V.K. Citokinoterapiya: patogeneticheskaya napravlennost' pri infekcionnyh zabolevaniyah i klinicheskaya effektivnost' / V.K. Kozlov. — SPb., 2010. — 148 s.
12. Kozlov, I.G. Immunoterapiya: vchera, segodnya, zavtra /
I.G. Kozlov, M.A. Timakov // Pediatriya. — 2009. — T. 87, № 4. — S.140—149.
13. Lyskina, G.A. Opredelenie urovnya prokal'citonina v krovi v pediatricheskoi praktike / G.A. Lyskina, I.A. Dronov, G.V. Tugarinova, T.M. Fomenko // Pediatriya. — 2006. — № 4. — S.32—44.
14. Mayanskii, A.N. Reaktivnost' neitrofila / A.N. Mayanskii,
A.N. Galiullin. — Kazan', 1984. — 157 s.
15. Mayanskii, A.N. Mikrobiologiya dlya vrachei / A.N. Mayanskii. — N. Novgorod, 1999. — 393 s.
16. Medzhitov, R. Vrozhdennyi immunitet / R. Medzhitov // Kazanskii medicinskii zhurnal. — 2004. — № 3. — S.161— 169.
17. Mischenko, D.L. Septicheskii sindrom: definiciya i diagnostika / D.L. Mischenko, I.P. Shlapak // Ostrye i neotlozhnye sostoyaniya v praktike vracha. — 2007. — № 6. — S.55— 58.
18. Puhtinskaya, M.G. Kliniko-diagnosticheskoe znachenie apoptoza v patogeneze neitropenii i bakterial'nyh oslozhnenii u novorozhdennyh s respiratornym distress-sindromom / M.G. Puhtinskaya, V.V. Estrin, E.S. Gulova // Citokiny i vospalenie. — 2011. — № 2. — S.56—60.
19. Savel’ev, V.S. Sepsis v nachale XXI veka / V.S. Savel'ev,
B.R. Gel'fand. — M., 2006. — 172 s.
20. Samsygina, G.A. Sovremennye podhody k lecheniyu sepsisa novorozhdennyh / G.A. Samsygina // Pediatriya. — 2010. — T. 89, № 1. — S.113—119.
21. Samsygina, G.A. O predraspolagayuschih faktorah i faktorah riska razvitiya neonatal'nogo sepsisa i o sovremennyh podhodah ego lecheniya / G.A. Samsygina // Pediatriya. — 2012. — T. 91, № 3. — S.32—37.
22. Seredenin, S.B. Lekcii po farmakogenetike / S.B. Seredenin. — M., 2004. — 302 s.
23. Simbircev, A.S. Funkcional'nyi polimorfizm genov regulyatornyh mehanizmov vospaleniya / A.S. Simbircev, A.Yu. Gromova // Citokiny i vospalenie. — 2005. — № 1.
24. Soldatova, I.G. Klinicheskie i immunopatogeneticheskie osobennosti rannego neonatal'nogo sepsisa u detei razlichnogo gestacionnogo vozrasta i ocenka kliniko-ekonomicheskoi effektivnosti immunozamestitel'noi terapii / I.G. Soldatova, L.L. Pankrat'eva, M.V. Degtyareva [i dr.] // Voprosy sovremennoi pediatrii. — 2011. — T. 10 (6). — S.52—61.
25. Tolstopyatova, M.A. Rol' receptorov vrozhdennogo immuniteta v razvitii infekcionnoi patologii u novorozhdennyh detei /
M.A. Tolstopyatova, G.A. Buslaeva, I.G. Kozlov II Pediatriya. —
2009. — T. ВУ, № 1. — S.115—120.
26. Shabalov, N.P. Neonatologiya I N.P. Shabalov. — M.: MEDpress-inform, 2OO9. — T. 2.
2У Ahrens, P. Mutation of genes involved in the innate immune system as predictors of sepsis in very low birth weight infants! P. Ahrens, E. Kattner, B. Kohler [et al.] II J. Pediatr. Res. — 2004. — Vol. бб. — P.652—656.
2В. Akira, S. Pathogen recognition and innate immunity I S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi II Cell. — 2006. — Vol. 124, № 4. — РУВЗ—В01.
29. Bochud, P.Y. Pathogenesis of sepsis: new concepts and implication for future treatment I P.Y. Bochud, Th. Calandra II BMJ. — 2003. — Vol. 326, № УЗВ. — P262—265.
30. Caamano, J. NF-kB family of transcription factors: central regulators of innate and adaptive immune functions I J. Caamano, C.A. Hunter II Clin. Microbiol. Rev. — 2002. — Vol. 1б (3). — P414—429.
31. Chang, Z.l. Important aspects of Toll-like receptors, ligands and their signaling pathways I Z.l. Chang II Inflamm. Res. —
2010. — Vol. б9 (10). — PJ91—В0В.
32. Coopersmith, C.M. Inhibition of intestinal epithelial apoptosis and survival in a murine model of pneumonia-induced sepsis I C.M. Coopersmith, PE. Stromberg, W.M. Dunne [et al.] II JAMA. — 2002. — Vol. 2ВУ. — P1H6.
33. Milot, E. Regulation of № eutrophil SurvivalIApoptosis by Mcl-1
I E. Milot, J.G. Filep II Scientific World Journal. — 2011. — Vol. 11. — P1948—1962.
34. Forster-Waldi, E.K. Monocyte TLR4 expression and LPS-induced cytokine production increase during gestational aging I E.K. Forster-Waldi, D. Sadeghi, B. Tamandl [et al.] II J. Pediatr. Res. — 200б. —Vol. бВ. — P.121—124.
Зб. Faber, J. Human toll-like receptors 4 mutations are associated with susceptipility to invasive meningococcal disease in infancy I J. Faber, C.U. Meyer, C. Gemmer [et al.] II J. Pediatr. Infect. — 2006. — Vol. 2б(1). — РВ0—В1.
36. Galetto Lacour, A. Procalcitonin, IL-6, IL-В, IL-1 receptor antagonist and C-reactive protein as identificators of serious bacterial infections with fever without localizing sings I A. Galetto Lacour [et al.] II Eur. J. Pediatr. — 2001. — Vol. 160. — P^—100.
31. Gargo, A. Increased Toll-like re-ceptors 4 expression in infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis I A. Gargo, M. Tominac, V. Krsulovic-Hresic [et al.] II J. Clin. Exp. Immunol. — 2004. — Vol. 13б(2). — P267—272.
ЗВ. Gay, N.J. Structure and function of Toll receptors and their ligands I N.J. Gay, M. Gangloff II Ann. Rev. Biochem. — 200У— Vol. Ж — P.141—165.
39. Hochreiter, M. Procalcitonin-based algorithm. Management of antibiotic therapy in critically ill patients I M. Hochreiter,
S. Schroeder II Anaesthesist. — 2011. — Vol. 60(У). — Р661—6УЗ.
40. Kasten, K.R. T cells are potent early mediators of the host response to sepsis I K.R. Kasten, S.G. Adediran, D.A. Hildeman
II Shock. — 2010. — Vol. 34(4). — РЗ2У—ЗЗ6.
41. Kibe, S. Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in critical care I S. Kibe, K. Adams, G. Barlow II J. Antimicrob. Chemother. — 2011. — Vol. 66, suppl. 2. — P33—40.
42. Kopterides, P. Procalcitonin and sepsis: recent data on diagnostic utility prognostic potential and therapeutic implications in critically ill patients I P. Kopterides, I. Tsangaris II Minerva Anestesiol. — 2012. — Vol. УВ (У). — P823—835.
43. Mandelberg, T.G. Association between common TLR 4 mutations and severe respiratory syncytial virus disease I T.G. Mandelberg, A. Dalai, I. Cesar [et al.] II J. Infect. Dis. — 2004. — Vol. 1В9 (11). — P.205!—2063.
44. Marshall, J.C. Apoptosis un the resolution of systemic inflammation. In: Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine JL (Ed) I J.C. Marshall, R.W.Watson. — Berlin: Springer-Verlag, 199У — P100.
4б. Medzitov, R. Toll-like receptors and innate immunity I R. Medzitov II Nature Rev. Immunol. — 2001. — Vol. 1. — P. 136—144.
46. Miyake, K. Roles of assessor molecules in microbial recognition by Toll-like receptors I K. Miyake II J. Endotoxin Res. — 2006. — Vol. 12 (4). — P.195—204.
41. Milot, E. Myeloid nuclear differentiation antigen, neutrophil apoptosis and sepsis I E. Milot, N. Fotouhi-Ardakani, J.G. Filep
II Front. Immunol. — 2012. — Vol. 3. — P.39!.
4В. Power, C. Cellular apoptosis and organ injury in sepsis: a review I C. Power, N. Fanning, H.P. Redmond II Shock. — 2002. — Vol. 1В, № 3. — P.19!—211.
49. Hotchkiss, R.S. The pathophysiology and treatment of sepsis I R.S. Hotchkiss, I.E. Karl II The New England Journal of Medicine. — 2003. — Vol. З4В, № 2. — P 1ЗВ—1б0.
50. Sadeghi, K. Immaturity of infection control in preterm and term newborns is associated with impaired toll-like receptor signaling I K. Sadeghi, A. Berger, M. Langgartner [et al.] II J. Infect. Dis. — 200У — Vol. 19б(2). — P.296—302.
бї. Fox, S. Neutrophil Apoptosis: Relevance to the Innate Immune Response and Inflammatory Disease I S. Fox, A.E. Leitch, R. Duffin [et al.] II J. Innate Immun. — 2010. — Vol. 2(3). — P.216—22У
62. Takeda, K. Toll-like receptors in innate immunity I K. Takeda,
S. Akira II International Immunology. — 200б. — Vol. 11, №. 1. — P.1—14.
63. Viemann, D. Expression of Toll-like receptors in neonatal sepsis I D. Viemann, G. Dubbel, S. Schleifenbaum [et al.] II J. Pediatr. Res. — 200б. — Vol. бВ. — P.654—659.
64. Zhang, J.P. Changes and clinical significance of Toll-like receptor 2 and 4 expression in neonatal infections I J.P Zhang,
C.C. Yang, Y. Changes II Zhonghua Er Ke Za Zhi. — 200У — Vol. 4б (2). — P.130—133.
бб. Wang, H. The cytokine storm and factors determining the sequence and severity of organ dysfunction in multiple organ dysfunction syndrome I H. Wang, S. Ma II Am. J. Emerg. Med. — 200В. — Vol. 26 (6). — P.m—!^.
б6. Wittebole, X. Toll-like Receptor 4 Modulation as a Strategy to Treat Sepsis I X. Wittebole, D. Castanares-Zapatero, P.F. Laterre. — Mediators of Inflammation, 2010.
© С.В. Халиуллина, 2013 УДК 546.47
клиническое значение дефицита цинка в организме ребенка
(обзор литературы)
СвЕтлАнА викторовнА ХАлиуллинА, канд. мед. наук, ассистент кафедры детских инфекций ГБОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Минздрава РФ, Казань, Россия тел: 8-917-860-92-46, e-mail: svekhal@mail.ru
Реферат. Цинк играет важную роль во многих биохимических процессах в организме человека. Дефицит цинка оказывает влияние на функциональную активность многих органов и систем: ЖКТ, центральную и периферическую нервную систему, иммунную, костную, репродуктивную системы и т.д. Важность цинка в обмене веществ человека становится особенно заметной при его недостатке. В этой статье освещаются вопросы, связанные с дефицитом цинка у детей при соматических заболеваниях и инфекционной патологии.
Ключевые слова: цинк-дефицитные состояния, диарея, дети.