CC BY
54
© Коллектив авторов, 2008
М.А. Толстопятова1, Г.А. Буслаева1, И.Г. Козлов2
РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В РАЗВИТИИ ИНФЕКЦИОННОЙ ПАТОЛОГИИ У НОВОРОЖДЕННЫХ ДЕТЕЙ
1 Кафедра детских болезней №1 и кафедра фармакологии ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава; 2 лаборатория экспериментальной иммунологии и иммунофармакологии ФНКЦ Детской
гематологии, онкологии и иммунологии Росздрава, Москва
Новорожденные дети чаще, чем дети старшего возраста, заболевают инфекционными заболеваниями. Это связано, с одной стороны, с функциональной незрелостью иммунной системы [1], с другой стороны, известно, что функционирование иммунной системы у детей в перинатальном периоде и на первом году жизни зависит в значительной степени от состояния здоровья матери и особенностей течения беременности. Известно, что инфекци-онно-воспалительные заболевания матери могут приводить к внутриутробному инфицированию плода при длительном контакте с инфекционной средой [2, 3].
Внутриутробное инфицирование, в свою очередь, вызывает раннее включение иммунной системы плода с возможным последующим нарушением ее функции вплоть до развития вторичной иммунной недостаточности новорожденного [4, 5]. Наиболее уязвимыми для бактериальных и вирусных инфекций являются недоношенные дети, а также доношенные новорожденные, перенесшие тяжелую перинатальную гипоксию.
Кроме того, причинами, способствующими развитию тяжелых инфекций у новорожденных, являются врожденные (первичные) иммунодефи-циты, а также широкое использование инвазив-ных процедур (например, ИВЛ) и антибиотиков в качестве превентивной терапии.
Иммунная система состоит из двух компонентов: врожденного и приобретенного, взаимодействие которых обеспечивает эффективное протекание иммунного ответа и, в частности, элиминацию инфекционных агентов (вирусов, бактерий и грибов). В течение последних десятилетий значительное количество исследований было посвящено изучению механизмов приобретенного компонента иммунной системы [6]. Меньшее внимание уделялось изучению функционирования врожденного иммунитета и, в особенности, у новорожденных детей. В настоящее время изучение механизмов врожденного иммунитета стало одной из главных задач клинической иммунологии [7]. В неонатальном периоде приобретенный компонент иммунной системы характеризуется значительной незрелостью, в связи с чем у новорожденных детей, в частности у недо-
ношенных, отсутствует иммунологическая память и снижена способность к формированию специфических антител к патогенам [8]. Поэтому защита от инфекции в этот период зависит главным образом от врожденного иммунитета.
Система врожденного иммунитета является филогенетически более древней линией защиты организма от патогенов и функционирует, опираясь на воспаление и фагоцитоз [9]. Механизмы врожденного иммунитета обеспечивают быструю элиминацию патогенов и предотвращение инфекции на ранних этапах, когда механизмы адаптивного иммунитета еще отсутствуют [10, 11]. К системе врожденного иммунитета относят 4 составляющие:
• анатомические барьеры (кожа и слизистые оболочки);
• физиологические барьеры (температура, низкий уровень рН в желудке, антиинфекционные растворимые белки или гуморальные факторы — лизоцим, интерфероны —ИФН, эндогенные антимикробные пептиды — дефензины, компоненты системы комплемента);
• фагоцитарный барьер (нейтрофилы и моноциты крови, тканевые макрофаги);
• воспалительный барьер (хемокины, эйкоза-ноиды, ограничение воспалительных реакций в очаге поражения).
Рецепторы врожденного иммунитета
На молекулярном уровне эффективное функционирование анатомических и фагоцитарного барьеров во многом обеспечивается за счет так называемых рецепторов врожденного иммунитета, исследованию которых посвящены многочисленные работы последних лет (табл. 1). Данные рецепторы расположены на клетках, обеспечивающих эффекторные функции врожденного компонента иммунной системы (фагоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки) [11-13].
Наибольший интерес среди рецепторов врожденного иммунитета представляют То11-подобные рецепторы (^Кэ). Это консервативные трансмембранные белковые структуры, состоящие из цито-
плазматического и мембранного участков. Данные рецепторы впервые были описаны у дрозофил, где они, с одной стороны, отвечали за эмбриональное развитие, а с другой стороны — обеспечивали антигрибковый иммунитет [14]. На сегодняшний день известно, что у млекопитающих и человека обнаружены 13 ^Иэ (табл. 2). Основной функцией ^Иэ в рамках развития врожденного иммунного ответа является быстрое опознавание инфекционных патогенов (бактерий, вирусов, грибов) и сигнализация об их несанкционированном проникновении через анатомические барьеры. Таким образом, они регулируют активацию врожденного иммунитета и обеспечивают взаимосвязь с приобретенным иммунитетом через антиген-презентирующие клетки (макрофаги, дендритные клетки). Большинство ^Иэ экспрессируются классическими иммунными клетками — фагоцитами (макрофагами, моноцитами, нейтрофилами). Также есть сообщения, указывающие на их присутствие на поверхности тканей (эпителиальных клетках кишечника, эндотелии сосудов, микроглии, кератиноцитах кожи) [15]. ^Иэ вступают в непосредственный контакт с внедрившимся микробом, распознавая высоко консервативные структурные молекулы, имеющиеся у больших таксономических групп микроорганизмов. Эти молекулы получили название «патоген-ас-социированных молекулярных образов» (РАМРэ) (табл. 2). Наиболее известными РАМРэ являются бактериальный липополисахарид (ЛПС) (грамот-рицательные бактерии), липотейхоевые кислоты (грамположительные бактерии), пептидогликан (грамотрицательные и грамположительные бактерии), маннаны, бактериальная ДНК, двуспираль-ная РНК (вирусы) и глюканы (грибы) [16].
После взаимодействия клеток врожденного иммунитета, несущих ТЬКэ патогеном, происходит передача сигнала внутрь клетки и последо-
Taблица 1
Рецепторы врожденного иммунитета и их функции
Таблица 2
Toll-like рецепторы и их лиганды
Рецептор Лиганды Тип патогена
TLR1 Триациллипопептиды, грам-(+)
модулин M. tuberculosis грам-(-)
TLR2 Липопротеиды грам-(+)
большинства патогенов, грам-(-)
пептидогликаны, грибы
липотеихоевые и вирусы
маннуроновые кислоты,
порины Neisseria,
атипичные ЛПС, факторы
вирулентности Yersinia,
вирионы CMV, зимозан
TLR3 Двунитчатая РНК вирусы
TLR4 ЛПС грамотрицательных грам-(+)
бактерии, HSP60, поли- грам-(-)
мерные маннуроновые вирусы
кислоты, флаволипиды,
теи хуроновые кислоты,
пнев молизин, оболочеч-
ныи белок RSV
TLR5 Флагеллин грам-(+)
TLR6 Диациллипопептиды, грам-(+)
модулин, липотеихоевая грибы
кислота, зимозан
TLR7 Однонитчатая РНК, синтетические вещества вирусы
TLR8 Однонитчатая РНК, синтетические вещества вирусы
TLR9 Неметилированная CpG грам-(+)
ДНК грам-(-)
TLR10, Неизвестны
12, 13
TLR11 Профилин, уропатогенные бактерии
вательная активация дополнительных молекул: адапторных белков (например, MyD88), протеин-киназ (например, ГОАК-^) и транскрипционных факторов (например, NF-кB), результатом чего является изменение экспрессии большого количества генов и, в частности, генов провоспалительных цитокинов.
На уровне организма активация синтеза и секреции провоспалительных цитокинов (интер-лейкины 1, 2, 6, 8, 12, фактор некроза опухолей а, ИФНу, гранулоцитарно-макрофагальный коло-ниестимулирующий фактор) приводит к развитию воспалительной реакции с подключением всех имеющихся систем защиты от патогенов. На клеточном уровне эффект реализуется в трех направлениях. Во-первых, происходит активация самих фагоцитов и значительное усиление их эффек-торного потенциала (фагоцитоз, переваривающая активность, продукция активных форм кислорода). Во-вторых, уже имеющиеся антиген-специфические клетки адаптивного иммунитета переходят в активированное состояние и усиливают
Вид рецептора Функции
Toll-like рецепторы • Быстрое распознавание и элиминация бактерий, вирусов, грибов и некоторых простейших • Взаимосвязь с адаптивным иммунитетом
Маннозные рецепторы • Защита от вирусов, благодаря синтезу ИФНу • Фагоцитоз бактерий и грибов • Фагоцитоз продуктов апоптоза
Рецепторы-«мусорщики» • Фагоцитоз бактерий • Фагоцитоз и разрушение стареющих клеток • Процессинг фагоцитированных антигенов, представление Т-лимфоцитам и запуск адаптивного иммунного ответа
свои эффекторные функции. В частности, зрелые В-лимфоциты увеличивают продукцию иммуноглобулинов и становятся более чувствительными к антигенной стимуляции, а Т-эффекторы наращивают киллерные функции. И, в-третьих, происходит активация (прайминг) наивных лимфоцитов и подготовка их к началу адаптивного иммунного ответа [17].
То11-подобные рецепторы в неотанальном периоде
Учитывая особенности иммунного ответа у новорожденных, основываясь на фактах, приведенных в предыдущих разделах, очевидно, что ТЬКэ необходимы для эффективной работы иммунной системы в неонатальный период развития. Более того, именно у новорожденных они должны играть ключевую роль в противоинфекционной защите. К сожалению, на основании результатов имеющихся исследований невозможно представить четкую картину функционирования ТЬКэ звена иммунитета у новорожденных детей. Существуют лишь разрозненные данные, свидетельствующие о важности данной системы рецепторов врожденного иммунитета в пре- и постнатальном периодах.
На основании экспериментальных данных у мышей, начиная с 14-15-го дня эмбрионального периода и до рождения, ТЪКв широко представлены в ткани легких, где они размещаются на поверхности альвеолярного эпителия 2-го типа и альвеолярных макрофагах. Считается, что изменение экспрессии ТЪКв может быть связано с легочной патологией в ранний постнатальный период [18, 19]. В литературе есть исследования, указывающие на то, что уже у 18-21-недельных плодов человека выявляются ТЪК2 и ТЪК4 в норме на базолатеральной поверхности кишечного эпителия микроворсинок и, по мнению ряда авто-
ров, изменение их экспрессии может быть связано с патогенезом неспецифического язвенного колита [20]. Также по данным других авторов, экспрессия ТЪК4 обнаруживается на апикальной поверхности амниотического эпителия с 9-й недели внутриутробного развития. Выявление этого рецептора на базальной поверхности амниотического эпителия коррелирует с развитием хориоамнионита [21]. Важность ТЪКв в защите организма новорожденных от инфекций может косвенно подтверждаться данными о наличии в грудном молоке большого количества растворимых ТЪК2, которые, вероятно, дополняют протекторную роль Б^А [22]. Имеются доказательства влияния гестационного возраста на уровень экспрессии ТЪКв. Так, у недоношенных уровень экспрессии ТЪКв минимален по сравнению с доношенными и взрослыми. Поэтому стимулированная ЛПС через этот рецептор секреция ИЛ6, ИЛ8, ИЛ1Р и ФНОа у детей, рожденных раньше срока, снижена, что, возможно, и обусловливает высокую их восприимчивость к грамотри-цательным инфекциям [23-25].
Инфекция является одним из основных факторов, оказывающих влияние на изменение экспрессии ТЪКв во внутриутробном и постанатальном периодах развития. При этом уровень экспрессии ТЪКв прямо коррелирует с тяжестью процесса, что в ряде случаев позволяет рассматривать данные рецепторы как ранние маркеры инфекции. В зависимости от природы патогена наблюдается усиление экспрессии того или иного ТЪКв. К примеру, у новорожденных, инфицированных грамположи-тельными бактериями, увеличивается экспрессия ТЪК2, а экспрессия ТЪК4 возрастает у детей, инфицированных грамотрицательными бактериями и RSV [26, 27]. Вирусная инфекция индуцирует экспрессию ТЪК1, ^К2, ^К3, ^К7, ^К8, ^К9 и запускает продукцию ИФН 1-го типа [28]. При сепсисе у новорожденных существенное и быстрое увеличение экспрессии ТЪК2 на моноцитах про-
Рецепторы Мутации и полиморфизм Заболевания
ТЬК2 Полиморфизм: Arg753G1n Рецидивирующие инфекции респираторного тракта
Полиморфизм: К7530 Микоплазменная и стафилококковая инфекции; сепсис, обусловленный грамположительными бактериями
ТЬК4 Мутации: Asp299G1y ТИг39911е Тяжелый бронхиолит (КБ-вирус), болезнь Крона, язвенный колит
Полиморфизм: Asp299G1y ТИг39911е Инфекции, вызванные грамотрицательной флорой, низкий риск развития атеросклероза
Мутации: TLR4-896G CD14-159T Неонатальный сепсис у недоношенных, обусловленный грамотрицательными бактериями
Полиморфизм TLR4:D299G Грамотрицательные инфекции (менингококковые), системный кандидоз, утяжеление атопии, снижение гиперреактивности верхних дыхательных путей, снижение риска развития атеросклероза
1КАК4 Стоп-кодоны: 287, 293 Пиогенные грамположительные инфекции
Таблица3
^И^ мутации, полиморфизм, ассоциированные с ними заболевания новорожденных,
детей старшего возраста и взрослых
слеживается уже при первоначальных признаках воспаления и остается неизменно высокой в остром периоде. Напротив, на гранулоцитах TLR2 появляется лишь на короткий промежуток времени. Уменьшение уровня экспрессии TLR2 указывает на успешность терапии [29].
Дефекты в системе Toll-подобных рецепторов как фактор предрасположенности к инфекциям
Учитывая важнейшую роль TLRs в реализации врожденного иммунного ответа, логично предположить, что дефекты на уровне самих рецепторов, на уровне различных компонентов, участвующих в передаче сигнала, а также факторов, регулирующих их функцию, могут приводить к развитию инфекционных и воспалительных заболеваний. Действительно, существуют публикации, подтверждающие это предположение. Согласно данным этих исследований, причины нарушений функции TLRs могут быть следующими:
• мутации в генах TLRs;
• полиморфизм генов, кодирующих TLRs;
• мутации факторов системы передачи сигнала с TLRs (табл. 3).
Мутации TLRs. К настоящему времени у человека описаны две мутации гена TLR4 (Asp299Gly и Thr399Ile), с которыми связывают отсутствие адекватного иммунного ответа на ЛПС in vivo и in vitro. У носителей этих мутаций возрастает чувствительность к грамотрицатель-ным инфекциям и в то же время снижается риск развития атеросклероза [30]. У новорожденных детей Asp299Gly и Thr 399Ie мутации ассоциируются с высоким риском развития тяжелого брон-хиолита, вызванного RS-вирусом, и чувствительностью к менингококковым инфекциям [31, 32]. У недоношенных детей описаны мутации рецепторов врожденного иммунитета, ассоциированные с сепсисом: TLR4 (TLR4-896G) и CD14 (CD14-159T) [33].
Полиморфизм TLRs. Полиморфизм генов предполагает, что с одного и того же гена может быть скопировано несколько структурно отличающихся копий одного и того же белка. При этом часть скопированных вариантов или не обладает активностью, или может иметь противоположную функцию. В случае TLRs полиморфизм может приводить к нарушению распознавания инфекционных агентов и дисбалансу функционирования системы врожденного иммунитета, что в конечном итоге будет проявляться как повышение чувствительности к инфекциям и развитие хронических воспалительных заболеваний.
Одним из наиболее изученных вариантов TLRs-полиморфизма является TLR4 (Asp299Gly), который тесно связан с развитием гематогенного остеомиелита и системного кандидоза, утяжеле-
нием атопических заболеваний, болезнью Крона, язвенным колитом [34-36]. Полиморфизм TLR2 (Arg32Gln) ассоциируется с рецидивирующими инфекциями респираторного тракта у детей, а полиморфизм TLR2 (Arg753Gln) сопровождается стафилококковым сепсисом [37, 38]. Полиморфные варианты TLR2 (16934TA/AA) и TLR2 (753ArgGln/GlnGln) увеличивают частоту преждевременных родов [39].
Наряду с представленными данными есть исследования, не обнаружившие связи полиморфизма и/или мутаций в TLR4 (Asp299Gly), TLR2 (Arg753Gln) и увеличения частоты инфекций. Так, исследование, проведенное на большой когорте волонтеров, не подтвердило взаимосвязи между полиморфизмом TLR2 и инфекцией, вызванной St. aureus, а генетический полиморфизм TLR4 не ассоциируется с некротическим энтероколитом у недоношенных детей, менингококковыми инфекциями, полимикробным сепсисом, кандидозной и хламидийной инфекциями [40-45].
Мутации факторов системы передачи сигнала с TLRs. Появляются сообщения о генетических дефектах на уровне различных компонентов сигнальных путей. Например, наследственный дефицит IRAK4 (одна из протеинкиназ системы передачи сигнала с TLRs) препятствует активации фактора транскрипции (NF-kB), вследствие этого прерывается продукция цитокинов. Дети с данным генетическим дефектом с раннего возраста страдают различными пиогенными инфекциями, вызванными Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae [46].
Лекарственные воздействия через TLRs. Поскольку PAMP (паттерны) бактерий, вирусов и грибов являются мощными активаторами врожденного иммунного ответа, очевидно, что на их основе возможно создание высокоэффективных иммунотропных лекарственных препаратов. По направленности препараты этого ряда могут быть двух типов: агонисты TLRs — иммуностимулирующие препараты для лечения различных видов иммунодефицитов и антагонисты TLRs — имму-носупрессанты для терапии хронических иммуно-воспалительных заболеваний.
В настоящее время работы по созданию таких препаратов активно ведутся за рубежом. Например, минимальные биологически активные фрагменты, выделенные из бактериальной ДНК — CpG олигонуклеотиды (агонисты TLR9) или из ЛПС — монофосфорил-липид А (агонист TLR4) уже используются в качестве адьювантов, включаемых в состав вакцин с целью усиления их иммуногенных свойств. Синтетические агонисты TLR7/8 (квимо-ды) имеют длительную историю применения в качестве противовирусных лекарственных препаратов. Новая генерация синтетических агонистов TLR7/TLR8 (R-848 и 3М-002) демонстрирует мощные иммуностимулирующие свойства: иницииру-
ют продукцию цитокинов типа ТЫ (ФНОа, ИЛ12) на достаточно высоком уровне [47, 48].
В течение 2007 г. начали появляться отдельные сообщения о разработке ^К-антагонистов и их успешном испытании при аутоиммунных и других иммуновоспалительных заболеваниях.
В заключение хотелось бы отметить, что активное исследование в последнее пятилетие То11-подобных рецепторов уже принесло значительные результаты не только с точки зрения фундаментальных представлений об организации про-тивоинфекционного иммунитета, но и с чисто
практических позиций. Дефекты в ^К-системе, сопровождающиеся блокадой ее функционирования, безусловно, могут быть одной из причин повышенной восприимчивости к инфекционным заболеваниям, особенно в период раннего пост-натального развития, когда механизмы приобретенного иммунитета еще не являются достаточно эффективными. Напротив, гиперактивация этой системы является важнейшим патогенетическим фактором воспалительных неинфекционных заболеваний, которые могут проявляться в очень раннем возрасте [49].
ЛИТЕРАТУРА
1. Klein. J, Remingto. J. Current concepts of infections of the fetus and new-born infant. Infectious diseases of the fetus and newborn infants. 6th ed. Elsevier Saunders, Philadelphia,2000: 1-23.
2. Вельтищев Ю.Е. О стратегии и приобретённых направлениях педиатрии. Рос. Вестн. перинатологии и педиатрии. 1994; 1: 2-8.
3. Яковлева Н.И., Федорова М.В., Реброва Т.В. и др. Клиническая и им-мунологическая оценка состояния здоровья беременных, родильниц, новорожденных, проживающих в различных зонах радиационного за-грязнения. Рос. Вестн. пе-риналогогии и педиатрии. 1994: 2: 6-7.
4. Сarrol SG, Papaioannou S, Ntumazah IL et. al. Lower genital tract swabs in the prediction of intrauterine infection in preterm prelabour rupture of the membranes. Br. J. Obstet. Gynaec. 1996; 103 (1): 54-59.
5. Студеникин М.Я. Проблемы иммунологии в педиатрии. Рос. Мед. вести. 1998; 2: 14-16.
6. Zinkernagel R.M. Maternal antibodies, childhood infections, and autoimmune diseases.N. Engl. J. Med. 2001; 345:1331-1335.
7. Lewis D.B., Wilson. C.B. Developmental immunology and role of host defenses in fetal and neonatal susceptibility to infection. In: Infectious diseases of the fetus and newborn infants 25. Saunders. Philadelphia, 2001: 25-138.
8. Marodi L. Neonatal innate immunity to infectious agents. J. Infect. Immun. 2006; 74 (4): 74-19.
9. Семёнов Б.Ф., Зверев В.В. Концепция создания быстрой иммунологи-ческой защиты от патогенов. Ж. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2007;4: 93-100.
10. Ковальчук Л.В., Хорева М.В., Варидова А.С. Врождённые компоненты иммунитета: Toll-подобные рецепторы в норме и при патологии. ЖМЭИ. 2005; 4: 96-104.
11. Кокряков В.Н. Очерки о врождённом иммунитете. СПб.: «Наука», 2006: 261.
12. Taylor МE, Conary MR, Lennartz D. Primary structure of the mannose receptor contains multiple motifes resembling carbohydrate-recognition domains. J. Biol. Chem. 1990; 256: 12156-12162.
13. Меджито.Р. Врождённый иммунитет. Казанский мед. ж. 2004; 3: 161-169.
14. Lemaire B, Nicolas E, Michaut L, et al. The dorsoventral regulatory gene cas-sette spatzle/toll/cactus controls the potent antifungal response in Drosophila adults.Cell. 1996; 86: 973983.
15. Medzitov R. Toll-like receptors and innate immunity. Nature Rev Immunol. 2001; 1: 136-144.
16. Меdzhitov R., Janeway С. Innate immunity. N. Engl. J. Med. 2000; 343 (5): 338-344.
17. Akira S., Takeda K. Toll-like receptors in innate immunity.Immunology. 2005; 17 (1): 1-14.
18. Harju K, Glumoff V, and Hallman M. Ontogeny of TLR-2, TLR-4 in mice. J. Pediatr Res. 2001; 49: 81-83.
19. Droemann D, Goldmann T, Branscheid D, et al. Toll-like receptors 2 is expressed by alveolar epithelial cells type 2 and
macrophages in the hu-man lung. Histochem Cell Biol. 2003; 119: 103-108.
20. Robert D. Fusunyan Nanda N, Nanthakumar Manuel E, et al. Evidence for an innate immune response in the immature human intestine: Toll-like receptors on fetal enterocit. J. Pediatr Res. 2001; 49: 589-593.
21. Adams KM, Lucas J, Kapur RP, Stevans AM. LPS induces translocation of TLR4 in amniotic epithelium. J. Placenta. 2007; 28 (5-6): 477-481.
22. Bouder ELe, Rey-Nores JE, Rushmer N, et al. Soluble forms of toll-like receptors (TLR2) capable of modulating TLR2 signaling are present in human plasma and breast milk. J. Immunology. 2003; 171: 6680-6689.
23. Forster-Waldi EK, Sadeghi D, Tamandl B, et al. Monocyte TLR4 expression and LPS-induced cytokine production increase during gestational aging. J. Pediatr. Res. 2005; 58: 121-124.
24. Sadeghi K, Berger A, Langgartner M, et al. Immaturity of infection control in preterm and term newborns is associated with impaired toll-like receptor signaling. J. Infect. Dis. 2007; 195 (2): 296-302.
25. Yan SR, Qing G, Byers DM, et al. Role of MyD88 in diminished tumor necrosis factor alpha production by newborn mono-nuclear cells in response to lipopolysaccharide. J. Infect. Immun. 2004; 27 (3): 1223-1229.
26. Zhang JP, Yang CC, Changes Y. Changes and clinical significance of Toll-like receptor 2 and 4 expression in neonatal infections. Zhonghua Er Ke Za Zhi. 2007; 45 (2): 130-133.
27. Gargo A, Tominac M, Krsulovic-Hresic V, et al. Increased Toll-like re-ceptors 4 expression in infants with respiratory syncytial virus bronchiolitis. J. Clin. Exp. Immunol. 2004; 135(2):267-272.
28. Xu J, Yang Y, Sun J, et al. Expression of TLR and their association with cytokine responses in peripheral blood mononu-clear cells of children with acute rotavirus diarrhea. J. Clin Exp. Immunol. 2006; 144 (3): 376-381.
29. Viemann D, Dubbel G, Schleifenbaum S, et al. Expression of Toll-like receptors in neonatal sepsis. J. Pediatr. Res. 2005; 58: 654-659.
30. Kiechl S, Reindl M, Wiedermann CJ. et al. TLR4 polymorphism and atherogenesis. N. Engl. J. Med. 2002; 347: 185-192.
31. Mandelberg TG, Dalai A, Cesar I, et al. Association between common TLR 4 mutations and severe respiratory syncytial virus disease. J. Infect. Dis. 2004; 189 (11): 2057-2063.
32. Faber J, Meyer CU, Gemmer C, et al. Human toll-like receptors 4 mutations are associated with susceptipility to invasive meningococcal disease in infancy. J. Pediatr. Infect. 2006; 25 (1): 80-81.
33. Ahrens P, Kattner E, Kohler B, et al. Mutation of genes involved in the innate immune system as predictors of sepsis in very low birth weight infants. J. Pediatr. Res. 2004; 55: 652656.
34. Montes AH, Asensi V, Alvarez V, et al. The tlr4 (tlr4 Asp 299Gly) polymorphism is a risk factor for gram-negative and haematogenous osteomyelitis. J. Clin. Exp. Immunol. 2006; 143 (3): 404413.
35. Van der Graaf CA, Netea MG, Morre SA, et al. Candida-specific IFN-gamma deficiency and toll-like receptor polymorphisms in patients with chronic mucocutaneous candidiasis. J. Eur. Cytokine Netw. 2006; 17(1): 29.
36. Franchimont D, Vermeire S, Housni H EI, et al. Deficient host-bacteria interactions in inflammatory bowel disease? The toll-like receptor (TLR)-4 Asp299gly polymorphism is associated with Crohn's disease and ulcerative colitis. Gut. 2004; 53 (7): 978-992.
37. Kutukculer N, Yeniay BS.Aksu G, BerdeliA. Arg753Gln polymorphism of the human toll-like receptor-2 gene in Children with recurrent febrile infections. Biochem. Genet. 2007; 45 (7-8): 507-514.
38. Lorenz E, MiraJP, Cornish KL, et al. Relevance of mutations in the TLR4 receptor in patients with Gram-negative septic shock. J. Infect. Immun. 2000; 68: 6398-6401.
39. Krediet TG, Wiertsema SP, Vossers MJ, et al. Tolllike receptors 2 polymorphism is associated with preterm birth. Pediatr. Res. 2007; 62(4):474-476.
40. Catrin E, Segal S, Anthony R, et al. Lack of association between tlr2polymorphism and susceptibilitity to severe disease caused by St. aureus. CDLI. 2004; 11 (6): 1194-1197.
41. SzebeniB,SzekeresR,RusaiK,etal.Geneticpolymorphism of CD14, tlr4 and caspase-recruitment domain 15 are not associated with necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2006; 42 (1): 27-31.
42. Read RC, Pullin J, Gregory S, et al. A functional polymorphism of TLR4 is not associated with likelihood or severity of meningococcal disease. J. Infect. Dis. 2001; 184: 640-642.
43. Feterowski C, Emanuilidis K, Meiethke T, et al. Effects of functional tlr4 mutations on the immune response to humane and experimental sepsis. J. Immunology. 2003; 109: 426-443.
44. Morre SA, Muri.Uo LS, Spaargaren J, et al. Role of TLR4 Asp299Gly polymorphism in susceptibility to Candida albicans infection. J. Infect. Dis. 2002; 186: 1377-1379.
45. Morre SA, Muri.Uo LS, Bruggeman CA, Репа AS. The role that the functional Asp 299Gly polymorphism in the toll-like receptors 4 gene plays in susceptibility to Chlam ydia trachom atis -associated tubal infertility. J. Infect Dis. 2003; 187: 341-342.
46. Picard С, Puel A, Bonnet M, et al. Pyogenic bacterial infections in humans with IRAK-4 deficiency. Science. 2003; 28 (299): 2076-2079.
47. Levy O, Suter EE, Miller RL, Wessels MR. Unique efficacy of Toll-like receptor 8 agonists in activating human neonatal antigenpresenting cells. Blood. 2006; 108(4): 1284-1290.
48. Evelyn A, Belko J, Yu C, et al. The role of Toll-like receptors in herpes simplex infections in neonates. Infect. Dis. 2005; 191: 746-748.
49. Козлов И.Г. http://peptek.ru/PRODUCT/LICOPID/Ar-ticles/kozlov_lek-vozd_2005.html Лекарственные воздействия через рецепторы врожденного иммунитета.
